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Plasticidade neuronal associada à epilepsia do lobo temporal mesial: insights a partir de estudos em humanos e em modelos animais

Neuronal plasticity associated with mesial temporal lobe epilepsy: insights form human and animal model studies

Resumos

A epilepsia do lobo temporal (ELT), a forma mais freqüente das epilepsias resistentes ao tratamento farmacológico entre a população adulta, se caracteriza por perda neuronal hipocampal e comprometimento cognitivo progressivos. Estudos em pacientes com ELT e em modelos animais têm demonstrado a ocorrência de fenômenos de plasticidade neuronal exuberantes e dinâmicos na formação hipocampal. O estudo desses fenômenos é fundamental para a definição dos mecanismos responsáveis pela gênese e progressão da ELT, e a partir destes, para o desenvolvimento de melhores estratégias terapêuticas. Esta revisão de estudos em humanos e modelos animais trata sobre alterações plásticas que ocorrem como a perda neuronal, neurogênese, mudanças em dendritos, axônios, sinapses e glia, tentando estabelecer o provável papel destas na ELT.

Epileptogênese; epilepsia do lobo temporal; plasticidade neural; perda neuronal; gliose; neurogênese; brotamento; atrofia; esclerose hipocampal; sinapses elétricas


Temporal lobe epilepsy (TLE), the most frequent type of focal epilepsy in adults, is characterized by resistance to pharmacological treatment, progressive hipocampal neuronal loss and impairment of cognitive and neuropsychological performances. Studies with human specimens and experimental animal models have demonstrated exuberant and dynamic neuronal plasticity phenomena in the hipocampal formation associated with TLE. The study of these phenomena is fundamental for the definition of the genesis and progression mechanisms of epilepsy and for the development of better therapeutic strategies than those current available. In this article, we review neuronal and glial plastic alterations as neuronal death and birth, dendritic spine formation, axonal sprouting, gliosis and gap junction establishment and their role in the pathophysiology of TLE.

epileptogenesis; temporal lobe epilepsy; neural plasticity; neuronal loss; gliosis; neurogenesis; sprouting; atrophy; hippocampal sclerosis; gap junctions


Plasticidade neuronal associada à epilepsia do lobo temporal mesial: insights a partir de estudos em humanos e em modelos animais

Neuronal plasticity associated with mesial temporal lobe epilepsy: insights form human and animal model studies

Flávia Araujo GuedesI; Orfa Yineth Galvis-AlonsoII; João Pereira LeiteI

IDepartamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo

IIDepartamento de Biologia Molecular, Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto

Endereço para correspondência Endereço para correspondência: João Pereira Leite Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP Av. Bandeirantes, 3900 CEP 14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil E-mail: jpleite@fmrp.usp.br

RESUMO

A epilepsia do lobo temporal (ELT), a forma mais freqüente das epilepsias resistentes ao tratamento farmacológico entre a população adulta, se caracteriza por perda neuronal hipocampal e comprometimento cognitivo progressivos. Estudos em pacientes com ELT e em modelos animais têm demonstrado a ocorrência de fenômenos de plasticidade neuronal exuberantes e dinâmicos na formação hipocampal. O estudo desses fenômenos é fundamental para a definição dos mecanismos responsáveis pela gênese e progressão da ELT, e a partir destes, para o desenvolvimento de melhores estratégias terapêuticas. Esta revisão de estudos em humanos e modelos animais trata sobre alterações plásticas que ocorrem como a perda neuronal, neurogênese, mudanças em dendritos, axônios, sinapses e glia, tentando estabelecer o provável papel destas na ELT.

Palavras-chave: Epileptogênese, epilepsia do lobo temporal, plasticidade neural, perda neuronal, gliose, neurogênese, brotamento, atrofia, esclerose hipocampal, sinapses elétricas.

