Achados bucais e laboratoriais em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Oral and laboratorial findings in patients with systemic lupus erythematosus

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL PAPER

Achados bucais e laboratoriais em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Oral and laboratorial findings in patients with systemic lupus erythematosus

Antonio Augusto Umbelino Júnior^I; Marília Heffer Cantisano^II; Evandro Mendes Klumb^III; Eliane Pedra Dias^IV; Andréa Alice da Silva^V

^IMestre em Patologia Bucodental pela Universidade Federal Fluminense (UFF); cirurgião-dentista

^IIDoutora em Odontologia (Estomatologia) pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP); professora adjunta do Departamento de Diagnóstico e Cirurgia da Faculdade de Odontologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)

^IIIMestre em Nefrologia pela UERJ; reumatologista

^IVDoutora em Anatomia Patológica pela UFF; professora titular do Departamento de Patologia da UFF

^VDoutora em Ciências pela Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ); professora adjunta do Departamento de Patologia da UFF

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica caracterizada por manifestações clínicas variadas. Os poucos trabalhos existentes na literatura relatam uma prevalência entre 6,5% e 21% de acometimento bucal.

OBJETIVO: Investigar os achados bucais e laboratoriais em pacientes com LES.

MATERIAL E MÉTODO: Foram analisados 155 pacientes com diagnóstico de LES, segundo critérios do American College of Rheumatology (ACR). O índice de dentes cariados, perdidos e obturados (CPO-D) foi registrado e avaliou-se a necessidade de tratamento periodontal por meio do índice periodontal comunitário (IPC). Foram realizados esfregaços e biópsias das lesões e bordas laterais de língua para exames citopatológicos. Exames laboratoriais foram correlacionados com os achados bucais destes pacientes.

RESULTADOS: Dos 155 pacientes, 94,1% eram mulheres. Altos níveis de anticorpos circulantes (FAN-Hep2) foram observados em todos os pacientes, sendo 41,9% positivos para a pesquisa de anticorpos anti-DNA de fita dupla. O índice CPO-D médio correspondeu a 18,5 e de acordo com o IPC, 18% apresentaram bolsas periodontais de 4-5 mm e 5,9% de 6 mm ou mais. Foram biopsiadas oito lesões bucais, mas somente três casos foram considerados compatíveis com a indicação clínica de LES. Os principais sítios acometidos foram dorso de língua, mucosa jugal e lábios. A prevalência de candidíase correspondeu a 20,1% e a de leucoplasia pilosa oral a 3,7%.

CONCLUSÃO: Pacientes com LES apresentam condição periodontal precária e baixa prevalência de lesões bucais e, além disso, a citopatologia mostrou-se importante no diagnóstico de infecções relacionadas com imunossupressão, como candidíase e leucoplasia pilosa oral.

Unitermos: Lúpus eritematoso sistêmico, Mucosa bucal, Autoanticorpos, Patologia bucal.

ABSTRACT

INTRODUCTION: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease, which is characterized by several clinical manifestations. A few studies in the literature state estimated prevalence of 6.5% to 21% in oral manifestations.

OBJECTIVE: To investigate the oral and laboratorial findings in patients with SLE.

MATERIAL AND METHOD: One hundred fifty-five patients diagnosed with SLE were analyzed in accordance with the American College of Rheumatology (ACR) criteria. The index of decayed, missed and filled teeth (DMFT) was registered and the necessity of periodontal treatment was evaluated by the Community Periodontal Index (CPI). Furthermore, biopsies and smears of the lateral borders of the tongue were performed for cytopathological exams. Laboratory exams were correlated with patients' oral findings.

RESULTS: Ninety-four comma one percent of 155 patients were women. High levels of circulating autoantibodies (ANA-Hep2) were observed in all patients and 41.9% of them were positive for anti-double stranded DNA. Mean DMFT index was 18.5. According to CPI, 18% showed periodontal pockets of 4-5 mm and 5.9% pockets of 6mm or more. Eight oral lesions were biopsied, but only three cases were considered compatible with clinical indication of SLE. The main affected sites were dorsum of the tongue, buccal mucosa and lips. The prevalence of candidiasis and oral hairy leucoplakia corresponded to 20.1% and 3.7%, respectively.

