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Revista Brasileira de Medicina do Esporte

Print version ISSN 1517-8692On-line version ISSN 1806-9940

Rev Bras Med Esporte vol.22 no.3 São Paulo May./June 2016

http://dx.doi.org/10.1590/1517-869220162203148503 

Artigos Originais

EFEITOS DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA INTENSIDADE EM RATOS QUE RECEBERAM DEXAMETASONA

EFFECTS OF HIGH INTENSITY RESISTANCE TRAINING IN RATS RECEIVING DEXAMETHASONE

EFECTOS DEL ENTRENAMIENTO RESISTIDO DE ALTA INTENSIDAD EN RATAS QUE RECIBIERON DEXAMETASONA

Rejane Walessa Pequeno Rodrigues1  2  3 

Odilon Abrahin1  2  3 

Evitom Corrêa de Sousa3 

Anderson Carlos Marçal1  2 

1Universidade Federal de Sergipe, Departamento de Educação Física, Programa de Pós-Graduação em Educação Física, Sergipe, Brasil.

2Universidade Federal de Sergipe, Departamento de Morfologia, Núcleo de Pesquisa em Sinalização Intracelular, Sergipe, Brasil.

3Universidade do Estado do Pará, Campus Educação Física, Laboratório de Exercício Resistido e Saúde, Pará, Brasil.

RESUMO

Introdução:

A dexametasona administrada cronicamente promove alterações deletérias no metabolismo dos carboidratos.

Objetivo:

Avaliar os efeitos do exercício resistido de alta intensidade sobre a sensibilidade à insulina, tolerância à glicose e força muscular de ratos submetidos ao uso crônico de dexametasona.

Métodos:

Foram utilizados 40 ratos machos divididos randomicamente em quatro grupos: 1) Controle Sedentário (CS); 2) Controle Treinado (CT); 3) Dexametasona Sedentário (DS) e 4) Dexametasona Treinado (DT). O exercício resistido foi realizado em aparelho de agachamento composto por três séries, 10 repetições, com intensidade de 75% de 1 RM durante quatro semanas. Concomitantemente, os grupos DS e DT recebiam diariamente dexametasona intraperitoneal (0,2 g/kg) e os grupos CS e CT recebiam somente solução salina (0,9%). Ao final do protocolo foram realizados testes de tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e teste de força máxima.

Resultados:

Nos grupos treinados (CT e DT) houve aumento da força muscular de 14,78% e 36,87% respectivamente, sem ganho significativo nos grupos sedentários. No teste de tolerância à glicose, os grupos treinados (CT e DT) apresentaram amplitudes atenuadas da glicose plasmática quando comparados aos grupos sedentários (CS e DS). No teste de sensibilidade à insulina, o grupo DT apresentou menor área sob a curva em relação ao grupo DS.

Conclusão:

O exercício resistido de alta intensidade melhora a sensibilidade à insulina, tolerância à glicose e a força muscular em ratos que receberam a dexametasona.

Descritores: treinamento de resistência; resistência à insulina; hiperglicemia

ABSTRACT

Introduction:

Prolonged administration of dexamethasone promotes deleterious changes in the metabolism of carbohydrates.

Objective:

To evaluate the effects of high intensity resistance training on insulin sensibility, glucose tolerance, and muscle strength in rats submitted to chronic use of dexamethasone.

Methods:

Forty males rats were randomly divided into four groups: 1) Control Sedentary (CS); 2) Control Trained (CT); 3) Dexamethasone Sedentary (DS) and 4) Dexamethasone Trained (DT). Resistance training was conducted in squat apparatus composed of three series, 10 repetitions, with an intensity of 75% of 1 RM for four weeks. Concurrently, the DS and DT groups received daily intraperitoneal dexamethasone (0.2 g/kg) and the CS and CT groups received only saline (0.9%). At the end of the protocol, glucose tolerance, insulin sensibility and maximum force tests were conducted.

