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Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial

Print version ISSN 1676-2444On-line version ISSN 1678-4774

J. Bras. Patol. Med. Lab. vol.39 no.2 Rio de Janeiro Apr./June 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S1676-24442003000200006 

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL PAPER

 

Análise dos critérios diagnósticos dos distúrbios do metabolismo de glicose e variáveis associadas à resistência insulínica

 

Diagnostic criteria of the glucose metabolism disorders and variables associated to insulin resistence

 

 

Augusto C. F. Costa; Adriana Rossi; Nádia B. Garcia; Ayrton C. Moreira; Milton C. Foss

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Os critérios diagnósticos dos distúrbios do metabolismo de glicose foram estabelecidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS)/National Diabetes Data Group (NDDG) no início da década de 1980. Em 1997, a American Diabetes Association (ADA) sugeriu novos critérios diagnósticos, baseados na interpretação da glicemia de jejum. Neste estudo, 56 indivíduos foram submetidos ao teste de tolerância à glicose oral (oGTT) (75g) e aplicamos ambos os critérios diagnósticos para estimar a prevalência de distúrbios de metabolismo de glicose. Dos 56 indivíduos, 11 (19,6% – grupo 1) foram considerados intolerantes pelos critérios da OMS/NDDG e seis (10,7% – grupo 2), como glicemia de jejum alterada (GJA) pelos novos critérios da ADA. Comparamos variáveis clínicas e bioquímicas (idade, índice de massa corporal, pico de insulina durante o oGTT, área sob a curva de insulina durante o oGTT e concentrações séricas basais da proteína carreadora dos fatores de crescimento insulina-símiles 1 (IGFBP-1) entre ambos os grupos, não observando diferença significativa em nenhuma das variáveis (43 ± 13 x 46 ± 4,4 anos, 29,5 ± 3,2 x 27,2 ± 2,6kg/m2, 153,7 ± 100,7 x 171,3 ± 145,6µUI/ml, 12.040 ± 8.488 x 13.970 ± 12.170 e 14,4 ± 9,3 x 19,4 ± 11,8ng/ml, respectivamente, p = NS). Entretanto, quando comparamos estas mesmas variáveis entre o grupo de indivíduos considerados normais pelos critérios da ADA e intolerantes pelos critérios da OMS/NDDG (n = 8, grupo 3) e o grupo de indivíduos considerados normais por ambos os critérios (n = 42, grupo 4), observamos que não houve também diferença em relação à idade (42 ± 15 x 38 ± 10 anos, respectivamente, NS); entretanto o grupo 3 apresenta índice de massa corporal (IMC) (29,5 ± 3,9 x 24,5 ± 3,5kg/m2, respectivamente, p < 0,02), pico de insulina durante o oGTT (115,2 ± 29,1 x 84,4 ± 56,5µUI/ml, respectivamente, p < 0,02) e área sob a curva de insulina durante o oGTT (9.112 ± 2.323 x 6.649 ± 4.438, respectivamente, p < 0,007) com valores médios superiores ao grupo 4. O grupo 3 apresentou ainda concentrações séricas basais de IGFBP-1 com valores em média inferiores ao grupo 4 (14,9 ± 10,1 x 28,9 ± 17,6ng/ml, respectivamente, p < 0,03).

Unitermos: Diabetes melito, Diagnóstico, OMS, ADA, Intolerância à glicose


ABSTRACT

The diagnostic criteria of the glucose metabolism disorders had been established by the World Health Organization (WHO)/National Data Group (NDDG) in the beginning of the 1980's. In 1997, the American Diabetes Association (ADA) suggested new criteria, based upon the interpretation of the fasting glucose. In this study, 56 subjects underwent an oral glucose tolerance test (oGTT), and we have applied both criteria to estimate the prevalence of the glucose metabolism disorders. Out of 56 subjects, 11 (19,6% – Group 1) had been considered glucose intolerants by the criteria of the WHO/NDDG and 6 (10,7% – Group 2) as impaired fasting glycemia (IFG) by the ADA new criteria. We have compared clinical and biochemical variables (age, BMI, insulin peak during oGTT, area under the insulin curve during oGTT and serum concentrations of IGFBP-1) between both groups, not observing differences in any of the variables (43 ± 13 x 46 ± 4.4 years, 29.5 ± 3.2 x 27.2 ± 2.6kg/m2, 153.7 ± 100.7 x 171.3 ± 145.6µUI/ml, 12,040 ± 8,488 x 13,970 ± 12,170 e 14.4 ± 9.3 x 19.4 ± 11.8ng/ml, respectively, p = NS). However, when we compare these same variables between the subjects considered normal by the ADA criteria and intolerants by the WHO/NDDG (n = 8, Group 3) and the subjects considered normal by both criteria (n = 42, Group 4), we observed that it also did not have difference in relation to age (42 ± 15 x 38 ± 10 years, respectively, NS), however, Group 3 presents BMI (29.5 ± 3.9 x 24.5 ± 3.5kg/m2, respectively, p < 0.02), insulin peak (115.2 ± 29.1 x 84.4 ± 56.5µUI/ml, respectively, p < 0.02) and area under the insulin curve (9,112 ± 2,323 x 6,649 ± 4,438, respectively, p < 0.007)with higher values than Group 4. Group 3 still presented serum concentration of IGFBP-1 with lower values than Group 4 (14.9 ± 10.1 x 28.9 ± 17.6ng/ml, respectively, p < 0.03).