CONCLUSION: These data suggest that patients with SLE present low prevalence of oral lesions and poor periodontal conditions. Moreover, the cytopathology showed infections associated with immunosuppression such as candidiasis and oral hairy leucoplakia.

Keywords: Systemic lupus erythematosus, Mouth mucosa, Autoantibodies, Oral pathology.

Introdução

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) consiste numa doença autoimune crônica inflamatória e recidivante, que apresenta diversas manifestações clínicas, com curso e prognóstico variáveis^{(24, 40)}. A doença afeta principalmente mulheres nas segunda e terceira décadas de vida e pode estar associada a outras doenças autoimunes^{(3, 7)}.

O acometimento da mucosa bucal em pacientes com LES representa um dos critérios de diagnóstico definidos pelo American College of Rheumatology (ACR)⁽²⁰⁾. A prevalência dos pacientes com LES que manifesta lesões bucais varia entre 6,5% e 21%, acometendo principalmente língua, mucosa jugal, lábios e palato, apresentando-se como úlceras crônicas ou eritema, de dimensões variadas, com períodos de exacerbação e remissão^{(5, 28, 30, 39, 42)}.

Os poucos estudos sobre lesão bucal em pacientes com LES demonstram, microscopicamente, para ou ortoceratose, atrofia epitelial, degeneração da membrana basal, infiltrado mononuclear liquenoide e vasculite profunda^{(5, 28, 30, 39, 42, 46)}. Observa-se também espessamento da membrana basal, característica que difere do aspecto histopatológico do líquen plano bucal, principal diagnóstico diferencial do LES^{(30, 36)}.

A infecção pelo vírus Epstein-Bar (EBV) tem sido citada como um dos fatores etiopatogênicos do LES. A suspeita de tal associação foi reforçada pelo achado de altos títulos de anticorpos anti-EBV em pacientes com LES, assim como pela constatação de que a infecção pelo EBV antecede as alterações autoimunes que ocorrem no LES⁽³⁾. O EBV é o fator etiológico da leucoplasia pilosa oral (OHL), que consiste em importante marcador de imunossupressão. As características histopatológicas da OHL são consideradas suficientes para o diagnóstico, particularmente as alterações nucleares, que representam o efeito citopático do EBV nesta lesão. Estas alterações nucleares são classificadas em inclusão tipo Cowdry A, núcleo em vidro fosco e núcleo em colar, e também podem ser observadas em esfregaços bucais da lesão^{(11, 12)}.

Estudos sugerem envolvimento de polimorfismos gênicos de citocinas como interleucina 10 (IL-10), fator de necrose tumoral (TNF) e do receptor Fc da imunoglobulina G tanto na doença periodontal (DP) quanto no LES, estando, portanto, os pacientes com LES mais suscetíveis à DP devido a uma disfunção da resposta imune. A escassa literatura referente à possível associação entre cáries e LES sugere que não há relação entre as doenças⁽³³⁾.

Pacientes com LES produzem títulos elevados de anticorpos contra estruturas celulares. Apesar da baixa especificidade, a pesquisa destes autoanticorpos circulantes é um dos critérios definidos pelo ACR^{(8, 21, 25)}.

O objetivo deste estudo foi investigar o perfil epidemiológico e os achados bucais e relacioná-los com a pesquisa sorológica de autoanticorpos observados nos pacientes com LES atendidos nos ambulatórios de dois hospitais universitários.

Material e método

Os procedimentos descritos neste trabalho foram submetidos ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), sendo aprovado por meio dos documentos HUAP nº 095/07 e HUPE nº 2259/2008.

Pacientes

Participaram deste estudo 155 pacientes maiores de 18 anos com diagnóstico de LES, segundo critérios definidos pelo ACR, que compareceram aos ambulatórios de reumatologia e nefrologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (HUPE/UERJ) e Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense (HUAP/UFF) no período de setembro de 2007 a setembro de 2008.

De cada paciente foram coletados os seguintes dados: sexo, idade, hábitos viciosos, condições dentais e periodontais e características das lesões bucais. Os dados coletados foram complementados por pesquisa nos prontuários médicos.