Results:

In the trained groups (CT e DT) was found an increased muscle strength of 14.78% and 36.87%, respectively, with no significant gain in sedentary groups. In the glucose tolerance test, the trained groups (CT e DT) showed attenuated ranges of plasma glucose when compared to sedentary groups (CS and DS). In insulin sensibility test, the DT group showed lower area under the curve in relation to the DS group.

Conclusion:

The high intensity resistance exercise improved insulin sensibility, glucose tolerance and increased muscle strength in rats submitted to chronic use of dexamethasone.

Keywords: resistance training; insulin resistance; hyperglycemia

RESUMEN

Introducción:

A largo plazo, la dexametasona promueve cambios nocivos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.

Objetivo:

Evaluar los efectos del entrenamiento de resistencia de alta intensidad en la sensibilidad a la insulina, tolerancia a la glucosa y la fuerza muscular en ratas sometidas a la utilización crónica de dexametasona.

Métodos:

Se dividieron aleatoriamente 40 ratas macho en cuatro grupos: 1) Control Sedentario (CS); 2) Control Entrenado (CE) 3); Dexametasona Sedentario (DS); 4) Dexametasona Entrenado (DE). El entrenamiento de resistencia se llevó a cabo en un aparato de agachamiento compuesto por tres series, 10 repeticiones, con intensidad del 75% de 1 RM durante cuatro semanas. Al mismo tiempo, los grupos de DS y DE recibieron dexametasona intraperitoneal diaria (0,2 g/kg) y los grupos CS y CE recibieron sólo solución salina (0,9%). Al final del protocolo se llevaron a cabo las pruebas de tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina y de fuerza máxima.

Resultados:

En los grupos entrenados (CE y DE) se aumentó la fuerza muscular del 14,78% y 36,87%, respectivamente, sin aumento significativo en los grupos sedentarios. En la prueba de tolerancia a la glucosa, los grupos entrenados (CE y DE) mostraron amplitudes atenuadas de la glucosa en plasma en comparación con los grupos sedentarios (CS y SD). En la prueba de sensibilidad a la insulina, el grupo DE mostró disminución del área bajo la curva en relación con el grupo DS.

Conclusión:

El entrenamiento de resistencia de alta intensidad promovió mejora en la sensibilidad a la insulina, tolerancia a la glucosa y el aumento de la fuerza muscular en ratas sometidas al uso crónico de dexametasona.

Descriptores: entrenamiento de resistencia; resistencia a la insulina; hiperglucemia

INTRODUÇÃO

A alta incidência de doenças inflamatórias ou que contribuem para o desenvolvimento de um quadro inflamatório, como as reumáticas e até alguns tipos de câncer podem estar relacionadas com a prescrição e uso crônico de diversos medicamentos, como os glicocorticoides (dexametasona), utilizado pelo seu potencial benefício anti-inflamatório1.

Todavia, a dexametasona utilizada em grande quantidade está relacionada à síndrome de Cushing iatrogênica, caracterizada pela "face de lua", surgimento de estrias, ganho de peso com acúmulo de gordura central. Além destes efeitos, a utilização indiscriminada de glicocorticoides promove alterações negativas no metabolismo da glicose2,3, miopatia e fraqueza muscular4-6, hipertensão arterial7,8, osteoporose9,10 e maior suscetibilidade a infecções oportunistas11.

Nesse sentido, buscam-se métodos alternativos que possam reduzir/atenuar os efeitos adversos decorrentes do uso crônico da dexametasona. Dentre estas, os exercícios físicos apresentam-se como um possível recurso não farmacológico, contrapondo os efeitos deletérios provocados pelo uso contínuo deste medicamento12-14.

O exercício resistido (ER) se destaca por melhorar a composição corporal, aumentar a síntese proteica, força muscular15, alterar positivamente o perfil lipídico e promover ajustes pressóricos16, e, sobretudo, aumentar a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose17,18.

Desta forma, a principal hipótese deste estudo considerou que o exercício resistido pode atenuar/reduzir os efeitos adversos causados pelo uso continuado de dexametasona. Logo, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do exercício resistido de alta intensidade sobre a sensibilidade à insulina, tolerância à glicose e força muscular em ratos submetidos ao uso crônico de dexametasona por 30 dias consecutivos.