ABSTRACT

Temporal lobe epilepsy (TLE), the most frequent type of focal epilepsy in adults, is characterized by resistance to pharmacological treatment, progressive hipocampal neuronal loss and impairment of cognitive and neuropsychological performances. Studies with human specimens and experimental animal models have demonstrated exuberant and dynamic neuronal plasticity phenomena in the hipocampal formation associated with TLE. The study of these phenomena is fundamental for the definition of the genesis and progression mechanisms of epilepsy and for the development of better therapeutic strategies than those current available. In this article, we review neuronal and glial plastic alterations as neuronal death and birth, dendritic spine formation, axonal sprouting, gliosis and gap junction establishment and their role in the pathophysiology of TLE.

Key words: epileptogenesis, temporal lobe epilepsy, neural plasticity, neuronal loss, gliosis, neurogenesis, sprouting, atrophy, hippocampal sclerosis, gap junctions.

INTRODUÇÃO

A epilepsia de lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal resistente ao tratamento farmacológico em adultos, responsabilizando-se por pelo menos 40% de todos os casos(39). Os pacientes com ELT cujas crises originam-se de estruturas mesiais do lobo temporal (ELTM), incluindo a amígdala, hipocampo e giro parahipocampal, constituem um subtipo distinto baseado na semiologia ictal, nos achados do eletroencefalograma (EEG), na patologia e na resposta à cirurgia.

A ELTM, na maioria das vezes, tem seu início na infância tardia ou adolescência. Há geralmente história prévia de convulsão febril, hipóxia, trauma crânio-encefálico ou infecções do SNC(35). Embora os pacientes possam apresentar crises secundariamente generalizadas, o tratamento medicamentoso suprime a maioria destas, e as crises parciais complexas tornam-se o tipo predominante e incapacitante(35). A semiologia ictal, na maioria dos pacientes, consiste em uma aura (mais freqüentemente sensações epigástricas, alterações dismnésticas) seguida por olhar fixo não responsivo, automatismos oroalimentares, postura distônica da mão contralateral ao lobo temporal epileptogênico e automatismos motores estereotipados da mão ipsilateral(35,40). Após a crise há geralmente um período de confusão, e afasia pós-ictal pode ocorrer quando as crises acometem o lobo temporal dominante.

A esclerose hipocampal é o achado anátomo-patológico mais freqüentemente (65%) encontrado em espécimes removidos cirurgicamente de pacientes com ETL(10). Esta lesão compreende um padrão de perda neuronal que é relativamente específico e não é visto em outras enfermidades.8,10 Apesar da perda celular significante, a área de esclerose hipocampal, associada à reorganização sináptica, é a região de origem de crises parciais complexas.

Vários estudos neuropsicológicos(36), de neuroimagem(36,106) e neuropatológicos(61) têm demonstrado que a ELT, independentemente da patologia subjacente, é uma condição progressiva, onde crises recorrentes estão associadas à perda neuronal e declínio do desempenho cognitivo progressivos.

Os estudos de neuropatologia na ELT têm sido muito úteis na descrição de alterações estruturais associadas, porém o tecido estudado corresponde ao resultado estrutural final de processos que envolvem fatores múltiplos e heterogêneos, cujo impacto na geração e progressão da epilepsia é de difícil determinação. Alguns desses fatores são, por exemplo, o background genético; a ocorrência de trauma crânio-encefálico, estado de mal epiléptico ou infecções; a exposição a toxinas; o consumo de drogas e/ou álcool; a medicação anticonvulsivante recebida; e as características das crises (tipo, número, duração). Assim, o desenvolvimento de modelos experimentais utilizando animais tem sido fundamental para o conhecimento da fisiopatologia da ELT. Uma das vantagens importantes dos modelos experimentais é, por exemplo, a facilidade com que podem ser controladas variáveis como: uniformidade genética, idade, circuitos que podem gerar crises epilépticas, características dos insultos que podem gerar epilepsia, e tempo entre crises epilépticas e alterações funcionais ou estruturais. Adicionalmente, o uso de várias técnicas em um mesmo modelo tem permitido compor um quadro mais completo dos processos associados à epilepsia.

Os modelos de status epilepticus (SE; estado de mal epiléptico) induzido por injeção sistêmica ou intracerebral de substâncias geradoras de crises como a pilocarpina e o ácido caínico(11,13,19,53,66,109) ou por estimulação elétrica de estruturas límbicas(74,97) utilizam o SE como injuria precipitante inicial e reproduzem algumas das características histopatológicas observadas na ELT humana. Já os modelos de abrasamento (kindling) têm contribuído, para o conhecimento do efeito da ocorrência de crises epilépticas de curta duração na fisiopatologia da ELT(52,91).

