Investigação dos Polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do Gene TGF-β1 em Mulheres com Pré-eclâmpsia

Resumo

Objetivos:

verificar a contribuição dos polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 e de fatores de risco para o desenvolvimento de PE.

Métodos:

trata-se de um estudo caso-controle, onde foram selecionadas 257 mulheres, da região de Uberaba, Minas Gerais, sendo 88 do grupo PE e 169 controles. A genotipagem foi realizada por discriminação alélica através da técnica de PCR em tempo real. Odds ratio e o intervalo de confiança de 95% foram usados para avaliar a probabilidade dos polimorfismos estudados contribuírem com o desenvolvimento de PE. A análise de regressão logística foi realizada para avaliar a relação entre recorrência familiar, tabagismo, primiparidade e presença dos alelos polimórficos e a suscetibilidade a PE.

Resultados:

não foi observada associação entre os polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 e PE. A análise de regressão logística foi estatisticamente significativa para recorrência familiar, mostrando que mulheres com histórico familiar de PE e mulheres primigestas possuem risco aumentado de desenvolver a doença.

Conclusões:

não foi encontrada associação entre os polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 e PE. Fatores como histórico familiar e primiparidade foram associados com o risco de desenvolvimento de PE.

Palavras-chave
Pré-eclâmpsia; Fatores de crescimento transformadores; Polimorfismo genético

Abstract

Objectives:

to verify the contribution of polymorphisms rs1800469 and rs1800468 of the TGF-β1 gene and the risk factors for the pre-eclampsia development.

Methods:

this is a case-control study with 257 women from the Uberaba region of Minas Gerais were selected, 88 of them were in the pre-eclampsia group and 169 in the control group. Genotyping was performed by allelic discrimination using the real-time PCR technique. The odds ratio and the 95% confidence interval were used to evaluate the probability of the polymorphisms studied contributing for the pre-eclampsia development. The logistic regression analysis was performed to evaluate the relation among family recurrence, smoking, primiparity and the presence of polymorphic alleles and susceptibility of preeclampsia.

Results:

no association was found between polymorphisms rs1800469 and rs1800468 of the TGF-β1 gene and pre-eclampsia. The logistic regression analysis was statistically significant for family recurrence, showing that women with a family history of pre-eclampsia and primiparity are at an increased risk of developing the disease.

Conclusions:

no association was found between polymorphisms rs1800469 and rs1800468 of the TGF-β1 and pre-eclampsia gene. Factors such as family history and primiparity were associated to the risk of developing pre-eclampsia.

Key words
Pre-eclampsia; Transforming Growth Factors; Genetic polymorphism

Introdução

A pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome hipertensiva específica da gestação humana cujos sinais e sintomas clínicos ocorrem após a vigésima semana de gravidez. Caracteriza-se por aumento dos níveis pressóricos (pressão arterial sistólica ≥140mmHg e pressão arterial diastólica ≥90mmHg, aferidas em duas ocasiões com intervalos de, no mínimo, 4 horas entre elas) e proteinúria >300mg/24horas ou ≥1+ de proteína detectada no exame de urina tipo I.¹

Fatores de risco que predispõem ao surgimento de PE englobam os extremos da idade reprodutiva, primiparidade, tempo prolongado entre as gestações, aumento do índice de massa corporal, história familiar de PE, hipertensão preexistente, obesidade, síndrome metabólica e diabetes melittus.²

Não há um consenso sobre o que desencadeia a PE, sendo a mesma considerada a doença das teorias. No entanto, sabe-se que há a participação de fatores genéticos, inflamatórios e imunológicos. Dentre os fatores genéticos, a interação entre gene-ambiente ocorre mais em parentes de indivíduos afetados do que na população em geral, pois membros da mesma família além de compartilharem as informações genéticas, dividem os mesmos fatores ambientais.³

Em relação aos fatores imunológicos, muitas citocinas surgem como candidatas no desenvolvimento de PE, dentre elas o Fator de Crescimento Transformante Beta-1 (TGF-β1).⁴

O TGF-β1 é um citocina multifuncional que tem o potencial de alterar o equilíbrio entre o sinciciotro-foblasto e o citotrofoblasto invasivo, do qual depende o desenvolvimento normal da gestação e contribui para a regulação da resposta imune materna contra o aloenxerto fetal.⁵ Níveis médios de TGF-β1 encontram-se aumentados em pacientes com PE quando comparadas com mulheres normotensas.⁶

Os polimorfismos rs1800468 e rs1800469 estão localizados na região promotora do gene TGF-β1 e possuem a função de regular os níveis de expressão da proteína e são capazes de desencadear alterações nos sítios de splicing,⁷ devido a troca das bases dessas duas variantes no início da transcrição do gene.⁸