MÉTODOS

Foram utilizados ratos Wistar machos (Rattus Norvegicus albinus Wistar), com idade de 7 a 8 semanas, pesando entre 250g e 300g. Os animais foram acomodados em número de 5 por caixa retangular grande, mantidos sob condições de temperatura controlada de 21º a 24ºC e ciclo claro-escuro de 12 horas, tendo livre acesso à água e alimentação (Purina(r), Presence, Brasil).

Os procedimentos descritos neste estudo foram previamente aprovados pelo comitê de ética em pesquisa animal da universidade local (CEPA/UFS) sob o número de protocolo 09/2012.

Os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos:

Controle Sedentário (CS): ratos sedentários e que receberam solução salina (0,9%) intraperitonialmente;

Controle Treinado (CT): ratos que foram submetidos somente ao protocolo de ER e receberam solução salina (0,9%) intraperitonialmente;

Dexametasona Sedentário (DS): ratos sedentários que foram submetidos somente à administração de dexametasona;

Dexametasona Treinado (DT): ratos que foram submetidos ao protocolo de ER e à administração de dexametasona.

O ER foi realizado em aparelho de agachamento segundo modelo de Tamaki et al.19. Todos os animais foram familiarizados com duas sessões de treino (três vezes a massa corporal, 10 repetições, duas séries, um minuto de intervalo) com intervalo de 48 horas entre as sessões. Os grupos CT e DT foram submetidos ao treinamento três vezes por semana executando três séries de dez repetições, com intervalos de repouso de 60 segundos e intensidade de 75% da carga estabelecida através do teste de uma repetição máxima (1RM).

O protocolo de treinamento teve duração de quatro semanas. Os animais executaram as séries através da aplicação de estímulos elétricos (20 V, 0.3s de duração, 3s de intervalo) por eletrodos (ValuTrode, Modelo CF3200, Axelgaard, Fallbrook, CA, EUA) fixados na cauda e conectados a um eletroestimulador (BIOSET, Physiotonus Four, Modelo 3050, Rio Claro, SP, Brasil).

Os grupos CS e DS foram fixados no aparelho nos mesmos horários de treinamento dos grupos exercitados e apenas submetidos aos estímulos elétricos (três séries, dez repetições, com intervalos de repouso de 60 segundos) sem qualquer realização do movimento específico do exercício.

Após a familiarização, todos os grupos realizaram o teste de uma repetição máxima (1RM) e após 48 horas foi realizado o reteste de (1RM). Para reajustar a carga de treino e manter a intensidade proposta foram realizados novos testes de 1RM a cada duas semanas.

Foi administrado dexametasona durante 30 dias, uma vez ao dia (0,2 mg/kg/dia, Decadron(r), Prodome, Brasil) intraperitonialmente sempre no mesmo horário (13 horas) nos animais DS e DT. Segundo Severino e colaboradores essa dose administrada é capaz de induzir alterações metabólicas20. Nos animais CS e CT, foram injetados intraperitonialmente solução salina (0,9%) no mesmo horário (às 13 horas).

A massa corporal foi monitorada 3 vezes por semana no mesmo horário em todos os grupos experimentais e o protocolo de treinamento foi realizado concomitante à administração da dexametasona.

Ao término dos protocolos experimentais, os animais de cada grupo foram submetidos ao ivGTT após restrição alimentar de 12 horas e foram anestesiados com tiopental (40 mg/Kg de peso de animal). Ao se confirmar o efeito do anestésico pela observação da não retirada da cauda após estímulo de pressão, foi coletado por punção caudal, a amostra correspondente ao tempo zero do teste. Sendo injetado a solução de glicose (2g/kg de peso corporal, via veia peniana) diluída em solução salina (0,9%).

Coletaram-se amostras de sangue por punção caudal nos tempos 5, 15, 30, 60 e 90 minutos após injeção de glicose. A glicemia foi determinada através do glicosímetro (Accu-chek Active - Roche). As áreas sob curvas de glicose durante o ivGTT foram calculadas pelo método trapezoidal21 no software GraphPrism versão 5.