Keywords: Diabetes mellitus, Diagnostic criteria, WHO, ADA, Impaired glucose tolerance


 

 

Introdução

Os critérios clássicos para o diagnóstico do diabetes melito (DM) anteriormente adotados (1, 2) eram baseados na obtenção de glicemia em sangue venoso em amostra randômica (independente de jejum) igual ou superior a 200mg/dl ou duas glicemias de jejum, em dias diferentes, iguais ou superiores a 140mg/dl, associadas aos sintomas da doença. Se determinado indivíduo apresentasse glicemia de jejum igual ou superior a 110mg/dl e inferior a 140mg/dl, estaria indicada a realização do teste de tolerância à glicose oral (oGTT) para estabelecimento do diagnóstico definitivo, cuja interpretação é baseada em critérios estabelecidos pelo National Diabetes Data Group (NDDG) e pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Segundo a OMS, o diagnóstico de DM é confirmado na observação de glicemia basal (jejum) igual ou superior a 140mg/dl ou glicemia 120 minutos após a sobrecarga oral de 75g de glicose igual ou superior a 200mg/dl. Segundo o NDDG, o diagnóstico era estabelecido na presença de uma glicemia igual ou superior a 200mg/dl em quaisquer tempos (30, 60 ou 90 minutos) após a sobrecarga oral de glicose associada a glicemia igual ou superior a 200mg/dl no tempo 120 minutos. O diagnóstico da intolerância a glicose (IG) seria estabelecido com a obtenção de uma glicemia igual ou superior a 200mg/dl em quaisquer tempos (30, 60 ou 90 minutos) após a sobrecarga de glicose associada a glicemia entre 140mg/dl e 199mg/dl no tempo de 120 minutos.

No final de 1997, a American Diabetes Association (ADA) sugeriu como critério diagnóstico do DM, baseada em critérios de sensibilidade e especificidade diagnóstica, a obtenção de apenas uma glicemia de jejum igual ou superior a 126mg/dl (3). Sugeriu ainda a não-utilização do oGTT como método diagnóstico em rotina clínica, criando uma nova entidade nosológica denominada glicemia de jejum alterada (GJA) para o intervalo de glicemia entre 111mg/dl e 125mg/dl. Este critério diagnóstico da ADA ainda não foi amplamente aceito, havendo controvérsias na sua adoção.

O objetivo do presente estudo é estimar a prevalência de distúrbios do metabolismo de carboidratos em uma população de indivíduos e comparar variáveis clínicas (idade e índice de massa corporal – IMC) e bioquímicas (pico de insulina durante oGTT, área sob curva de insulina durante oGTT e concentrações séricas basais de proteína carreadora dos fatores de crescimento insulina-símile 1 – IGFBP-1), associadas à resistência insulínica, entre população de indivíduos com diagnóstico de normalidade, IG ou GJA de acordo com estes diferentes critérios.

 

Material e métodos

População estudada

Foram estudados 56 indivíduos adultos de ambos os sexos (30 F), com idade variando entre 21 e 74 anos (média ± DP, 40,1 ± 11,7 anos). Estes indivíduos não apresentavam quaisquer evidências clínicas de desnutrição, doença hepática ou renal, endocrinopatias ou outras doenças agudas ou crônicas por ocasião do estudo, além de não utilizarem quaisquer tipos de medicação.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local (HCFMRP/USP) e todos os indivíduos foram orientados detalhadamente quanto à metodologia e às finalidades do estudo e concordaram voluntariamente em participar.