A presença do alelo polimórfico A do polimor-fismo rs1800468 interrompe um consenso de ligação da proteína de ligação ao fator de transcrição nuclear CRE, que faz com que ocorra uma menor produção de TGF-β1 total na circulação.⁹ E, o polimorfismo rs1800469 parece estar associado a uma atividade transcricional aumentada,¹⁰ elevando os níveis circulantes de TGF-β1.^8,9

Considerando que o gene TGF-β1 exerce sua influência em inúmeros processos fisiológicos e fisiopatológicos como o desenvolvimento fetal, processos inflamatórios, supressão do sistema imune e surgimento de hipertensão, torna-se interessante avaliar a contribuição de polimorfismos neste gene e o desenvolvimento de PE.¹¹

Portanto, o objetivo desse trabalho foi verificar a contribuição dos polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 e de fatores de risco para o desenvolvimento de PE.

Métodos

Trata-se de um estudo caso-controle, onde foram selecionadas 257 mulheres com idade entre 18 e 45 anos, sem histórico de hipertensão arterial, doença renal ou outras doenças crônicas. O grupo de estudo foi composto por 88 mulheres diagnosticadas com PE de acordo com os critérios de classificação do American College of Obstetricians and Gynecologists.¹ A média de idade do grupo de estudo foi de 27,5 anos (±6,6), a pressão arterial sistólica (PAS) média foi de 155,4mmHg (±22,4) e a pressão arterial diastólica (PAD) de 106,6mmHg (±14,6). Em relação ao hábito tabagista, 12,5% do grupo de PE eram fumantes e 27,4% do grupo de estudo tinham histórico familiar de PE. O grupo controle foi composto por 169 mulheres sem nenhum tipo de intercorrência. A média de idade do grupo controle foi de 31,8 anos (±7,8), a PAS média foi de 114,3mmHg (±11,6) e a PAD de 75,6mmHg (±13,6). Em relação ao hábito tabagista, 14,6% do grupo controle eram fumantes e o histórico familiar de PE foi de 5,3%.

Todas as participantes foram selecionadas no Ambulatório Maria da Glória e/ou Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (HC-UFTM) e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da UFTM (CEP / UFTM - CAAE 44460115.1.0000.5154).

Foram coletados 10 mL de sangue periférico de cada participante do estudo e a extração do DNA foi feita pelo método de fenol-clorofórmio.¹²

A genotipagem das amostras para os polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 foi feita por discriminação alélica por PCR em tempo real, com sondas de hidrólise TaqMan® (Applied Biosystems, EUA), (nº dos ensaios: C_8708473_10; C__8708474_20, respectivamente). O aparelho utilizado para a genotipagem foi o StepOnePlus (AB) e as condições para cada ciclo foram: 95 ºC por 10 minutos e 40 ciclos de amplificação com 95 ºC por 15 segundos e 60 ºC por 1 minuto. Em cada ciclo o aparelho analisou a fluorescência emitida dos alelos selvagem e mutante, marcados como FAM e VIC.

Os modelos genéticos e os haplótipos foram analisados através software SNPStat. O teste de Qui-Quadrado (χ²) foi utilizado para testar se as distribuições genotípicas seguiam o equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW). O modelo de regressão logística múltipla foi utilizado para determinar o efeito dos fatores de risco e PE. Os modelos incluíram os seguintes dados: hábito tabagista (referência: não fumante), histórico familiar de PE (referência: não), primiparidade (referência: não), presença do alelo polimórfico T e A (referência: não). Os resultados do modelo de regressão logística foram apresentados em Odds Ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC-95%). O poder estatístico apresentou 80% para detecção de associação, utilizando o software G POWER 3.1 e o nível de significância considerado foi de 5% (p ≤ 0,05).

Resultados

A análise dos modelos genéticos para os polimor-fismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 encontram-se na tabela 1.

Tabela 1
Análise de modelos genéticos para os polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 e Pré-eclâmpsia.