Para avaliar a sensibilidade à insulina in vivo, os animais foram anestesiados com tiopental (40 mg/Kg de peso de animal). O tiopental foi utilizado por não apresentar influencia na via de sinalização da insulina22. Ao se confirmar o efeito do anestésico pela observação da não retirada da cauda após estímulo de pressão, foi administrada insulina na dose de 5,4 mmol-1/kg de peso corpóreo na veia peniana e foi analisada a concentração de glicose plasmática em diferentes tempos de coleta de sangue (0 - tempo basal, 4, 8, 12, 16, 18 e 30 minutos) após a administração da insulina23,24.

Análise dos Dados

A avaliação estatística foi realizada pelo teste t-Student para 2 amostras não pareadas (p<0,05); também foi utilizado teste de uma via (One way - ANOVA) e de duas vias (Two way - ANOVA), para mais de 4 variáveis, utilizando para ambos o pós-teste de Bonferroni (p<0,05).

RESULTADOS

Para avaliarmos se o protocolo de exercício resistido utilizado promoveu ganho de força e também para ajustar a intensidade de treinamento, os animais foram submetidos ao teste de força máxima (Figura 1). Não observamos diferenças significativas no teste de 1RM nos grupos sedentários (CS e DS) entre a primeira e quarta semana do protocolo (Figura 1A). Em relação aos grupos treinados (CT e DT) houve um aumento na força, em 14,78% e 36,87%, respectivamente, após período de intervenção (Figura 1B).

Figura 1 Teste de Força Máxima (1RM) antes e depois do protocolo. Os dados representam a média ± desvio padrão da média. A Figura 1A, ilustra os resultados dos grupos controle sedentário (CS; n=10) dexametasona sedentário (DS; n=10). A Figura 1B, ilustra os resultados dos grupos controle treinado (CT; n=10) e dexametasona treinado (DT; n=10). Utilizou-se o teste t de Student para análise entre os grupos. ns = sem diferença estatística; * p < 0,05. 

O grupo controle sedentário (CS) apresentou ganho de peso ao longo do tempo investigado, este efeito foi semelhante no grupo controle treinado (CT). Os animais tratados com dexametasona tanto no grupo sedentário (DS) quanto no grupo treinado (DT) apresentaram redução de peso corporal (Figura 2).

Figura 2 Avaliação do percentual do peso corporal total dos grupos (A) Grupo Controle Sedentário (CS) e Grupo Controle Treinado (CT). (B) Grupo Dexametasona Sedentário (DS) e Grupo Dexametasona Treinado (DT). (n= 10) (Teste de duas vias com pós-teste de Bonferroni); *p < 0,05; **p < 0,01;***p < 0,001. 

Durante o teste de tolerância à glicose (ivGTT) (Figura 3), os animais pertencentes aos grupos controle sedentário (CS) e controle treinados (CT) após a administração intravenosa de glicose, demonstraram aumento da concentração plasmática de glicose. Todavia, a amplitude da glicose plasmática do grupo controle treinado (CT), foi atenuado quando comparado ao grupo controle sedentário (CS) (Figura 3A), esta redução foi de 12,99% segundo área sob a curva (Figura 3B).

Figura 3 Teste de tolerância a glicose (ivGTT). (A) Concentração da glicose plasmática dos grupos controle sedentário (CS) e controle treinado (CT) após a sobrecarga de glicose, os resultados foram representados na forma de um gráfico de linha. (B) Àrea sob a curva dos grupos CS e CT. (C) Para os grupos dexametasona sedentários (DS) e dexametasona treinados (DT), o gráfico de linha e a área sob a curva estão ilustrados nas figuras 3C e 3D, respectivamente. Foram utilizados o teste t-Student para análise entre duas variáveis e teste de duas vias (Two Way) com pós-teste de Bonferroni para múltiplas variáveis). ns = sem diferença estatística; * p < 0,05. 