Os estudos utilizando especimens de pacientes com ELT resistente ao tratamento farmacológico assim como os estudos experimentais têm demonstrado que existem alterações de plasticidade neuronal, que podem ser causa, conseqüência, ou ainda epifenômenos das crises. Esta revisão aborda alguns estudos atuais sobre alterações de plasticidade neuronal associadas à ELT e a interpretação dada em relação a seu papel na ELT. Inicialmente será tratada, de forma resumida, a anatomia da formação hipocampal normal e a seguir, será discutido o papel das seguintes alterações: perda neuronal, reorganização axonal, aparecimento de dendritos basais nas células granulares, gliose, neurogênese, e aparecimento de sinapses elétricas.

CIRCUITARIA DA FORMAÇÃO HIPOCAMPAL NORMAL

A formação hipocampal normal, de forma simplificada, pode ser dividida em quatro regiões: a fascia dentata (FD) ou giro denteado, o corno de Ammon ou hipocampo (dividido em CA1, CA2, CA3 e CA4), o subiculum e o córtex entorrinal. A FD tem, fundamentalmente, dois tipos de projeções aferentes: uma glutamatérgica, que se origina na camada II do córtex entorrinal (via perfurante) e termina nos dois terços externos da camada molecular; e outra colinérgica, proveniente do núcleo septal medial e que termina de forma difusa. As principais eferências da FD são os axônios das células granulares, denominados fibras musgosas, que liberam principalmente glutamato(1,26), mas também podem liberar zinco(69,112) dinorfina(22,63) e ácido gama-amino-butírico (GABA)(44,89,99) e fazem sinapses com neurônios piramidais de CA3 e CA4, interneurônios e células musgosas do hilo(1,4). As células piramidais de CA3 e CA4 emitem axônios que fazem sinapses em CA1 e esta área, por sua vez, projeta para o subiculum. As células localizadas no hilo da FD são principalmente de dois tipos: 1) interneurônios que liberam GABA e neuropeptídeos; e 2) células musgosas, que projetam seus axônios principalmente para o terço interno da camada molecular interna da FD, liberam glutamato(100) e ativam interneurônios GABAérgicos(5).

PERDA NEURONAL

Uma das características neuropatológicas mais importantes na ELT é a morte neuronal seletiva no hipocampo. A esclerose hipocampal refere-se a uma perda neuronal variável e seletiva em CA1 (Setor de Sommer), CA3 e no hilo. As células granulares do giro denteado e as células piramidais da região CA2 são caracteristicamente menos afetadas(59,65). Há gliose secundária e atrofia da formação hipocampal que pode atualmente ser identificada através de ressonância magnética de alta resolução. A perda de neurônios hilares do giro denteado geralmente é evidente, sendo por vezes a única anormalidade (nesse caso denominada esclerose do endfolium). Em casos mais graves, além da esclerose hipocampal, há perda neuronal também em locais extra-hipocampais, como córtex entorrinal, giro para-hipocampal, amígdala, tálamo e cerebelo. Entretanto, a perda celular fora do hipocampo não ocorre a menos que haja também perda neuronal no hipocampo. Assim, o hilo do giro denteado parece ser especialmente vulnerável a agressões(59).

Dados obtidos de estudos com pacientes e modelos animais sugerem que a esclerose hipocampal está associada à presença de uma injuria precipitante inicial, porém crises epilépticas de curta duração também podem contribuir com a perda neuronal(32,61,70,82,87,106). Em modelos de abrasamento, por exemplo, observa-se o aparecimento de células em processo de degeneração no hipocampo, inclusive, após apenas uma crise epiléptica límbica(14,76,83,110,113).