Modelo	Genótipo		Caso	Controle		OR (IC=95%)	p
		n	%	n	%
rs1800469
Codominância	C/C	28	34,6	56	34,4	1,00	0,93
	C/T	40	49,4	72	46,8	0,90 (0,50-1,63)
	T/T	13	16,1	26	16,9	1,00 (0,45-2,24)
Dominância	C/C	28	34,6	56	36,4	1,00	0,78
	C/T-T/T	53	65,4	98	63,6	0,92 (0,53-1,62)
Recessivo	C/C-C/T	68	84	128	83,1	1,00	0,87
	T/T	13	16,1	26	16,9	1,06 (0,51-2,20)
Sobredominância	C/C-T/T	41	50,6	82	53,2	1,00	0,70
	C/T	40	49,4	72	46,8	0,90 (0,53-1,54)
rs1800468
Codominância	G/G	84	95,5	158	93,5	1,00	0,59
	G/A	4	4,5	10	5,9	1,33 (0,40-4,37)
	A/A	0	0,0	1	0,6	NA (0,00-NA)
Dominância	G/G	84	95,5	158	93,5	1,00	0,52
	G/A-A/A	4	4,5	11	6,5	1,46 (0,45-4,73)
Recessivo	G/G-G/A	88	100,0	168	99,4	1,00	0,36
	A/A	0	0,0	1	0,6	NA (0,00-NA)
Sobredominância	G/G-A/A	84	95,5	159	94,1	1,00	0,64
	G/A	4	4,5	10	5,9	1,32 (0,40-4,34)

• OR= Odds ratio; IC= intervalo de confiança.
• Regressão logística múltipla.

Para o polimorfismo rs1800469 não foi encontrada diferença estatisticamente significativa em nenhum dos modelos genéticos analisados (Codominância: p=0,93; Dominância: p=0,78; Recessivo: p=0,87 e Sobredominância: p=0,70). Ambos os grupos encontram-se em Equilíbrio de Hardy-Weinberg (PE: χ²=0,24; p=0,62; C: χ²=0,10; p=0,75).

Para o polimorfismo rs1800468 também não foi encontrada diferença estatisticamente significativa em nenhum dos modelos genéticos analisados (Codominância: p=0,59; Dominância: p=0,52; Recessivo: p=0,36 e Sobredominância: p=0,64). Ambos os grupos encontram-se em Equilíbrio de Hardy-Weinberg (PE: χ²=3,12; p=0,07; C: χ²=0,048; p=0,82).

A prevalência dos haplótipos dos polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 encontram-se na tabela 2 e não foi observada diferença estatísti-camente significativa.

Tabela 2
Prevalência dos haplótipos dos polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 das mulheres com Pré-eclâmpsia e Controles.

Haplótipo	Grupo PE	Grupo C	OR (IC-95%)	p
G-C	0,569	0,560	1,00	-
G-T	0,408	0,404	1,01 (0,68 - 1,50)	0,95
A-C	0,022	0,035	1,54 (0,50 - 4,73)	0,46
A-T	0,0	0,0	-	-

• OR= Odds ratio; Grupo PE= Grupo pré-eclâmpsia; Grupo C= Grupo Controle; IC= intervalo de confiança.
• Algorítimo EM

A análise de regressão logística entre os fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de PE pode ser observada na tabela 3. Observou-se diferença estatisticamente significativa para recorrência familiar (p<0,001) e primiparidade (p<0,001) em PE, indicando que esses fatores estão envolvidos no desenvolvimento de pré-eclâmpsia.

Tabela 3
Análise da contribuição dos fatores de risco entre os grupos Pré-eclâmpsia e Controles.

Variável analisada	PE		C		OR	IC (95%)	p
	n	%	n	%
Tabagismo					1,82	0,318-0,680	0,496
Sim	10	12,2	23	14,8
Não	72	87,8	132	85,2
							<0,001
Histórico familiar					17,76	1,984-4,354
Sim	22	26,8	9	5,8
Não	60	73,2	146	94,2
							<0,001
Primiparidade					19,32	2,163-5,311
Sim	30	36,6	11	7,1
Não	52	63,4	144	92,9
Polimorfismos							0,665
rs1800469					2,25	0,147-0,432
CC	29	35,4	56	36,1
CT-TT	53	64,6	99	63,9			0,355
rs1800468					2,13	0,674-0,924
GG	78	95,1	144	92,9
GA-AA	4	4,9	11	7,1

• OR= Odds ratio; IC= intervalo de confiança; C=controle; PE= pré-eclâmpsia.
• Regressão logística múltipla.

Discussão

O presente trabalho investigou os polimorfismos rs1800469 e rs1800468, da região promotora do gene TGF-β1 e a suscetibilidade a PE.

O teste de modelos genéticos (codominância, dominância, recessividade e sobredominância) não encontrou associação entre o polimorfismo rs1800469 do gene TGF-β1 e PE.Nossos resultados diferem dos encontrados por Deepthi et al.,¹³ que analisaram o polimorfismo rs1800469 do gene TGF-β1, com uma amostra de 469 mulheres indianas, sendo 239 do grupo com PE e 230 controles. Esses autores demonstraram associação entre o modelo sobredominante e observaram que o genótipo TT predispõe a PE, enquanto o genótipo CT parece ter um efeito protetor em relação ao desenvolvimento dessa doença. Esses resultados podem ter sido encontrados devido à amostra ser maior em relação ao presente estudo e pela população indiana ser geneticamente homogênea, o que não é o caso da população brasileira.