Os animais pertencentes aos grupos dexametasona (DS e DT) após a administração endovenosa de glicose, também demonstraram aumento da concentração plasmática de glicose. Todavia, a amplitude da glicose plasmática do grupo dexametasona treinado (DT) foi reduzido quando comparado ao grupo dexametasona sedentário (DS) (Figura 3C), esta redução foi de 22,33% segundo área sob a curva (Figura 3D).

Com relação ao teste de sensibilidade à insulina (ivITT) (Figura 4), como esperado, os grupos controles (CS e CT) apresentaram declínio progressivo na concentração da glicose plasmática após a administração endovenosa de insulina. Todavia, não apresentaram diferença significativa (Figura 4A). Os grupos tratados com dexametasona (DS e DT), também apresentam declínio da concentração plasmática de glicose após a administração de insulina (Figura 4C). Porém no grupo dexametasona treinado (DT) a área sob a curva foi 23,81% menor em relação ao grupo dexametasona sedentário (DS) (Figura 4D).

Figura 4 Teste de sensibilidade a insulina (ivITT). O decaimento da glicemia plasmática do grupo controle sedentário (CS) e controle treinado (CT) após a administração endovenosa de insulina durante o ivITT, os dados foram representados na forma de um gráfico de linha (Figura 4A) e na área sob a curva (figura 4B). Para os grupos com dexametasona sedentário e treinado (DS e DT), o gráfico de linha e a área sob a curva estão ilustrados nas figuras 4C e 4D, respectivamente. Foram utilizados o teste t-Student para análise entre duas variáveis e teste de duas vias (Two Way) com pós-teste de Bonferroni para múltiplas variáveis). ns = sem diferença estatística; * p < 0,05. 

DISCUSSÃO

O principal resultado desde estudo evidenciou que o exercício resistido de alta intensidade melhorou a sensibilidade à insulina e atenuou a hiperglicemia em ratos submetidos ao uso de dexametasona. É consenso na literatura científica os efeitos adversos ocasionados pelo uso crônico da dexametasona principalmente, no metabolismo do carboidrato2,3,12,13.

Pinheiro et al13, evidenciaram intolerância à glicose e resistência à insulina em animais que receberam dexametasona por 30 dias consecutivos (5mg/kg/dia). A resistência à ação da insulina pode estar diretamente associada a redução de 30-50% da captação de glicose estimulada por este hormônio25. Além disto, a síntese de glicogênio estimulada pela insulina também é prejudicada em 70% após o tratamento com glicocorticoide12.

Estes efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos podem ser evidenciados a partir de 2µg/dia de dexametasona por via a via subcutânea20. A partir destes resultados, neste estudo foi administrado 0,2mg/kg/dia.

Para avaliação da tolerância à glicose e sensibilidade à insulina utilizamos dois testes funcionais conhecidos mundialmente baseados no guideline "Avaliação da homeostase em modelos de roedores"26. Nossos resultados demonstraram que o uso crônico de dexametasona alterou a resposta glicêmica durante os diferentes protocolos após a sobrecarga de glicose durante o teste de tolerância a glicose (ivGTT), corroborado por outros autores10,12,13.

Os grupos de animais submetidos ao exercício resistido, tanto o grupo controle treinado (CT) quanto o grupo dexametasona treinado (DT), após a sobrecarga com glicose, apresentaram redução da amplitude da concentração de glicose plasmática quando comparados com os grupos controle sedentário (CS) e dexametasona sedentário (DS), respectivamente. Estes resultados sugerem, possivelmente, aumento da captação da glicose em ambos os grupos treinados (CT e DT).

De acordo com Winett e Carpinelli27 o exercício resistido é capaz de promover ajustes benéficos sobre a concentração de glicose e homeostase da insulina, uma vez que, este efeito está diretamente relacionado com o aumento da área da secção transversa muscular e massa corporal magra promovido pela prática de exercício resistido.