Estudos experimentais demonstram que os neurônios vulneráveis do hilo correspondem principalmente às células musgosas e interneurônios imunorreativos à somatostatina e ao neuropeptideo Y(28,94). Por outro lado, as células granulares, as células em cesto, que contêm GABA como neurotransmissor, e as células piramidais de CA2 são relativamente resistentes à morte(28,96). Algumas dessas células expressam calbindina e parvalbúmina, proteínas que se ligam ao íon cálcio(95), e alguns autores sugerem que estas proteínas poderiam ter um efeito protetor e de aumento de resistência à lesão excitotóxica que ocorreria na presença de crises epilépticas(95).

Diversos estudos sugerem que crises epilépticas podem causar perda neuronal, que é mais intensa na medida em que aumenta a duração das crises, e apenas detectável, após longos períodos de crises, quando as crises são de curta duração. O papel da morte neuronal na excitabilidade neuronal ainda não é claramente definido. Uma hipótese importante, a das "células em cesto dormentes", atribui um papel fundamental à perda das células musgosas, que normalmente excitariam interneurônios GABAérgicos para produzir uma inibição tônica poderosa na população de células granulares(96,97). Quando as células musgosas morrem as células em cesto tornar-se-iam desprovidas da sua principal aferência excitatória e não mais seriam capazes de inibir as células granulares efetivamente. Como resultado, as células granulares tornar-se-iam desinibidas e hiperexcitáveis. Em contraste, a hipótese das "células musgosas irritáveis", propõe que a intensidade na morte das células musgosas não é significativa e, pelo contrário às células musgosas poderiam fazer parte de um circuito excitatório, pois após sua deleção foi observada uma diminuição da excitabilidade das células granulares(84,85,90). O desenvolvimento de marcadores específicos e técnicas sensíveis para a detecção dos tipos neuronais vulneráveis e resistentes às crises, associados a estudos funcionais, contribuirão para a melhor definição do papel da perda neuronal na epileptogênese.

REORGANIZAÇÃO AXONAL

Na ELT a perda neuronal geralmente é acompanhada pelo brotamento das fibras musgosas (BFMs) na camada molecular interna da FD do hipocampo de pacientes epilépticos(9,28,18,45,60,103). A reorganização axonal também tem sido descrita em outros sistemas neurotransmissores como os associados ao GABA, neuropeptídio Y e somatos-tatina(12,62).

Estudos em humanos e em modelos experimentais sugerem que o BFMs desempenha um papel importante na fisiopatologia da ELT. De acordo com esses estudos, uma lesão inicial (episódio de SE) induz perda neuronal com desnervação da FD, que leva à sinaptogênese reativa ou brotamento de vários sistemas axonais entre os quais um dos mais importantes é o BFMs. A ativação dessas fibras musgosas novas contribuiria de forma importante para a ativação anormal de circuitos límbicos, contribuindo para o processo de epileptogênese. Esta hipótese é fundamentada nas seguintes observações: 1) nos modelos de abrasamento (kindling) elétrico da via perfurante e da amígdala, a progressão na gravidade das crises esta associada a um aumento da perda neuronal e do BFMs(20,21,104); 2) em modelos de SE tem sido observada uma associação entre a densidade do BFMs e a freqüência das crises recorrentes espontâneas (CRE)(15,54); 3) as fibras musgosas recém formadas parecem formar circuitos excitatórios recorrentes(16,57,107); 4) a diminuição do BFMs utilizando antagonistas do receptor de N-metil de aspartato (NMDA)(64), fenobarbital(105) ou anticorpos contra o fator de crescimento neural(111) está associada a uma prevenção ou atraso na progressão do abrasamento.

Em conflito com a hipótese que atribui um papel fundamental à atrofia hipocampal e ao BFMs, existem observações como as seguintes: 1) no modelo de SE gerado por ácido caínico, alguns animais com crises espontâneas freqüentes não apresentam perda neuronal(17,98); 2) no modelo de SE induzido por pilocarpina podem ser observadas CRE antes do aparecimento do BFMs(37); 3) o bloqueio do BFMs por cicloheximida não afeta o aparecimento das CRE nos modelos de SE por pilocarpina e ácido caínico(55,56); 4) nos modelos de abrasamento e de SE por estimulação elétrica da amígdala não necessariamente há uma correlação positiva entre a ocorrência de CRE, gravidade das crises ou rapidez na progressão da epileptogênese e a intensidade do BFMs(6,30,68,75,114). Por outro lado, é importante mencionar que em algumas condições experimentais tem sido observado o BFMs não associado a atividade epiléptica como na indução da potenciação sináptica de longo prazo (LTP)(3), na lesão da via perfurante(115) e em camundongos com mutação da proteina prion(23).

