Previsão de óbito e importância de características clínicas em idosos com COVID-19 utilizando o Algoritmo Random Forest

Resumo

Objetivos:

treinar um classificador do tipo Random Forest (RF) para estimar o risco de óbito em idosos (com mais de 60 anos) diagnosticados com COVID-19 em Pernambuco. Uma “feature” deste classificador, chamada feature_importance, foi usada para identificar os atributos (principais fatores de risco) relacionados com o desfecho final (cura ou óbito) através do ganho de informação.

Métodos:

dados dos casos confirmados de COVID-19foram obtidos entre os dias 13 de fevereiro e 19 de junho de 2020, em Pernambuco, Brasil. O algoritmo K-fold Cross Validation, com K=10, foi usado para avaliar tanto o desempenho do RF quanto a importância das características clínicas.

Resultados:

o algoritmo RF classificou corretamente 78,33% dos idosos, com AUC de 0,839. A idade avançada é o fator que representa maior risco de evolução para óbito. Além disso, a principal comorbidade e sintoma também identificados, foram, respectivamente, doença cardiovascular e saturação de oxigênio ≤95%.

Conclusão:

este trabalho se dedicou à aplicação do classificador RF para previsão de óbito e identificou as principais características clínicas relacionadas com este desfecho em idosos com COVID-19 no estado de Pernambuco.

Palavras-chave
COVID-19; Fatores de risco; Idosos; Random Forest

Abstract

Objectives:

train a Random Forest (RF) classifier to estimate death risk in elderly people (over 60 years old) diagnosed with COVID-19 in Pernambuco. A "feature" of this classifier, called feature importance, was used to identify the attributes (main risk factors) related to the outcome (cure or death) through gaining information.

Methods:

data from confirmed cases of COVID-19 was obtained between February 13 and June 19, 2020, in Pernambuco, Brazil. The K-fold Cross Validation algorithm (K=10) assessed RF performance and the importance of clinical features.

Results:

the RF algorithm correctly classified 78.33% of the elderly people, with AUC of 0.839. Advanced age was the factor representing the highest risk of death. The main comorbidity and symptom were cardiovascular disease and oxygen saturation ≤ 95%, respectively.

Conclusion:

this study applied the RF classifier to predict risk of death and identified the main clinical features related to this outcome in elderly people with COVID-19 in the state of Pernambuco.

Key words
COVID-19; Risk factors; Elderly people; Random Forest

Introdução

Desde o início da pandemia pela COVID-19 (doença do coronavírus 2019) até 27 de setembro de 2020, o Brasil, maior país da América do Sul e o quinto maior do mundo, já era considerado o segundo país em número de óbitos pela doença. Até meados de outubro, pelo menos 4.717.991 de brasileiros haviam desenvolvido a infecção e destes, 141.406 evoluíram para óbito.¹ A taxa de letalidade em diversos estados do norte/nordeste brasileiro foi muito maior que a média nacional, especialmente em Pernambuco.¹ Frente a esse cenário epidemiológico, um dos desafios, além da vacina, é a necessidade de orientar as políticas de saúde pública para a vigilância e o controle da doença. Através da identificação dos principais fatores de risco, por exemplo, é possível proporcionar o monitoramento precoce dos grupos mais vulneráveis, diminuindo a chance de evolução para desfechos clínicos desfavoráveis.

Dados extraídos de pacientes com COVID-19 mostram-se como uma fonte valiosa de informações, tanto acerca da fisiopatologia da doença, como dos fatores de risco associados ao óbito. Estes dados têm sido largamente estudados, sendo atualmente consensual que a idade avançada e presença de comorbidades estão associadas ao aumento da morbimortalidade.² A disponibilidade abundante desses dados permite a construção de algoritmos de Aprendizagem de Máquina (AM) - uma vertente da Inteligência Artificial – em que é possível identificar pessoas mais suscetíveis com base em características individuais. Através de métodos denominados de Classificação, o algoritmo aprende durante um processo denominado treinamento ao receber um conjunto de entradas (características clínicas) junto com as saídas (desfecho). Finalmente, o algoritmo é capaz de prever uma saída a partir de entradas não vistas durante o treinamento.

