Hiperplasia linfoide folicular oral: clinicopatológico de uma série de casos

RESUMEN

La hiperplasia folicular linfoide (HFL) es una proliferación linfoide reactiva que puede simular linfomas, tanto clínica como histológicamente. El objetivo de este estudio fue investigar las características clínicas, morfológicas e inmunohistoquímicas de una serie de casos de HFL en la cavidad oral y discutir importantes aspectos diagnósticos y diagnósticos diferenciales en relación con los linfomas foliculares. Un análisis retrospectivo de los registros de una base de datos de 38 años reveló nueve casos diagnosticados como HFL de la cavidad oral. La edad de los pacientes osciló entre 8 y 44 años. La mayoría de las lesiones se localizaron en la mucosa oral y la presencia de un nódulo indoloro fue el hallazgo clínico más común. El análisis histopatológico reveló proliferación de células linfoides dispuestas en patrón folicular, presentando folículos primarios y secundarios con centro germinal y zona del manto, con evidencia de macrófagos que contenían cuerpos apoptóticos en su interior, así como evidencia de figuras de mitosis típicas. Observamos el área interfolicular, los linfocitos, los macrófagos e las islas epimioepiteliales. El análisis inmunohistoquímico reveló positividad de folículos linfoides para CD20, CD68, CD3 y linfoma de células B2 (Bcl-2). La presentación clínica de HFL y las evidencias histopatológicas de folículos linfáticos que muestran centros germinales indistintos con una zona del manto mal definida pueden ser un problema debido a la similitud con el linfoma folicular.

Palabras clave
hiperplasia follicular linfoide; inmunohistoquímica; tejido linfoide; células progenitoras linfoides

INTRODUÇÃO

A hiperplasia linfoide folicular (HLF) é um processo linfoproliferativo benigno de etiologia desconhecida, incomum na região da cabeça e do pescoço. É uma condição que afeta principalmente pacientes adultos, com idade variando de 38 a 79 anos, com proporção homem/mulher de 3:1(¹–⁴). Irritação crônica e uma resposta a um estímulo de um antígeno desconhecido foram sugeridas como possíveis etiologias de HLF(³,⁵).

Clinicamente, a HLF se manifesta como um nódulo duro de crescimento lento, indolor, ulcerado e bem circunscrito(¹,³,⁴), tendo sido descrito no palato(¹,³,⁴,⁶), na língua(⁷) e na mucosa oral(⁸,⁹). As análises morfológicas revelaram uma proliferação de células linfoides dispostas em um padrão folicular e a presença de múltiplos centros germinativos contendo linfócitos B e macrófagos ocasionalmente atípicos. Observam-se também região interfolicular e zona de manto, além de pequenos linfócitos na periferia dos centros germinativos(¹,⁴,¹⁰). A excisão cirúrgica é o tratamento de escolha, e a recorrência local é observada apenas em uma minoria dos pacientes. Uma regressão espontânea também foi relatada(³).

Os padrões histopatológicos da hiperplasia linfoide podem ser divididos em sinusal, difuso, folicular e misto. O padrão misto é caracterizado pela presença de componentes dos padrões sinusal e folicular. O padrão folicular é o mais comum na região da cabeça e do pescoço(¹¹).

Entretanto, a HLF pode apresentar características clínicas e histopatológicas que se assemelham ao linfoma folicular (LF), o que pode levar a diagnósticos equivocados e consequentes estadiamento da lesão e tratamento incorreto(³,⁵). Nesse contexto, este estudo analisou uma série de casos de HLF do Serviço de Patologia Oral da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, Rio Grande do Norte, Brasil, e discute critérios histológicos e imuno--histoquímicos para o diagnóstico desta lesão rara na cavidade oral por meio da revisão de casos publicados na literatura.