Os estudos experimentais sugerem que o BFMs pode contribuir com a excitabilidade da circuitaria hipocampal, mas não é necessário para a gênese da epilepsia, provavelmente este tipo de reorganização axonal é mais importante na progressão da ELT.

ALTERAÇÕES DENDRÍTICAS

Alterações na morfologia e localização dos dendritos são observadas no hipocampo de pacientes com ELT assim como em modelos experimentais da ELT. Franck e colaboradores(34) demonstraram uma alta densidade de espinhas nos dendritos localizados na porção basal das células granulares da FD de pacientes com ELT. Em ratos normais as células granulares da FD apresentam transitoriamente dendritos na sua porção basal apenas durante o desenvolvimento(93). Isokawa(46,47) demonstrou que após períodos de SE induzidos por pilocarpina ocorre inicialmente perda transitória e generalizada dos dendritos das células granulares. Porém, após períodos de 15 a 35 dias, ocorre o aparecimento de muitas espinhas dendríticas. De forma similar, no modelo de epilepsia induzida por estimulação elétrica da via perfurante é observado o aparecimento de dendritos basais nas células granulares(101). Mais recentemente Ribak e colaboradores(86) e Dashtipur e colaboradores(27), também no modelo de SE induzido por pilocarpina, observaram presença de sinapses assimétricas entre dendritos basais hilares e as fibras musgosas.

O aparecimento anormal de dendritos basais nas células granulares e a presença de sinapses assimétricas desses dendritos com as fibras musgosas, na ELT, podem ser parte dos mecanismos que levam ao aumento da excitabilidade na circuitaria hipocampal.

GÊNESE DE NOVAS CÉLULAS

Gliose

A proliferação glial é um achado proeminente no hipocampo de pacientes com ELT associada à esclerose hipocampal(73,80). A gliose reativa é geralmente caracterizada por proliferação e hipertrofia de corpos celulares gliais que expressam aumento substancial nos níveis de proteína acidica fibrilar glial (do inglês glial fibrillary acid protein, GFAP)(108). O aumento na expressão de GFAP é considerado um indício bioquímico da transformação de células gliais normais em células gliais reativas(108).

Em modelos de abrasamento ocorre hipertrofia e proliferação de células gliais que pode estar associada ou não à perda ou degeneração neuronal(49,102) e à progressão na gravidade das crises(67). Adams e colaboradores(2) observaram que após abrasamento da amígdala ocorrem alterações transitórias na área do hilo, associadas a mudanças na expressão da proteína GFAP: maior área hilar e maior expressão de GFAP entre 7 e 30 dias após o abrasamento com uma diminuição das duas variáveis detectada 60 dias após o abrasamento. No modelo de SE induzido por pilocarpina, 60 dias após o episódio de SE, é observada maior expressão da proteína GFAP no hipocampo e outras estruturas como tálamo, amígdala e neocórtex. No entanto, estas alterações podem ocorrer de forma heterogênea, e é sugerido que as diferenças podem estar associadas a diferenças na freqüência de crises recorrentes espontâneas(38).

O papel da astrogliose na gênese e progressão da ELT tem sido pouco estudado e ainda não é bem definido. É provável que a gliose reativa e as alterações do volume hipocampal modifiquem os mecanismos de controle do tamponamento do potássio extracelular alterando a excitabilidade hipocampal.

Neurogênese

A neurogênese na camada subgranular da FD, observada em situações normais e em diversas espécies animais(31,41,42,43,51), também ocorre após crises epilépticas de curta duração14,71,77 ou SE induzido por pilocarpina ou ácido caínico(71,77,78,79).

Parent e colaboradores(78) observaram que a inibição da neurogênese, utilizando radiação, em modelos de SE induzido por pilocarpina, não altera a intensidade na expressão do BFMs. Este achado sugere que as células granulares maduras são a principal fonte da reorganização das fibras musgosas.