Exame intraoral

Todos os pacientes foram submetidos à avaliação estomatológica, compreendida pelos exames dentários, periodontais e de mucosa bucal, que foi realizada de acordo com a rotina do Ambulatório de Diagnóstico Oral do HUAP. Realizou-se biópsia em todas as lesões nas quais houve possibilidade técnica, após consentimento do paciente. Este procedimento foi realizado sob anestésico lidocaína com adrenalina (1:100.000) e técnicas de anestesia troncular ou local. Os fragmentos obtidos foram acondicionados em frasco contendo formol tamponado a 10% e encaminhados ao Serviço de Anatomia Patológica do HUAP para exame histopatológico. Em 110 pacientes realizou-se coleta de material para avaliação citopatológica, que correspondeu a raspados das bordas direita e esquerda da língua, regiões prevalentes de acometimento da OHL, e a dois raspados das lesões identificadas para a pesquisa de características citopatológicas do LES, do grau de inflamação da lesão e de possíveis infecções associadas. As coletas foram feitas com escovas tipo endocervical estéril (Kolplast ci Ltda.). O material coletado foi transferido para lâminas de vidro com extremidade fosca, por movimentos rotatórios da escova, que foram fixadas em álcool 96º e encaminhadas ao Serviço de Anatomia Patológica do HUAP, onde foram coradas pela técnica de Papanicolaou.

Avaliação do índice CPO-D e IPC

O índice de dentes cariados, perdidos e obturados (CPO-D)⁽³⁸⁾ foi obtido pela contagem de dentes cariados, perdidos e obturados. Em sequência, avaliava-se a necessidade de tratamento periodontal por meio do índice periodontal comunitário (IPC)⁽¹⁾. Para a realização deste exame foi utilizada sonda periodontal milimetrada, preconizada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para diagnóstico de bolsas periodontais, de cálculos subgengivais e de sangramento. Os índices mais altos eram registrados. Os códigos para o IPC são: 0 – hígido; 1 – sangramento; 2 – cálculos dentais; 3 – bolsa periodontal de 4-5 mm; 4 – bolsa periodontal de 6 mm ou mais; X – exclusão por ausências dentárias; 9 – não registrado (OMS, 1999). A avaliação foi realizada somente uma vez para cada paciente.

Exames sorológicos

Amostras de sangue de 133 pacientes foram obtidas via punção venosa visando à obtenção de soro para pesquisa de autoanticorpos realizada, inicialmente, pelo método de imunofluorescência indireta FAN-HEp2 (Medivax, USA), sendo considerados positivos os títulos sorológicos acima de 1/160. A pesquisa de anticorpos anti-DNAfd (anti-DNA fita dupla) foi realizada pelo método de Ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA) automação (Orgentec Diagnostika GMBH, Alemanha). Todos os resultados foram correlacionados com os achados bucais nos pacientes com LES.

Na análise estatística dos dados, os valores quantitativos foram demonstrados como média ± desvio padrão (DP). O teste do qui-quadrado foi utilizado, considerando-se estatisticamente significativo o valor de p < 0,05.

Resultados

A análise dos dados coletados revelou que os pacientes apresentavam idade média de 41,2 ± 12,3 anos e a maioria pertencia ao sexo feminino (94,1%). Em relação aos hábitos, 8% a 10% eram tabagistas ou ex-tabagistas, sendo a maioria não tabagista (82,5%). Observamos, ainda, que a maioria (90%) possuía um perfil não etilista, sendo 2% a 8% etilistas ou ex-etilistas. Artrite/dor articular (51,6%) e fotossensibilidade (49,6%) foram as manifestações clínicas mais frequentes.

A frequência de autoanticorpos observada no teste de FAN-Hep2 revelou que 100% (133/133) dos pacientes avaliados possuíam positividade acima de 1/160, sendo mais frequente (64,7%) o padrão nuclear de imunofluorescência. Verificamos também que 41,9% (47/112) apresentaram resultados acima dos valores de referência (25 UI/ml) para anticorpos anti-DNAfd. Entre os pacientes que apresentaram lesão bucal, houve correspondência de 100% para a reatividade de autoanticorpos FAN-Hep2 e anti-DNAfd.