RELATO DE CASO

Os casos de pacientes com HLF diagnosticados entre 1980 e 2018 foram extraídos dos arquivos do Serviço de Patologia Oral da UFRN, aprovado pelo Comitê de Ética da UFRN sob nº. 1.883.170. Dados compreendendo idade do paciente, sexo, localização anatômica, duração e histórico de inchaço e sintomas dolorosos foram obtidos de prontuários médicos armazenados junto das biópsias. A raça não foi considerada, uma vez que a população brasileira é formada por uma mistura de vários grupos étnicos. Para as análises histopatológicas e imuno-histoquímicas (IHQ), três examinadores independentes previamente treinados analisaram de forma descritiva as seguintes características morfológicas da lesão: proliferação de células linfoides organizadas em padrão folicular (folículos primários e secundários) e região interfolicular, além da identificação de possíveis ilhas epimioepiteliais e figuras de mitose, por meio da observação de lâminas de 5 μm de espessura coradas com hematoxilina e eosina (HE). A análise IHQ dos anticorpos CD20, CD68, CD3 e linfoma de células B2 (Bcl-2) foi realizada por meio da observação de lâminas de 3 μm de espessura. Os resultados da IHQ foram analisados descritivamente de forma cega por três examinadores em microscópio Olympus CX41 (Olympus Japan Co., Tóquio, Japão). Foram usados anticorpos contra CD20, CD68, CD3 e Bcl-2 (Tabela 1).

TABELA 1
Especificidade, fabricante, diluição, recuperação de antígenos e incubação de anticorpos usados

Especificidade	Fabricante	Diluição	Recuperação de antígenos	Incubação
CD3	Dako	1:50	Citrato, pH 6,0, Pascal, 3 min	De um dia para o outro (18 h)
CD20	Dako	1:50	Citrato, pH 6,0, Pascal, 3 min	De um dia para o outro (18 h)
CD68	Dako	1:50	Citrato, pH 6,0, Pascal, 3 min	60 min
Bcl-2	Dako	1:50	Citrato, pH 6,0, Pascal, 3 min	De um dia para o outro (18 h)

• Bcl-2: linfoma de células B2.

Os dados foram tabulados e analisados por estatística descritiva por meio do programa Statistical Package for the Social Sciences – IBM SPSS^® (versão 20.0; IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

Entre as 15.800 biópsias armazenadas nos arquivos do Serviço de Patologia Oral por mais de 38 anos, quinze (0,09%) casos exibiram critérios histopatológicos para o diagnóstico de HLF. Destes, doze foram observados em mulheres e três em homens (Tabela 2). A idade média no momento do diagnóstico era 31,41 anos (variação: 8-44 anos).

TABELA 2
Características clínicas de quinze casos de hiperplasia linfoide folicular oral

Idade (anos)	Sexo	Duração	Local	Dor	Coloração	Consistência	Aspecto	Hipótese diagnóstica	Imagem	Biópsia	Tempo de acompanha- mento
36	F	2 meses	RS	Sim	NI	Emborrachada	NI	Linfonodo hiperplásico/hyperplasia linfoide	NI	Excisional	10 anos
15	F	1 ano	Mucosa jugal	Não	NI	NI	NI	NI	NI	Excisional	7 anos
30	F	1 mês	Mucosa jugal	Não	Avermelhada	Firme	Hiperplásico	Edema do linfonodo	Panorâmica	Excisional	12 anos
8	F	8 meses	Região parotídea	Não	Branca	Firme	Nodular	Linfonodo	US	Excisional	8 anos
38	M	NI	Língua	Não	MN	Mole	Hiperplásico	Hiperplasia fibrosa	NI	NI	17 anos
44	F	7 dias	Mucosa jugal	Não	MN	Dura	NI	Neurofibroma/leiomioma	US	NI	7 anos
34	M	6 anos	Mucosa jugal	Não	MN	Firme	Nodular	Fibrolipoma/neurofibroma	NI	Excisional	6 anos
41	F	1 ano	Língua	NI	MN	Dura	NI	Hipertrofia papilar	NI	Excisional	5 anos
39	M	NI	GS	NI	NI	NI	NI	Alteração na glândula submandibular	NI	Excisional	5 anos
NI	F	2 anos	Palato duro	Não	Avermelhada	Firme	Nodular	Hemangioma/granuloma piogênico	NI	Excisional	20 anos
NI	F	NI	Palato mole	Não	Enegrecida	Firme	Nodular	Hiperplasia fibrosa/mucocele	NI	NI	13 anos
43	F	5 meses	Língua	Sim	Avermelhada	Mole	Nodular	Hiperplasia fibrosa	NI	Excisional	9 anos
NI	F	8 dias	Mucosa jugal	Não	MN	Firme	Nodular	Neurofibroma/leiomioma	NI	Excisional	6 anos
10	F	4 meses	Mucosa jugal	Não	Arroxeada	Firme	Nodular	Rabdomioma	NI	Excisional	2 anos
39	F	20 dias	Língua	NI	Amarelada	Mole	NI	Cisto linfoepitelial oral	NI	Excisional	8 meses

• F: feminino; M: masculino; NI: não informado; RS: região submentoniana; GS: glândula submandibular; MN: mucosa normal; US: ultrassonografia.