A significância funcional das células granulares recém-geradas ainda é desconhecida. Os estudos de Scharfman e colaboradores(92) sugerem que essas células contribuem para a excitação das células piramidais de CA3, e conseqüentemente aumentam a excitabilidade no hipocampo.

SINAPSES ELÉTRICAS

As sinapses elétricas são expressas, principalmente, durante o desenvolvimento do sistema nervoso central, quando são fundamentais para a comunicação intercelular rápida. Já no cérebro adulto, as sinapses elétricas são observadas geralmente entre astrócitos e menos freqüentemente entre neurônios(25). No caso de tecido de pacientes com ELT, associado ou não a tumores, os dados são contraditórios. Em alguns especimens foi observado um aumento na expressão da conexina 43, proteína que forma parte de sinapses elétricas(7,33,72) e não em outros(29).

Os estudos sobre a expressão das sinapses elétricas em modelos experimentais de abrasamento e SE são também contraditórios(24). Já os estudos funcionais mostraram que camundongos deficientes em conexina 36 apresentam menos excitabilidade neuronal do que camundongos normais(58). Por outro lado, estudos farmacológicos in vitro, utilizando inibidores das sinapses elétricas, como o halotano e a carbenaxolona, detectaram uma supressão da atividade epileptiforme em condições de supressão da atividade dessas sinapses(81). Da mesma forma, o halotano e a carbenaxolona bloquearam descargas epileptiformes secundárias na área CA3 hipocampal(50); carbenaxolona reduziu a duração de pós-descargas e inibiu descargas epileptiformes em fatias hipocampais(48,88).

Embora os estudos funcionais e de expressão das proteínas que constituem as sinapses elétricas sejam contraditórios, os recentes estudos farmacológicos sugerem que o aumento na expressão de sinapses elétricas, em circuitos epileptogênicos, pode ser fundamental para o estabelecimento da hipersincronização característica das crises epilépticas.

CONCLUSÃO

A ELT é associada à expressão exuberante de fenômenos plásticos que ocorrem nas células neurais e seus prolongamentos. Apesar da grande quantidade de trabalhos realizados, ainda é incompleto o panorama que permitiria definir os mecanismos responsáveis pela gênese e progressão da epilepsia.

Os estudos experimentais têm contribuído de forma fundamental para a caracterização das alterações plásticas e um dos desafios mais importantes é o de definir qual o papel específico dessas mudanças. No caso da morte neuronal, esta pode promover excitabilidade se considerada como perda de células que direta ou indiretamente controlariam a excitabilidade hipocampal, ou de modo contrário, se as células que morrem, normalmente aumentam a excitabilidade.

Por outro lado, as células remanescentes podem sofrer alterações como o brotamento axonal e de dendritos em locais anormais, assim como pode ocorrer o aparecimento de sinapses elétricas que contribuiriam com a hiperexcitabilidade e hipersincronização anormal do circuito epiléptico. Em paralelo, alterações como a hipertrofia de células gliais poderiam modificar o ambiente iônico extracelular para facilitar a excitabilidade neuronal. Em resumo, existem muitas evidências sobre os tipos e características das alterações de plasticidade neural associadas à ELT, porém, ainda é pobre o conhecimento sobre o papel dessas alterações na fisiopatologia da ELT. A definição desse papel é um dos grandes desafios da epileptologia atual.

AGRADECIMENTOS

Ao suporte financeiro das agências de fomento: FAPESP (Programa CInAPCe Processo nº 05/56447-7), CNPq, FAEPA (FMRP-USP) e BAP (FAMERP).

Received Nov. 10, 2005; accepted Nov. 25, 2005.

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP – Ribeirão Preto, SP

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  • Endereço para correspondência:
    João Pereira Leite
    Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica
    Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
    Av. Bandeirantes, 3900
    CEP 14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil
    E-mail:
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      04 Jun 2007
    • Data do Fascículo
      Mar 2006

    Histórico

    • Recebido
      10 Nov 2005
    • Aceito
      25 Nov 2005
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