Além destas alterações macroscópicas, estes mesmos autores27 evidenciaram aumento na expressão gênica do GLUT-4, do índice de translocação desta molécula à superfície celular, bem como aumento do conteúdo/atividade da enzima glicogênio síntase. Estas proteínas estão envolvidas diretamente na captação de glicose e síntese de glicogênio, respectivamente17,18,28-31.

A prática do exercício resistido pode contribuir para a melhora da glicemia através de três possíveis mecanismos: contração muscular, produção de adenosina monofosfato (AMP) e ativação da proteína quinase ativada pelo AMP (AMPK)28,29,30. Holmes e Dohm31 sugerem que a melhora da captação de glicose pode ser explicada pelo aumento da expressão proteica e translocação de GLUT-4 do retículo endoplasmático em direção à membrana plasmática. Esta proteína é modulada durante o exercício pela Ca++/Calmodulina quinase (CaMK)31.

A concentração intracelular de AMPK e CaMK, durante o exercício resistido encontram-se aumentada e ambas estimulam a fosforilação do substrato (AS160)31,32, estes eventos culminam com a translocação de GLUT-4 para a membrana celular, desencadeando assim, a captação de glicose.

Para que estes benefícios sejam significativos, é necessário que a prática de exercício resistido seja ajustada, respeitando a individualidade biológica e as variáveis do treinamento, além disso, a intensidade utilizada neste estudo foi 75%, considerado como treinamento de alta intensidade27,32.

Além dos benefícios positivos discutidos anteriormente, outro parâmetro de análise foi o de força muscular, avaliado através do teste de 1RM, como indicador de eficácia do treinamento, demostrando que os grupos treinados (CT e DT) ganharam mais força quando comparados aos grupos sedentários (CS e DS).

O grupo dexametasona treinado DT obteve ganho de força mesmo sob efeito do medicamento, demonstrando o benefício do treinamento. De acordo com a literatura33,34, sujeitos com baixos níveis de aptidão física possuem a tendência em apresentar maior magnitude de adaptações morfofuncionais, essa observação é denominada como princípio da treinabilidade34.

O modelo de treinamento utilizado foi o de agachamento, elaborado por TAMAKI e colaboradores19 o qual tem sido aplicado em diversos trabalhos para mimetizar respostas semelhantes às obtidas em humanos adeptos ao exercício resistido35-37.

Um dos primeiros efeitos adversos causados pela dexametasona foi a diminuição progressiva de massa corporal total10,12-13. Neste estudo, os grupos controles (CS e CT) apresentaram ganho progressivo do percentual de massa corporal durante as 4 semanas do protocolo. Nos grupos DS e DT, houve perda no percentual da massa corporal durante todo o protocolo.

O presente estudo foi pioneiro em utilizar exercício resistido de alta intensidade em animais administrados com dexametasona, um estudo utilizando exercício resistido de baixa intensidade demonstrou atenuação na atrofia do músculo flexor longo do halux38 porém, também identificou perda de massa corporal nos animais submetidos ao dexametasona. Estes dados corroboram com Barel et al.12 e Pinheiro et al.13 porém, estes autores utilizaram exercício aeróbio.

A prescrição e o uso da dexametasona, aparentemente, podem ser controversos, por apresentar grande utilidade por seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. Porém, quando seu uso for prolongado ou administrado em doses suprafisiológicas pode ser capaz de promover efeitos deletérios.

Desta forma, como medidas profiláticas ou que objetivam atenuar esses efeitos adversos, o exercício resistido parece ser uma alternativa importante a ser utilizada para atenuar os quadros de hiperglicemia e de resistência à ação da insulina em pacientes usuários de dexametasona. E, contribuir na diminuição do risco de desenvolver alterações metabólicas que possam resultar no diabetes e outras doenças.

CONCLUSÕES

Os resultados do nosso estudo evidenciam que o exercício resistido melhora a sensibilidade à insulina, tolerância à glicose e a força muscular em ratos que receberam cronicamente a dexametasona.

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Received: April 13, 2015; Accepted: April 14, 2016

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Todos os autores declararam não haver qualquer potencial conflito de interesses referente a este artigo.

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