Na avaliação das condições dentais e periodontais, observamos que 40% dos pacientes com LES apresentaram cálculo dental, sendo ainda observados, em 19%, sangramento e bolsas de 4-5 mm. Além disso, 8,3% foram excluídos devido à ausência total de dentes. Em relação ao índice CPO-D, observou-se uma média de 18,5 nos pacientes com LES, sendo constituído por 1,2 dente cariado, 13,2 perdidos e 4,1 obturados.

Lesões bucais foram identificadas em 10 (6,5%) pacientes com média de idade de 45,9 ± 13,8 anos. Destes, 50% relataram algum hábito vicioso no presente ou no passado. Em relação aos exames sorológicos, todos apresentaram reatividade para FAN-Hep2 e anti-DNAfd. O dorso de língua foi a região predominantemente acometida (38,4%) e lesões brancas e/ou eritematosas, o aspecto clínico prevalente (46,2%). Em relação às hipóteses clínicas diagnósticas, 40% corresponderam a lesões bucais relacionadas com o LES (Tabela e Figura 1).

Dos esfregaços provenientes de 110 pacientes, 46,4% apresentaram-se dentro dos limites da normalidade, 29% exibiram inflamação inespecífica e 13,7%, candidíase e 3,7% OHL (Figura 2). Ressaltamos que os 15 casos de candidíase diagnosticados não apresentavam lesão clinicamente diagnosticável, bem como três dos quatro casos de OHL. A prevalência de candidíase na amostra total correspondeu a 20%.

Discussão

Perfil dos pacientes com LES

Encontramos uma faixa etária maior de acometimento do que a relatada em outros estudos, localizada entre a terceira e quarta décadas de vida. Além disso, a proporção encontrada de homens para mulheres foi de 1:14,5, enquanto que a referenciada pela literatura corresponde a 1:9^{(9, 14, 24, 26, 27, 47)}. Algumas teorias têm sido formuladas a fim de elucidar a relação entre sexo e LES, entre elas o envolvimento de fatores genéticos, ambientais e hormonais^{(17, 27, 48)}. De fato, a menarca e a menopausa precoces, além do uso de estrogênio exógeno, estão relacionadas com a suscetibilidade ao desenvolvimento do LES⁽²⁷⁾. O estrogênio desempenha função importante na maturação das células B e na quebra da tolerância imunológica no LES, podendo este fato explicar, em parte, a prevalência do LES em mulheres⁽⁴⁴⁾.

Alguns estudos sugeriram que o tabagismo poderia representar um fator de risco para o LES^{(17, 18, 48)}. Em contrapartida, o consumo de bebidas alcoólicas preveniria o desenvolvimento da doença⁽⁴⁸⁾, porém este benefício não foi comprovado em outro estudo⁽¹⁷⁾. Dos 10 pacientes com lesões bucais, cinco (50%) relataram algum hábito vicioso no presente ou no passado. No entanto, não foi possível estabelecer uma relação entre tabagismo/etilismo e o surgimento de lesões bucais devido ao pequeno número de pacientes com lesão.

Al-Rayes et al.⁽³⁾ descreveram infecções (58,7%) e febre (53,2%) como características clínicas prevalentes do LES. A alta incidência de infecções pôde ser atribuída a fatores como deficiência de complemento (C3 e C4), grau de atividade da doença e presença de dano renal. Já Saurit et al.⁽⁴³⁾ observaram o predomínio de alopecia (59,7%) e Vilar e Sato⁽⁴⁷⁾ relataram artrite (81%) e fotossensibilidade (70%) como prevalentes, resultados semelhantes aos nossos.

Quando há suspeita de LES, uma avaliação laboratorial inicial de anticorpos antinucleares pelo método de FAN-HEp2 deve ser realizada. Um teste negativo para FAN-HEp2 pode excluir a possibilidade de LES, enquanto um FAN-HEp2 positivo não é específico, já que indivíduos saudáveis podem demonstrar positividade sorológica até 1:160. Um FAN-HEp2 positivo, especialmente em títulos baixos (< 1:160), na ausência de sinais e sintomas clínicos, provavelmente é falso positivo⁽²⁵⁾. Há vários estudos que relatam reatividade entre 95% e 100% para autoanticorpos observados no FAN-Hep2 em pacientes lúpicos^{(6, 8, 21, 24)}, corroborando os nossos resultados.