O local mais comumente afetado nos 15 casos foi a mucosa jugal (n = 6) (Figura 1A e 1B), seguida por raiz da língua (n = 4) (Figura 1C), palato duro (n = 1), palato mole (n = 1), região submentoniana (n = 1), região parotídea (n = 1) e glândula submandibular (n = 1). A duração do HLF variou de sete dias a seis anos.

FIGURA 1
Aspectos clínicos da hiperplasia linfoide oral

Em relação às manifestações clínicas, o edema foi observado em nove casos, enquanto dez pacientes não apresentaram sintomas dolorosos. Observou-se consistência de lesão firme/dura em nove casos e coloração normal da mucosa em cinco (Tabela 2).

Em um caso foi realizada ultrassonografia (Figura 1B), que revelou a presença de lesão nodular pouco vascularizada, sólida e bem definida, com halo ecogênico e textura hipoecoica. A biópsia excisional foi o tratamento de escolha em 80% dos casos, embora essa informação não tenha sido descrita em três casos (20%). Nenhuma recorrência foi observada durante o período de acompanhamento, que variou de oito meses a 20 anos.

Quanto às características histopatológicas (Tabela 3), a presença de folículos linfoides primários foi observada em seis casos de hiperplasia linfoide (40%) (Figura 2A), enquanto a presença de folículos linfoides secundários foi observada em nove casos (60%) (Figura 2B). Quando foi observada a presença de folículos linfoides primários, infiltrados inflamatórios de linfócitos predominantemente difusos foram encontrados na região parafolicular, exibindo pequenos linfócitos, além de células plasmáticas (Figura 2C). A presença de numerosos vasos sanguíneos também foi observada nessa região, revestidos por células endoteliais volumosas. Apenas dois casos apresentavam centros germinativos indistintos, com zonas de manto mal definidas e ausência de macrófagos. Apenas cinco lesões linfocíticas exibiram figuras de mitose típicas (Figura 2D).

TABELA 3
Características histopatológicas dos 15 casos de hiperplasia linfoide oral

Características histopatológicas	Número de casos	%
Folículo linfoide primário	6	40
Folículo linfoide secundário	9	60
Infiltrado inflamatório difuso	10	66,6
Infiltrado inflamatório focal	5	33,3
Ilhas epimioepiteliais	4	26,6
Macrófagos com corpos apoptóticos	7	46,6
Figuras de mitose	5	33,3

FIGURA 2
Características histopatológicas da hiperplasia linfoide oral

Macrófagos foram observados em grande número nos centros germinativos, e também foi observada evidência de macrófagos com corpos apoptóticos (Figura 2E) em sete casos (46,6%). Ilhas epimioepiteliais (Figura 2F) foram encontradas em 26,6% dos casos analisados.

A IHQ foi realizada em dois casos, e os folículos linfoides revelaram imunopositividade ao CD20, apresentando maior imunorreatividade na zona de manto em relação ao centro germinativo. A imunopositividade ao CD68 foi observada em macrófagos localizados tanto em folículos linfoides quanto em regiões parafoliculares, assim como ao CD3, com evidente imunomarcação no manto e nas regiões interfoliculares. A imunorreatividade do Bcl-2 foi observada na zona de manto dos folículos secundários e apresentou imunomarcação moderada nas regiões parafoliculares. Nenhuma imunorreatividade foi observada para Bcl-2 nos centros germinativos (Figura 3A-D).

FIGURA 3
Análise imuno-histoquímica de hiperplasias linfoides

DISCUSSÃO

A HLF, também chamada de hiperplasia linfoide reativa, é uma proliferação de linfócitos benigna, que pode ser intra ou extranodular(²). A condição foi descrita pela primeira vez por Adkins (1973)(¹²), que observou forte semelhança clínica e morfológica com lesões malignas como LF em alguns casos. O autor relacionou a ocorrência de HLF com a presença de irritações locais persistentes(⁵). A rara ocorrência de HLF na mucosa oral e sua semelhança histopatológica com o LF destacam a importância de estabelecer um diagnóstico correto.