Vários algoritmos de AM são amplamente utilizados na construção de modelos preditivos de doenças. O Random Forest (RF), particularmente, mostrou maior precisão quando comparados a outros algoritmos.³ Este tem a capacidade de elencar quais atributos contribuem para a tomada de decisão, sendo utilizado muitas vezes como uma técnica de seleção de características. A seleção de características é considerada uma etapa essencial para análise de dados, pois pode reduzir a complexidade/dimensionalidade do problema.⁴ Um conjunto de dados otimizado leva a um modelo mais preciso e melhora também a sua interpretabilidade.⁵ Isso é especialmente importante no desenvolvimento de algoritmos para triagem clínica, uma vez que o custo computacional dela deve ser o mais baixo possível e os profissionais de saúde estão interessados nos mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao modelo de AM.

Conceitos Básicos

Esta seção apresenta conceitos de AM essenciais para entendimento do trabalho.

Classificador

Dado um conjunto de instâncias , composto por exemplos construídos com valores de atributos bem como a classe associada, um algoritmo de aprendizado (ou indutor) gera como saída um classificador (também denominado hipótese) de forma que, dada uma instância com a classe desconhecida, ele possa rotulá-la. Formalmente, um exemplo é um par {x_i, f(x_i)}, onde x_i é a entrada (conjunto de atributos) e f(x_i) é a saída (classe ou rótulo). Seja X = {{x₁, f(x₁)}, {x₂, f(x₂)},...,{x_n, f(x_n)}} um conjunto de n exemplos, a tarefa do algoritmo de aprendizado é induzir uma função h(.) que aproxima a função f(.). Neste sentido, h(.) é chamada uma hipótese sobre a função objetivo f(.), ou seja, h(x₁) ≈ f(x₁).

Árvores de Decisão

São construídas e representadas através de dois elementos: nós e os ramos que conectam nós. Para tomada de uma decisão, o fluxo começa no nó raiz, navega através dos ramos até chegar a um nó folha. Cada nó da árvore denota um teste de um atributo, e os ramos denotam os possíveis valores que o nó pode assumir. Durante o processo de formação da árvore, também conhecido por treinamento ou aprendizado, leva-se em consideração a homogeneidade das classes para cada divisão do nó. Basicamente, o algoritmo avalia o ganho de informação dos atributos para separação das amostras presentes no conjunto de dados destinado ao treinamento.⁶ O Gini impurity (GI) é um índice para avaliação de atributos na separação das amostras de mesmo rótulo, ou seja, busca-se a homogeneidade das classes para compor um nó. O GI é definido da Equação 2.1, onde p=p₁...p_c é a proporção das amostras da classe p_c para o nó m, respectivamente. O índice avalia todos os preditores selecionados aleatoriamente para construção da árvore e escolherá aquele que possuir maior grau de homogeneidade entre as amostras. Se o nó m é puro (homogêneo), então a proporção p_i (m) da classe i para o nó m será igual a 1 e consequentemente o índice igual a 0. O atributo para divisão é escolhido conforme o decremento de pureza apresentado na Equação 2.2, onde a divisão do nó m, P_esq e P_dir, são as proporções das amostras no nó filho à esquerda e à direita, respectivamente.

(2.1) $I_G\left(\mathit{m}\right)=1-{\sum }_{i=1}^C{\mathit{p}}_{\mathit{i}}{\left(\mathit{m}\right)}^2$

(2.2) $I_G\left(\mathit{m}\right)=1-{\sum }_{i=1}^C{\mathit{p}}_{\mathit{i}}{\left(\mathit{m}\right)}^2$

Algoritmo Random Forest

Seja H= {h₁, h₂, h₃} um conjunto ou ensemble de três classificadores H. Se os três classificadores cometem erros distintos, então quando h₁(x_i) está errado, é possível que h₂(x_i) e h₃(x_i) estejam corretos, de forma que a combinação das hipóteses por votação pode classificar corretamente x_i. O algoritmo de floresta aleatória ou RF⁷se baseia na estratégia de ensembles. Ele provê a diversidade, lançando mão do conceito de redistribuição aleatória dos dados. Assim, na construção de cada h_i ϵ H, para um dado conjunto de treinamento Π, é gerado um subconjunto de dados Π. Dessa forma, o algoritmo gera diversas árvores de decisão, cada uma treinada com uma distribuição aleatória. Uma grande qualidade do RF é a facilidade para se medir a importância relativa de cada atributo para a predição. O algoritmo implementado no Sklearn,⁸ por exemplo, provê uma excelente ferramenta para isto, que mede a importância das características analisando quantos nós das árvores, que usam um dado atributo, reduzem a impureza geral da floresta. Ele calcula este valor automaticamente para cada atributo após o treinamento e normaliza os resultados para que a soma de todas as importâncias seja igual a 1. Quanto mais alto, mais importante é o atributo. A importância de um atributo é calculada como a redução total (normalizada) do critério trazido por esse atributo. É também conhecida como a importância Gini.⁸