Dependendo do resultado do FAN-HEp2, investiga-se a especificidade de outros autoanticorpos, como anti-Smith (anti-Sm), anti-Ro, anti-La e anti-DNAfd, pelo método imunoenzimático. Observamos que 41,9% dos pacientes possuíam reatividade para o anticorpo anti-DNAfd. A positividade deste serve como preditor da exacerbação da doença e pode refletir sua atividade, estando relacionada com o dano renal^{(21, 24)}. Foram descritas na literatura reatividades para autoanticorpo anti-DNAfd de 74%⁽⁴¹⁾ e de 68%⁽⁶⁾, valores superiores aos nossos (41,9%). Apesar da pequena amostra de pacientes que apresentaram lesões bucais, nossos dados sugerem haver relação entre a presença de lesão e a reatividade para este autoanticorpo.

Aspectos clínicos, histopatológicos e citopatológicos

A prevalência de pacientes com LES que apresentaram lesões em mucosa bucal (6,5%) foi semelhante à relatada por Vilar e Sato⁽⁴⁷⁾ (7%), por Lourenço et al.⁽³⁰⁾ (6,9%) e por López-Labady et al.⁽²⁸⁾ (6,6%). No entanto, se levássemos em consideração apenas a prevalência de lesões relacionadas com o LES, a prevalência encontrada no nosso estudo seria de 2% (3/155).

Os sítios de acometimento relatados prevalentes de lesões bucais nestes pacientes consistem em mucosa jugal, palato duro e lábio inferior^{(5, 28, 30-32,39)}, diferindo de nossos resultados. O aspecto clínico prevalente no nosso estudo correspondeu ao branco/eritematoso (46,2%), o que corrobora os achados descritos na literatura^{(2, 5, 13, 19, 29, 30, 31, 36)}.

Os aspectos histopatológicos das lesões bucais de LES são inespecíficos, podendo estar presentes variadas alterações como para e ortoceratose, acantose, atrofia epitelial, degeneração vacuolar da camada basal, espessamento da membrana basal, infiltrado mononuclear liquenoide e vasculite profunda^{(2, 5, 28, 30)}. A análise histopatológica deve ser correlacionada com a apresentação clínica e com o teste de imunofluorescência direta, sempre que for possível sua realização^{(5, 10)}. Ao analisar-se microscopicamente um caso suspeito de LES, deve-se atentar para as características sugestivas, como a profundidade do infiltrado inflamatório, a vasculite e o espessamento da lâmina basal, bem como para os possíveis diagnósticos diferenciais, que são realizados principalmente com o líquen plano bucal e com o eritema multiforme.

No presente estudo, realizou-se análise citopatológica em 110 pacientes. A citopatologia é um método confiável, de fácil execução e de baixo custo^{(11, 12, 34)}. O principal objetivo do exame citopatológico bucal em pacientes com LES é afastar infecções que possam estar associadas à doença, como candidíase, OHL e herpes simples, e diagnosticar displasias epiteliais. Além disso, trata-se de um exame menos invasivo do que a biópsia, vantagem importante para os pacientes, que apresentam risco elevado de infecções, devido ao comprometimento imunológico. Não identificamos na literatura estudo sobre citopatologia bucal em pacientes lúpicos. É importante relatar o fato de que, entre os 10 pacientes com lesão bucal, 30% (3/10) apresentaram OHL, o que sugere que eles apresentaram um grau de imunossupressão capaz de ativar a replicação do vírus Epstein-Barr e provocar efeito citopático epitelial.