Um número limitado de publicações sobre HLF da mucosa oral está disponível na literatura. A etiologia da HLF ainda é desconhecida, mas acredita-se que seja o resultado de uma resposta humoral à estimulação do antígeno ou à irritação crônica(²,³). O vírus Epstein-Barr pode estar associado a uma forma agressiva e persistente de HLF. No entanto, não foi observada associação entre ocorrência de HLF e tabagismo, consumo de álcool, uso de medicamentos ou problemas sistêmicos(⁵,¹³). No presente estudo, foi observada associação entre história de trauma local e HLF em apenas dois casos, enquanto nenhuma causa provável nos demais casos foi verificada.

Neste estudo, os casos de HLF afetaram preferencialmente mulheres, de acordo com achados da literatura(¹,³,⁸,¹³). A idade dos pacientes variou de 8 a 44 anos, com evolução média de 16 meses, diferente dos relatos descritos na literatura, que observaram mudança na idade entre 38 e 79 anos, com evolução média de _{nove meses}(1, 3, 5, 8, 13).

A HLF é encontrada principalmente na orofaringe, na borda na lateral da língua, no palato e na mucosa jugal(¹,⁵). Em contraste com a literatura, neste estudo, a maioria dos casos envolveu a mucosa jugal, enquanto dois casos envolveram o palato (um no palato duro e outro no mole), local comumente acometido por essa condição(⁵). A HLF se manifesta clinicamente como uma massa de crescimento lento e não ulcerada, que foi observada na maioria dos casos avaliados.

Os casos de HLF são geralmente assintomáticos(¹,³,⁵,⁶,⁸,¹³,¹⁴). Isso foi observado no presente estudo em 66,6% dos casos. No entanto, algumas lesões podem ser sintomáticas(¹,⁴,⁷), o que foi notado ao longo desta investigação em dois casos de hiperplasia linfoide, apresentando sintomatologia dolorosa.

Histopatologicamente, a HLF é caracterizada por uma proliferação linfoide folicular mesclada com tecido conjuntivo denso, formando regiões interfoliculares. Os folículos podem apresentar centros germinativos circunscritos pela zona de manto e, neste caso, são chamados de folículos linfoides secundários(¹,³–⁶,⁸,¹⁴,¹⁵), enquanto os folículos sem centros germinativos e sem evidência de zona de manto são denominados folículos linfoides primários(⁷). Podem ser observados ainda linfócitos atípicos, eventuais figuras de mitoses típicas e macrófagos(¹,³–⁵,¹⁰). Todas essas características histopatológicas descritas foram evidenciadas nos 15 casos analisados no presente estudo. Nota-se a eventual presença de ilhas epimioepiteliais(¹,⁴,¹⁶), corroborando os resultados aqui encontrados, com evidências dessas estruturas em apenas quatro casos de HLF. Anjomshoaa et al. (2013)(¹) observaram abundantes áreas de hialinização nos centros germinativos e na região interfolicular, bem como a presença de tecido linfoide no parênquima das glândulas salivares menores. Isso, no entanto, não foi observado neste estudo. Os achados microscópicos nem sempre fornecem características histológicas suficientes para um diagnóstico, e sua interpretação, bem como diagnósticos diferenciais para lesões de origem linfoide, representam um desafio. Como as alterações reativas nos linfonodos são diversas e complexas, muitas podem apresentar características incomuns, o que impede a diferenciação entre alterações benignas e malignas e, às vezes, podem mimetizar um linfoma folicular(¹⁶,¹⁷).

A HLF é um dos tipos mais comuns de hiperplasia linfoide benigna, podendo ser clínica e histologicamente confundida com linfoma(¹⁶). Um diagnóstico diferencial de HLF se baseia principalmente nos achados histopatológicos e inclui tumores de glândulas salivares, abscessos palatinos, lesões linfoepiteliais benignas e até mesmo tumores mesenquimais e lesões semelhantes a tumor, como hiperplasia adenomatoide(¹³).