Para o polimorfismo rs1800468 do gene TGF-β1 não foram encontrados dados relativos a análise de modelos genéticos que pudessem ser relacionados com os resultados obtidos no presente estudo. Mesmo este estudo sendo pioneiro nesse tipo de análise, não foi encontrado associação estatisticamente significativa entre o modelo de herança e a suscetibilidade a PE.

No presente trabalho não foi observada diferença estatisticamente significativa entre a prevalência dos haplótipos dos polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 e PE.

Aguilar-Duran et al.¹⁴ em um estudo mexicano analisaram os haplótipos de três polimorfismos do gene TGF-β1, rs1800469, rs1800468 e rs1800470 e, nesse caso, foi encontrado um desequilíbrio de ligação moderado. O haplótipo mais frequente foi rs1800468G/rs1800469C/rs1800470C, no entanto esse resultado não foi associado com o desenvolvimento de PE.

O estudo feito por Deepthi et al.¹³ analisaram os haplótipos dos polimorfismos rs1800470 e rs1800469 e a predisposição ao desenvolvimento de PE e encontraram que os haplótipos C-C e T-T estão associados à suscetibilidade aumentada para essa doença.

Para a análise de regressão logística, observou-se que mulheres com história familiar de PE possuíam um risco aumentado em dezessete vezes de desenvolver a doença quando comparadas com mulheres sem recorrência familiar. Esses resultados estão de acordo com os realizados na Noruega e no Reino Unido onde filhas de mulheres que tiveram PE apresentaram duas vezes mais risco de desenvolver a doença em comparação com mulheres sem histórico familiar. Os dados do Reino Unido ainda descrevem que mulheres não nascidas de uma gestação com PE, mas que relatavam histórico familiar dessa doença possuíam um risco maior em relação às mulheres sem histórico familiar.^15,16

Mutze et al.¹⁷ também observaram esse componente hereditário, demonstrando que 25 a 31% das filhas de mulheres que tiveram PE desenvolvem essa doença em sua gestação. Já Cnattingius et al.³sugeriram que cerca de 67% da suscetibilidade a PE é causada por fatores genéticos, enquanto 32% são de fatores diversos, reforçando a natureza multifato-rial da PE.

Além do histórico familiar de PE, a análise de regressão logística demonstrou que mulheres primíparas apresentaram risco aumentado em dezenove vezes de desenvolver PE quando comparadas as mulheres com mais de duas gestações. Esses resultados assemelham-se aos Khader et al.,¹⁸ em mulheres da Jordânia, observando um risco aumentado em duas vezes em desenvolver PE na primeira gestação do que em gestações posteriores. Hernandez-Dias et al.¹⁹ também demonstraram que mulheres multíparas sem história de PE tinham 1% de risco de desenvolver a doença, enquanto mulheres com PE em uma ou duas gestações consecutivas apresentaram de 15 a 30% de risco de recorrência, respectivamente.

Esse aumento no risco de PE em mulheres primigestas pode ser explicado pela imaturidade do sistema imunológico materno. O aumento da PE em primíparas pode ser justificado pela diminuição do tempo de exposição aos antígenos paternos, assim o desenvolvimento da tolerância imunológica necessária ao aloenxerto fetal fica prejudicado, ocorrendo a rejeição e, com isso, a suscetibilidade a PE torna-se aumentada.^20,21

Assim, existem poucos dados na literatura mundial sobre o papel dos polimorfismos rs1800469 e rs1800468 do gene TGF-β1 e a suscetibilidade a PE. Sabe-se que essa doença é um transtorno complexo com gravidade clínica variável.^1,22 A PE é uma doença multigênica, portanto espera-se que ocorra um envolvimento de diversos genes associados aos seus mecanismos de desenvolvimento. Sendo assim, estudos com diferentes genes fazem-se necessários na tentativa de compreender o real papel dos fatores genéticos na etiologia da PE. Vale ressaltar que estudos que avaliam polimorfismos genéticos e suscetibilidade a doença na população brasileira são complexos devido à heterogeneidade genética da nossa população, o que não ocorre com populações européias e asiáticas.^23,24

Portanto, o presente estudo não encontrou associação entre os polimorfismos do gene TGF-β1, posições rs1800469 e rs1800468 e PE. No entanto, fatores como histórico familiar e primiparidade foram associados com o risco aumentado de desenvolvimento de PE, entretanto necessita-se de novos estudos genéticos na compreensão da gênese da PE.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2018

Histórico

• Recebido
  22 Maio 2017
• Aceito
  22 Fev 2018