Em todos os indivíduos foram verificados peso e estatura para determinação do IMC.

oGTT

Após jejum noturno de 12 horas, todos os indivíduos foram submetidos ao oGTT, utilizando-se 75g de glicose diluída em 250ml de água. Após 30 minutos de repouso, amostras de sangue de veia periférica de antebraço foram obtidas nos tempos –15min e 0min, para determinação de glicemia, insulinemia e concentração sérica basal de IGFBP-1, após o qual os indivíduos ingeriram a solução de glicose, e novas amostras de sangue foram obtidas nos tempos +30min +60min +90min e +120min, para determinação das concentrações plasmáticas de glicose e insulina. No final de cada prova, as amostras foram centrifugadas e determinaram-se imediatamente as glicemias, sendo o restante congelado até a realização dos ensaios da insulina e IGFBP-1.

Determinação da glicemia e da insulina plasmática

As determinações de glicemia, insulina e IGFBP-1 foram realizadas em duplicata, sendo que amostras de um mesmo indivíduo foram determinadas em um mesmo ensaio. A determinação de glicemia foi realizada através do método da glicose-oxidase, em aparelho automatizado Glucose Analyser 2 (Beckman Instruments, Inc., Fullerton, Ca, EUA).

A determinação das concentrações plasmáticas de insulina foi realizada utilizando-se kits Coat-a-Count® da Diagnostic Products Corporation (DPC – Los Angeles, Ca, EUA) (4). Trata-se de um radioimunoensaio de duplo anticorpo e fase sólida, com o primeiro anticorpo policlonal adsorvido à superfície de tubos de polipropileno. A curva padrão foi constituída com as concentrações de 5µUI/ml, 15µUI/ml, 50µUI/ml, 100µUI/ml, 200µUI/ml e 400µUI/ml. O ensaio necessita de uma incubação overnight, e a leitura é realizada em contador gama (ANSR – Abbott Laboratories). Todos os reagentes são fornecidos pelo fabricante. Os resultados são expressos em µUI/ml e a sensibilidade do método é de 1,2µUI/ml. Os coeficientes de variação entre/intra-ensaios foram, respectivamente, de 8% e 3,5%, na dose B/Bo = 0,5.

Determinação das concentrações séricas basais de IGFBP-1

A determinação das concentrações séricas basais de IGFBP-1 foi realizada utilizando-se kits Active Total IGFBP-1, da Diagnostic Systems Laboratories (DSL – Webster, Texas, EUA). Trata-se de um ensaio imunorradiométrico de duplo anticorpo e fase sólida que utiliza a técnica do sanduíche. O primeiro anticorpo monoclonal anti-IGFBP-1 encontra-se adsorvido à superfície de tubos e o segundo anticorpo policlonal é marcado com 125I. A curva padrão foi constituída com as seguintes concentrações: 0,5ng/ml; 2ng/ml; 10ng/ml; 40ng/ml; 80ng/ml e 160ng/ml. O ensaio necessita de uma incubação sob agitação rotatória de cerca de 15 horas, sendo a leitura realizada em contador gama (ANSR – Abbott Laboratories). Todos os reagentes são fornecidos pelo fabricante (5). Os resultados são expressos em ng/ml e a sensibilidade do método é de 0,33ng/ml. Os coeficientes de variação entre/intra-ensaios foram, respectivamente, de 12% e 4% no ponto médio da curva padrão.

Análise dos resultados

A glicemia de jejum e como a concentração sérica basal de IGFBP-1 foram consideradas como a média dos valores obtidos nos tempos –15min e 0min do oGTT. Foram comparados idade, IMC, pico de insulina durante o oGTT, área sob a curva (ASC) de insulina durante o oGTT e concentração sérica basal de IGFBP-1 entre os diversos grupos, separados de acordo com os diferentes critérios diagnósticos. Os resultados são expressos como média e desvio padrão da média. Para análise estatística foram utilizados os testes não-paramétricos de Wilcoxon-Mann-Whitney e de Sperman, adotando-se o nível de significância de 5%. A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa Graph Pad Prism, da indústria Graph Pad Software (San Diego, Ca, EUA).

 

Resultados

Correlação entre glicemia de jejum e glicemia 120min pós-glicose

Observamos correlação positiva e significativa entre glicemia de jejum e glicemia 120min pós-glicose na população estudada (n = 56; r = 0,55; p < 0,002) (figura 1).