Validação cruzada K-FOLD

A validação cruzada (K-fold cross validation) é um método de amostragem utilizado para análise de desempenho de algoritmos de AM.⁹,¹⁰ Consiste em dividir aleatoriamente o conjunto X em K folds (partes)mutuamente exclusivos e de tamanhos iguais. Os exemplos nos K-1 folds são então usados para o treinamento do modelo e a hipótese induzida é testada no fold restante. Tal processo é repetido K vezes, de modo que todos os folds sejam usados uma única vez como conjunto de teste, conforme mostra a Figura 1 que utilizou K=10.

Figura 1
Fluxograma da metodologia de Validação Cruzada utilizando 10 folds.

Desempenho Métrico

A taxa de erro de um classificador h é denotada por err(h), obtida por meio da Equação 2.3. Essa medida compara a classe atribuída pelo classificador de cada exemplo com a sua classe verdadeira. Se as duas classes forem iguais, ou seja, h(x_i)= f(x_i) então | [h(x_i) ≠ f(x_i)]| = 1; caso contrário, |[h(x_i) ≠ f(x_i)]| = 0. A precisão ou taxa de acerto é denotada por e corresponde ao complemento da taxa de erro, conforme Equação 2.4.

(2.3) $\mathit{err}\left(\mathit{h}\right)=\frac{1}{\mathit{\pi }}-{\sum }_{\mathit{i}=1}^{\mathit{\pi }}\left|\left|\mathit{h}\left({\mathit{x}}_{\mathit{i}}\right)\cancel{=}\mathit{f}\left({\mathit{x}}_{\mathit{i}}\right)\right|\right.$

(2.4) $\mathit{acc}\left(\mathit{h}\right)=1-\mathit{err}\left(\mathit{h}\right)$

As taxas de erro e acerto podem ser obtidas por meio de uma matriz de confusão, que corresponde a uma matriz cuja dimensão é o número de classes existentes em X. Em uma matriz de confusão referente a um conjunto de exemplos com duas classes, geralmente denominadas como positiva e negativa, temos: verdadeiros positivos (VP) que correspondem ao exemplo que é positivo e foi classificado como positivo; falsos positivos (FP) que são exemplos negativos classificados como positivos; verdadeiros negativos (VN) que são exemplos negativos classificados como negativos; e finalmente os falsos negativos (FN) que são exemplos positivos que foram classificados como negativos. A partir da matriz de confusão,pode-se então obter a taxa de erro e a taxa de acerto por meio das Equações 2.5 e 2.6, respectivamente.

(2.5) $\mathit{err}\left(\mathit{h}\right)=\frac{\mathrm{FN}+\mathrm{FP}}{\mathrm{VP}+\mathrm{FN}+\mathrm{FP}+\mathrm{VN}}$

(2.6) $\mathit{acc}\left(\mathit{h}\right)=\frac{\mathrm{VP}+\mathrm{VN}}{\mathrm{VP}+\mathrm{FN}+\mathrm{FP}+\mathrm{VN}}$

Outra métrica de desempenho bastante utilizada, AUC (área under the ROC curve), é obtida por meio da geração de um gráfico de sensibilidade versus (1-especificidade), conhecido como curva ROC (receiver operating characteristic) e calculando-se a área sob a curva. A sensibilidade é a razão entre os verdadeiros positivos e o total de exemplos positivos, conforme mostrado na Equação 2.7. A especificidade é a razão entre os verdadeiros negativos e o total de exemplos negativos, conforme mostrado na Equação 2.8. Quanto maior o valor de AUC, melhor é o desempenho do classificador. Os valores de AUC variam em um intervalo [0,1].