Aspectos dentais e periodontais

De acordo com o último levantamento das condições bucais da população brasileira realizado pelo Ministério da Saúde⁽⁴⁾, na faixa etária de 35-44 anos, similar à prevalente de pacientes com LES, 23% dos indivíduos examinados apresentaram gengiva sadia, 9,8% sangramento, 42,8% cálculo, 10,1% bolsas periodontais com profundidade de 4-5 mm, 2,4% bolsas iguais ou maiores a 6 mm e 12% foram excluídos devido a ausências dentárias totais, baseando-se no IPC, também por nós utilizado. Nossos pacientes apresentaram maiores valores percentuais em relação ao sangramento (18,8%), a bolsas de 4-5 mm (18%) e maiores ou iguais a 6 mm (5,9%) e aos excluídos (8,3%). Assim, apesar de tratar-se de um estudo descritivo, estes resultados sugerem que a população com LES apresenta maiores necessidades de tratamento periodontal do que a população em geral.

Embora a doença periodontal (DP) e o LES apresentem etiologias distintas, mecanismos destrutivos semelhantes, ocasionados por desregulações do sistema inato, poderiam explicar a possível associação entre estas duas condições crônicas⁽³⁷⁾. Estudos mais recentes sugerem um possível envolvimento do polimorfismo gênico de citocinas como IL-10, TNF e receptor Fc da imunoglobulina G tanto na DP quanto no LES⁽²³⁾. No entanto, apesar de estudos terem relatado maior prevalência de DP em pacientes com LES em comparação com indivíduos saudáveis, a DP no grupo de doentes foi considerada menos grave^{(23, 35)}. Porém, em pacientes com LES que apresentaram anticorpos antifosfolipídios, as profundidades das bolsas periodontais foram maiores quando em comparação com o grupo-controle⁽⁴⁵⁾. Novo et al.⁽³⁷⁾ encontraram mais casos de periodontite em pacientes com LES. Considerando-se a DP uma doença de caráter inflamatório que sofre influência de fatores infecciosos, assim como o LES, é plausível sugerir que o LES influenciaria a sua progressão. Entretanto, são necessários mais estudos a fim de elucidar esta questão que ainda permanece obscura.

Visando pesquisar uma possível associação entre LES e condições dentárias apresentadas pelos doentes, utilizamos o índice CPO-D. De acordo com o levantamento elaborado pelo Ministério da Saúde⁽⁴⁾, o CPO-D médio da população brasileira correspondeu a 20,3, enquanto o CPO-D da nossa amostra foi de 18,5. Não foi possível afirmar se o LES poderia ter influenciado o índice CPO-D nestes pacientes. A escassa literatura disponível referente ao tema sugere que, possivelmente, não haja interferência⁽³³⁾.

Conclusão

Os dados expostos sugerem que pacientes com LES apresentam baixa prevalência de lesões bucais e condição periodontal precária. Além disso, a citopatologia mostrou-se importante no diagnóstico de infecções relacionadas com o estado de imunossupressão, como candidíase e OHL. Os pacientes lúpicos necessitam de cuidados bucais especiais, principalmente por estarem mais suscetíveis às infecções de uma maneira geral. É importante o acompanhamento periódico do paciente pelo cirurgião-dentista a fim de que o diagnóstico precoce de lesões bucais e da doença periodontal seja realizado. Cabe enfatizar o caráter pioneiro deste estudo ao analisar, criteriosamente, os achados bucais no LES. No entanto, são necessários mais estudos a respeito, a fim de obtermos melhoras significativas na qualidade de vida destes pacientes.

Agradecimento

Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), edital Grupo Emergente/2008, pelo apoio financeiro.

Primeira submissão em 06/03/10

Última submissão em 01/07/10

Aceito para publicação em 11/08/10

Publicado em 20/12/10

Estudo realizado no Ambulatório de Diagnóstico Oral, Serviço de Anatomia Patológica e de Patologia Clínica do Hospital Universitário Antônio Pedro/UFF e Ambulatório de Reumatologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto/UERJ. Artigo embasado na dissertação de mestrado intitulada Achados bucais e laboratoriais em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, defendida em dezembro de 2008 no Programa de Pós-graduação em Patologia da UFF.

Suporte financeiro: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Jan 2011
• Data do Fascículo
  Dez 2010

Histórico

• Recebido
  06 Mar 2010
• Aceito
  11 Ago 2010
• Revisado
  01 Jul 2010