 

 

Diagnóstico de normalidade, IG, GJA e DM, de acordo com os diferentes critérios, na população estudada

Não observamos nenhum indivíduo com diagnóstico de DM com quaisquer dos critérios utilizados. Dos 56 indivíduos, 11 (19,6%) foram classificados como IG pelos critérios da OMS/NDDG e seis (10,7%), como GJA pelo critério da ADA. Houve concordância entre ambos os critérios quanto ao diagnóstico de intolerância em apenas três pacientes, e também apenas três indivíduos considerados normais pelos critérios do OMS/NDDG (total de 45) foram considerados alterados pelo critério da ADA. Dos indivíduos considerados normais pelos critérios da ADA (total de 50), oito foram considerados intolerantes pelo critério da OMS/NDDG.

Comparação das variáveis associadas à resistência insulínica entre indivíduos considerados IG pelos critérios da OMS/NDDG (grupo 1) e GJA pela ADA (grupo 2)

Com base nos critérios da OMS/NDDG, 45 indivíduos foram considerados normais e 11 indivíduos (19,6% – grupo 1), IG. Com base nos critérios da ADA, 50 indivíduos foram considerados normais e seis indivíduos (10,7% –grupo 2), GJA. Não observamos diferença estatisticamente significativa entre os grupos 1 e 2 (figura 2) em relação a idade (43 ± 13 x 46,0 ± 4,4 anos, respectivamente, NS), IMC (29,5 ± 3,2 x 27,2 ± 2,6kg/m2 , respectivamente, NS), pico de insulina durante o oGTT (153,7 ± 100,7 x 171,3 ± 145,6µUI/ml, respectivamente, NS), ASC insulina durante oGTT (12.040 ± 8.488 x 13.970 ± 12.170, respectivamente, NS) e concentrações séricas basais de IGFBP-1 (14,4 ± 9,3 x 19,4 ± 11,8, respectivamente, NS).

Comparação das variáveis associadas à resistência insulínica entre indivíduos considerados normais pelos critérios da ADA e IG pelos critérios da OMS/NDDG (grupo 3) e indivíduos considerados normais pelos critérios da ADA e da OMS/NDDG (grupo 4)

Oito indivíduos foram considerados normais pelos critérios da ADA e IG pelos critérios da OMS/NDDG (grupo 3). Comparamos as mesmas variáveis entre estes indivíduos e os indivíduos considerados normais pelos critérios da ADA e da OMS/NDDG (grupo 4, n = 42). Os indivíduos do grupo 3 apresentaram idade semelhante ao grupo 4 (42 ± 15 x 38 ± 10 anos, respectivamente, NS), entretanto apresentaram IMC (29,5 ± 3,9 x 24,5 ± 3,5kg/m2, respectivamente, p < 0,02), pico de insulina durante o oGTT (115,2 ± 29,1 x 84,4 ± 56,5µUI/ml, respectivamente, p < 0,02) e ASC insulina durante o oGTT (9.112 ± 2.323 x 6.649 ± 4.438, respectivamente, p < 0,007) com valores em média superiores aos do grupo 3. Apresentaram ainda concentrações séricas basais de IGFBP-1 (14,9 ± 10,1 x 28,9 ± 17,6, respectivamente, p < 0,03) com valores em média inferiores ao grupo 4 (figura 3).

 

Discussão

No início do século XX, o diagnóstico do diabetes melito era baseado na observação dos sintomas clássicos da doença (polifagia, poliúria e polidipsia) associados à presença de substâncias redutoras na urina. Com a disponibilidade de ensaios para determinação da glicemia, a presença de hiperglicemia de jejum passou a ser condição sine qua non para a confirmação diagnóstica (6). O oGTT foi introduzido como ferramenta de pesquisa nos anos 1920 (7) e, nos anos 1950 e 1960, com ênfase no diagnóstico e intervenção precoces, passou a ser largamente utilizado em todo o mundo no diagnóstico do DM. O atual critério de interpretação do oGTT foi sugerido pelo NDDG em 1979 (1) e validado pela OMS em 1980 (2), com modificações em 1985 (8) e 1994 (9). Os cut-offs sugeridos foram baseados em estudos epidemiológicos longitudinais (10-16) e correlacionados com a incidência de complicações crônicas da doença.