(2.7) $s\mathit{ensibilidade}=\frac{\mathrm{VP}}{\mathrm{VP}+\mathrm{FN}}$

(2.8) $\mathrm{especificidade}=\frac{\mathrm{VN}}{\mathrm{FP}+\mathrm{VN}}$

Métodos

Foram identificados 11.375 pacientes idosos que atendiam aos critérios de elegibilidade (idade superior a 60 anos) e que foram separados em um único banco de dados. Estes idosos foram notificados no período de 13 de fevereiro a 19 de junho de 2020 no estado de Pernambuco, Brasil. Os dados analisados são oriundos da Secretaria de Planejamento e Gestão de Pernambuco (SEPLAG-PE), baixados no dia 20 de junho em: www.dados.seplag.pe.gov.br. Foram excluídos todos os idosos que estavam em isolamento domiciliar ou hospitalizados, uma vez que estes ainda não tinham o desfecho concluído até o término do período considerado. Um total de 7486 idosos permaneceram depois disso, destes 4356 (58,19%) estavam recuperados e 3130 (41,81%) foram a óbito.

Foram considerados os atributos: sexo (masculino, feminino), idade e características clínicas, como: tosse, dispneia, febre, saturação de oxigênio ≤95%, presença de doenças cardiovasculares, respiratórias crônicas, renais crônicas, diabetes, neurológicas, neoplasias, alcoolismo, tabagismo. O objetivo foi construir um RF, com base nesses atributos, e apresentar quais são os mais importantes na predição de óbito em pacientes idosos com COVID-19 em Pernambuco. O trabalho foi implementado na linguagem Python,¹¹ utilizado o algoritmo RF, disponível no módulo Sklearn, conforme documentação disponível em: https://scik-itlearn.org/stable/modules/generated/sklearn.ensemble.RandomForestClassifier.html. Uma Validação cruzada com K=10 foi empregada para calculara performance e a importância dos atributos. O fluxograma da metodologia, ilustrado na Figura 1, mostra como foram calculadas as métricas que são apresentadas nos resultados.

Resultados

A média e desvio padrão da idade foi 72,94 ± 9,55 anos, com mediana de 71,0 anos. A média de idade entre os pacientes recuperados e os que vieram a óbito foi 70,95 ± 9,06 e 75,70 ± 9,52 anos, respectivamente. As pacientes do sexo feminino corresponderam a 3821 (51,04%) e os do sexo masculino 3665 (48,96%). A taxa de letalidade global foi de 41,81%. A taxa de letalidade por faixa etária, sendo 29,49% entre 60-69 anos, 45,89% entre 70-79 anos 57,65% com mais de 80 anos. Com relação aos sintomas apresentados pelo grupo geral, 4860 (64,92%) apresentaram tosse, 4403 (58,82%) febre, 3773 (50,40%) dispneia e 2614 (34,92%) saturação periférica de O₂≤95%. Contudo, no grupo dos pacientes que vieram a óbito, a manifestação clínica mais relevante foi a dispneia 2244 (71,69%). Em relação as comorbidades, as mais frequentes em toda a amostra foram Doenças Cardiovasculares 1298 (17,34%), Diabetes Mellitus 1081 (14,44%), Doença Respiratória Crônica 246 (3,29%). As neoplasias estavam presentes em 93 (1,24%) pacientes, 30 (0,40%) pacientes eram tabagistas e 12 (0,16%) etilistas, conforme mostra a Tabela 1.

Tabela 1
Características clínicas dos idosos com COVID-19 no período de 12 de março a 19 de junho de 2020.

Casos	Total (N=7486)		Recuperados (N=4356)		Óbitos (N=3130)
	n	%	n	%	n	%
Sexo
Feminino	3821	51,04	2369	62	1452	38,0
Masculino	3665	48,95	1987	54,22	1678	45,78
Idade (̅X±DP)	72,94 (±9,55)		70,95 (±9,06)		75,70 (±9,52)
Grupo etário (anos)
60-69	3245	43,35	2288	52,53	957	30,58
70-79	2314	30,91	1252	28,74	1062	33,93
80 ou mais	1927	25,74	816	18,83	1111	35,50
Comorbidades
Doenças cardiovasculares	1298	17,34	79	6,09	1219	38,95
Diabetes Mellitus	1081	14,44	426	1,81	655	20,93
Doenças respiratórias crônicas	246	3,29	30	0,69	216	6,90
Doença renal crônica	136	1,82	5	0,11	131	4,19
Doença neurológica	103	1,38	6	0,14	97	3,10
Neoplasias	93	1,24	3	0,07	90	2,88
Tabagismo	30	0,40	2	0,05	28	0,89
Etilismo	12	0,16	0	-	12	0,38
Sinais e Sintomas
Tosse	4860	64,92	2766	63,50	2094	66,90
Febre	4403	58,82	2485	57,05	1918	61,28
Dispneia	3773	50,40	1529	35,10	2244	71,69
Saturação < 95%	2614	34,92	705	16,18	1909	60,99

• Dados SEPLAG PE.