O linfoma é o diagnóstico diferencial de HLF mais relevante e a segunda neoplasia maligna mais comum de origem hematopoiética na região da cabeça e do pescoço. Normalmente afeta os gânglios linfáticos, baço e outros tecidos hematopoiéticos. Os linfomas são geralmente classificados em linfoma de Hodgkin e não Hodgkin e podem surgir de células B ou T. Aproximadamente 24% a 48% desses linfomas surgem em locais extranodais, e 3% a 5% deles ocorrem na cavidade oral(¹⁸).

O diagnóstico diferencial entre LF e HLF frequentemente é um problema. Custer (1952)(¹⁹) forneceu pela primeira vez uma descrição detalhada das características histopatológicas que permitem a distinção entre hiperplasia folicular reativa e linfoma. Nathwani et al. (1981)(¹⁵) definiram quatro critérios morfológicos para diagnósticos diferenciais entre LF e HLF. A característica histológica mais importante para diferenciar HLF de LF é o tipo de padrão folicular. Um achado comum no LF é a distribuição uniforme dos folículos, independentemente de seu tamanho ou forma, e a presença de uma região interfolicular estreita. O segundo critério é o número de folículos por área, com LF exibindo muitos folículos em um pequeno campo. O terceiro está relacionado com as características das células do tecido interfolicular. A esse respeito, a presença de numerosas células foliculares na região interfolicular, que apresentam características semelhantes às das células intrafoliculares, caracteriza o LF. Já o quarto que permite a diferenciação de HLF de LF é o pequeno número de histiócitos benignos e a ausência de atividade fagocítica no LF. Esses parâmetros histopatológicos foram detectados nos 15 casos aqui avaliados, os quais foram, portanto, diagnosticados com HLF.

Outro achado importante é a falta de demarcação clara dos centros germinativos no LF. Além disso, em contraste com as lesões reacionais, o LF não contém vários tipos de células. São observadas atipia nuclear e mitoses atípicas. O estroma internodular de linfomas é menos vascularizado e contém células neoplásicas(⁶,²⁰). Em caso de estimulação antigênica prolongada, a HLF torna-se florida, com a observação de numerosos folículos de forma e tamanho variados, evento que representa uma grande dificuldade de distinção nessa lesão do LF(¹⁶). Nesses casos, é importante o uso de técnicas diagnósticas complementares, incluindo a reação em cadeia da polimerase (PCR), para análise de imunoglobulinas de cadeia pesada e IHQ. Esses métodos revelam o fenótipo policlonal característico da lesão benigna(³).

O perfil imuno-histoquímico pode ser útil para um diagnóstico diferencial, uma vez que a HLF é geralmente positiva para CD20, CD5, CD3, CD21/23 e Bcl-2(¹,¹⁶). No presente estudo, foi observada imunomarcação intensa para CD20 no centro dos folículos e pouca ou nenhuma coloração nas regiões interfoliculares. A coloração de CD3 mais intensa foi detectada na zona de manto e nas áreas parafoliculares. Coloração focal foi observada para CD68 e Bcl-2 na zona do manto e nas áreas parafoliculares, mas ausente nos centros germinativos.

Outra lesão que deve ser incluída para o diagnóstico diferencial é o linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT)(³,²⁰). Supõe-se que os casos com envolvimento de múltiplos locais na cavidade oral sejam linfomas MALT(⁵). Estes representam uma proporção significativa dos linfomas extranodais(²¹). Os linfomas extranodais de células B da zona marginal são conhecidos por exibirem características clínicas e histológicas semelhantes às das hiperplasias linfoides benignas. Ambas as lesões se manifestam como nódulos uni ou bilaterais que são firmes ou moles à palpação. Os linfomas MALT contêm células com atipia nuclear e exibem mitoses atípicas, embora as taxas de mitose raramente se assemelhem às encontradas em lesões benignas(²²).

Os patologistas às vezes encontram lesões linfoides reacionais benignas com características que prejudicam sua diferenciação de lesões malignas, como HLF, que exibe diferenças sutis em comparação com o linfoma folicular. As análises histopatológicas combinadas com métodos imuno-histoquímicos e moleculares são essenciais para estabelecer um diagnóstico preciso e implementar o manejo adequado do paciente.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Nov 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  05 Maio 2020
• Revisado
  12 Maio 2020
• Aceito
  12 Maio 2020