Em 1997, o Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus da American Diabetes Association (ADA) recomendou novos critérios clínicos para o diagnóstico do DM, baseados apenas na glicemia de jejum (3). Os argumentos sugeridos pela ADA para a adoção destes novos critérios são baseados na observação epidemiológica, com destaque no número de pacientes não-diagnosticados, e na forte correlação positiva entre a glicemia de jejum e a glicemia de 120min após a sobrecarga oral de glicose e o fato de a glicemia de jejum ser altamente reprodutível e disponível em todo o mundo. Critica ainda as limitações do oGTT, um teste não-fisiológico que demanda tempo, desconforto, custo e ainda apresenta baixa reprodutibilidade. Sugere, ainda, uma nova entidade nosológica, denominada GJA, atribuída a indivíduos que apresentam glicemia de jejum entre 111mg/dl e 125mg/dl.

Durante as últimas décadas uma série de conhecimentos sobre a fisiopatologia dos distúrbios do metabolismo de glicose, com destaque para os mecanismos de resistência insulínica no DM do tipo 2, foi adquirida. Variáveis clínicas e bioquímicas como idade (17, 18), obesidade (19, 20, 21, 22, 23) e hiperinsulinemia (24, 25, 26, 27) estão claramente associadas ao DM do tipo 2 e à intolerância a glicose. Na década de 1980 foi isolada uma proteína carreadora dos fatores de crescimento insulina-símile, de baixo peso molecular e GH independente, denominada IGFBP-1 (28). Experimentos posteriores demonstraram uma clara regulação negativa das concentrações séricas desta proteína pela insulina, isto é, as concentrações séricas de IGFBP-1 apresentam correlação negativa com as concentrações plasmáticas de insulina. Observou-se ainda que pacientes com DM e hiperinsulinemia apresentam concentrações séricas basais de IGFBP-1 com valores em média inferiores aos dos indivíduos normais (29-31).

Neste estudo, 56 indivíduos foram submetidos ao oGTT e classificados como normais ou intolerantes com base nos critérios clássicos da OMS/NDDG e nos novos critérios sugeridos pela ADA. A aparente discrepância diagnóstica entre ambos os critérios observada neste estudo já foi observada em outros estudos epidemiológicos (32-37). Os dados sugerem que a utilização da glicemia de jejum apresenta limitações no diagnóstico da intolerância a carboidratos, uma condição clínica de importância prognóstica.

Comparamos ainda, entre os indivíduos considerados IG pelos critérios do OMS/NDDG (n = 11) e os considerados GJA pelos critérios da ADA (n = 6), variáveis associadas à resistência insulínica. Observamos que não houve diferença estatística significativa entre os dois grupos em relação a idade, IMC, insulinemia e concentrações séricas basais de IGFBP-1. Estes dados sugerem que ambos os critérios identificaram uma população semelhante em relação à resistência insulínica. No entanto, quando comparamos estas mesmas variáveis entre o grupo de indivíduos considerados normais pelo critério da ADA e intolerantes pelos critérios da OMS/NDDG (grupo 3, n = 8) e o grupo de indivíduos considerados normais por ambos os critérios (grupo 4, n = 42), observamos que, apesar de não haver diferença significativa em relação à idade, o grupo 3 apresentou IMC e insulinemia com valores em média superiores aos do grupo 4. O grupo 3 apresentou, ainda, concentrações séricas basais de IGFBP-1 com valores em média inferiores aos do grupo 4. Estes dados demonstram que o grupo 3 apresenta maior resistência insulínica e hiperinsulinemia, sendo mais bem identificado pelos critérios da OMS/NDDG. No entanto, observando-se de outro ponto de vista, poderíamos atribuir esta diferença ao fato de que a utilização dos critérios da ADA identifica mais precocemente indivíduos com intolerância a carboidratos, em uma fase mais inicial de resistência insulínica. Apesar de improvável, apenas um estudo longitudinal seria capaz de responder esta questão.

Em resumo, uma questão importante sugerida por este e por outros estudos e ainda não respondida: os novos critérios diagnósticos sugeridos pela ADA e a criação de uma nova entidade nosológica denominada GJA identificam o mesmo grupo de indivíduos com IG clássica, diagnosticada pelos critérios da OMS/NDDG, sabidamente expostos a maior risco de desenvolvimento de DM e doença cardiovascular?

 

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Endereço para correspondência
Augusto C. F. Costa
Área de Clínica Médica Faculdade de Medicina/UnB
CEP 70919-970 – Brasília-DF

Recebido em 30/08/02
Aceito para publicação em 03/10/02

 

 

Divisão de Endocrinologia e Metabologia, Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP)

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