O classificador RF conseguiu acertar o desfecho de 78,39% dos pacientes do banco de dados. Para medir o desempenho da classificação, foi construída uma matriz de confusão e algumas métricas foram adotadas, conforme Tabela 2. É possível perceber que para prever o desfecho óbito, o algoritmo RF apresentou uma sensibilidade de 0,784 e uma taxa de precisão de 0,783, obtendo também uma Área sob a curva ROC (AUC) de 0,839. Ademais, a importância dos atributos mostrou que a idade (0,302), a presença de doença cardiovascular (0,252) e a saturação de oxigênio menor ou igual a 95% (0,212) são as três características mais importantes para a evolução do paciente idoso a óbito por COVID-19, conforme mostra Figura 2.

Figura 2
Importância dos atributos: analisando quantos nós das árvores, que usam um dado atributo, reduzem a impureza geral da floresta.

Tabela 2
Métricas para avaliação do desempenho do classificador Random Forest.

Taxa de Verdadeiro positivo	Taxa de Falso positivo	Precisão	Sensibilidade	AUC ROC	Desfecho
0,848	0,306	0,794	0,848	0,839	Recuperado
0,694	0,152	0,767	0,694	0,839	Óbito
0,784	0,241	0,783	0,784	0,839	Média ponderada

Discussão

A idade foi o atributo mais importante relacionada ao óbito, com importância de 0,302. Enquanto a taxa de letalidade global em Pernambuco, ao final dos três primeiros meses da pandemia, foi de 8,25%¹² a letalidade para os pacientes idosos no mesmo período foi de 41,81%. Este valor foi muito superior às taxas encontradas na literatura, que variaram entre 5,6% e 28,6%. ¹³,¹⁴ A análise da letalidade por grupo etário também mostrou taxas superiores as apresentadas na Itália, onde os casos fatais aumentaram principalmente após os 70 anos, sendo de 12,5% na faixa de 70-79 anos, 19,7% na faixa de 80-89 anos e 22,7% após 90 anos.¹⁵ Vale ressaltar que as altas taxas de letalidades encontradas em Pernambuco refletem um período quando não havia ampla disponibilidade de testes.

Vários artigos também mostram que a presença de comorbidades é um fator de risco para desfechos clínicos adversos como o óbito,¹⁶,¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰,²¹ sendo as doenças cardiovasculares sempre uma das comorbidades mais prevalentes nas amostras analisadas. Neste estudo, o algoritmo RF mostrou que as doenças cardiovasculares foram a segunda característica mais importante para a predição de óbito em idosos com COVID-19, com valor de 0,252. Embora seja mais conhecido por causa danos ao sistema respiratório, sabe-se que a COVID-19 também pode comprometer ou agravar parâmetros cardiovasculares. Ademais, um estudo retrospectivo mostrou que 33% dos óbitos por COVID-19 foram atribuídas à insuficiência cardiorrespiratória e 7% à insuficiência cardíaca isolada.²²

A terceira variável destacada para a predição de óbito, com valor de importância de 0,212, foi a saturação periférica de oxigênio ≤ 95%, concordando com a literatura atual.²³ O Ministério da Saúde inclusive considera o diagnóstico de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) para todo indivíduo, de qualquer idade, com síndrome gripal e que apresente sinais de hipoxemia, como a saturação de O₂≤ 95% em ar ambiente.²⁴ Além disso, estudos ressaltam que o reconhecimento precoce da hipóxia e da administração de oxigênio demonstrou reduzir a mortalidade para pacientes com COVID-19.²⁵

Em conclusão, este estudo mostrou que o algoritmo RF foi capaz de revelar os aspectos mais importante para predição de óbito em pacientes idosos com COVID-19, sendo os três mais importantes: a idade avançada, a presença de doença cardiovascular e a evidência de uma saturação periférica de O₂<95%. Ademais, foi possível perceber que o algoritmo conseguiu prever o desfecho corretamente em 78,33% dos pacientes, obtendo uma AUC de 0,839.

Contribuição dos autores

Todos os autores contribuíram de forma igual para a construção deste artigo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Jun 2021
• Data do Fascículo
  Maio 2021

Histórico

• Recebido
  16 Out 2020
• Aceito
  08 Fev 2021