Efeitos adversos psiquiátricos desencadeados por Topiramato: relato de dois casos

Developed psychiatric adverse effects with the use of Topiramate

BRIEF COMMUNICATIONS

Efeitos adversos psiquiátricos desencadeados por Topiramato: relato de dois casos

Developed psychiatric adverse effects with the use of Topiramate

Bianca de Cássia Santana Dias^I; Larissa Vertematti Capitanio^I; Beatriz Cristine G. Ferreira^I; Renata Caram Senna^I; Wesley Oliveira Silva^I; Marly de Albuquerque^III

^IAcadêmicos do IV ano da Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes – FMUMC

^IIProfessora Adjunta da Disciplina de Neurologia da FMUMC

^IIIPesquisadora do Núcleo de Pesquisas Tecnológicas (NPT) – UMC

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: Potencialmente todas as drogas antiepilépticas podem levar a efeitos adversos psiquiátricos em alguns pacientes. Esses efeitos podem estar relacionados à predisposição familiar para doença psiquiátrica, reações idiossincrásicas, regime politerapêutico ou uso de altas doses, deficiência de folato e/ou normalização forçada. O Topiramato (TPM), um novo medicamento antiepiléptico, pode ser utilizado em várias afecções neurológicas e psiquiátricas; é uma droga antiepiléptica (DAE) altamente efetiva, indicada tanto para o tratamento dos pacientes com crises parciais quanto generalizadas. O TPM também tem um alto índice de efeitos adversos, embora estes geralmente estejam relacionados em parte à rápida titulação das doses.

OBJETIVO: Relatar o caso de dois pacientes com epilepsia do lobo temporal, em regime politerapêutico, um deles com déficit cognitivo grave, que apresentaram efeitos adversos psiquiátricos com o uso de TPM.

RESULTADOS: Os pacientes desenvolveram quadros de agitação psicomotora intensa, alucinações e comportamento agressivo após o uso do TPM e do controle completo das crises.

DISCUSSÃO: Esses sintomas psicóticos parecem ter sido decorrentes do uso do TPM, pois sua completa remissão foi obtida após a redução e retirada desse medicamento.

Unitermos: epilepsia, topiramato, psicose, efeitos adversos, normalização forçada.

ABSTRACT

INTRODUCTION: All antiepileptic drugs may provoke positive or negative psychiatric reactions in individual patients. These effects could be related to psychiatric predisposition, idiosyncratic reactions, politherapeutical regimens or high doses, folate deficiency, and/or forced normalization. Topiramate (TPM), a newer anti-epileptic agent, may benefit several neurological and psychiatric states; is a highly effective AED, which is active against a broad spectrum of seizure types. TPM has a high rate of adverse effects, especially those related to rapid titration regimens.

OBJECTIVES: Report two patients with epilepsy, in politherapeutic regimen, one of them with severe mental retardation, who developed psychiatric adverse effects with the use of TPM.

RESULTS: The patients developed psychomotor agitation, hallucinations and aggressive behavior after the complete seizure control achieved with the use of TPM.

DISCUSSION: These psychotic symptoms seems to have been entirely due to the use of TPM, cause the complete remission of symptoms were achieved with the withdrawal of TPM.

Key words: epilepsy, topiramate, psychosis, adverse effects, forced normalization.

INTRODUÇÃO

Efeitos adversos relacionados ao sistema nervoso podem advir do tratamento com drogas antiepilépticas. O primeiro relato desses efeitos foi relacionado ao uso de brometo e a encefalopatia decorrente de toxicidade crônica ficou conhecida como bromismo. Além disso, sintomas psicóticos em pacientes com epilepsia têm sido atribuídos ao uso de Carbamazepina, Vigabatrina, Ácido Valpróico e Etosuximida. O TPM tem sido bastante usado como medicação antiepiléptica e estudos recentes têm relatado suas ações neuroestabilizadoras em vários receptores e canais iônicos. Também pode ser usado como estabilizador de humor na doença bipolar, para o tratamento do ganho de peso neuroléptico-induzido em pacientes com ansiedade, como analgésico na neuropatia diabética¹ e para o tratamento profilático das migrânias.^2-4 Embora o TPM seja uma das novas drogas mais efetivas para o tratamento dos pacientes com epilepsia refratária, comprometimentos cognitivos de leves a moderados têm sido relacionados como seus principais efeitos adversos. Alguns estudos clínicos têm mostrado que a incidência de psicoses não é diferente entre os grupos tratados com TPM e os grupos placebo.⁵

Embora seja um medicamento eficaz e bem tolerado, seu uso tem limitações e cerca de 8 a 20% dos pacientes descontinuam o tratamento devido aos efeitos adversos;^3,6 sendo que os mais comumente relatados são sonolência, náuseas, anorexia, perda de peso, parestesias, lentidão psicomotora, tonturas, litíase renal, labilidade emocional, ansiedade e distúrbios comportamentais.^6,7

Caso I

N.A.H.I., 34 anos, sexo masculino, sem antecedentes pessoais de trauma crânio encefálico, convulsão febril ou doença psiquiátrica. Apresentou a primeira crise aos 22 anos de idade (convulsão em sono) e posteriormente passou a apresentar crises parciais complexas sem auto-matismos. Tem diagnóstico de epilepsia parcial (ELT provavelmente sintomática) e refratária ao tratamento com as DAE clássicas. Na história familiar foi referido um irmão em tratamento psiquiátrico atual por transtorno bipolar. Os registros EEG mostram atividade de base normal, surtos de ondas lentas, por vezes com morfologia agudizada em região temporal esquerda e descargas epileptiformes em região temporal anterior esquerda. A Ressonância Magnética Cerebral não mostra anormalidades. Os tratamentos anteriores haviam sido feitos em mono e politerapia com Carbamazepina, Oxcarbazepina, Lamotrigina, Clobazam e Levetiracetam sem sucesso. Foi introduzido o TPM em doses baixas, com incrementos semanais de 25 mg/semana até ser atingida a dose total de 500 mg/dia, com controle total das crises parciais e parciais com generalização. Após 50 dias sem crises o paciente desenvolveu ideação paranóide, comportamento agressivo, alucinações e agitação psicomotora intensa. Tais sintomas desapareceram gradualmente após a diminuição e retirada do TPM, que foi substituído por Oxcarbazepina 900 mg/dia.

Caso II

M.A.N.S., 38 anos, sexo feminino, com antecedentes pessoais de gestação normal, parto normal, apresentação pélvica, alta com a mãe, sem necessidade de reanimação ou oxigenioterapia. Não há referência a Apgar. Apresentou atraso grave no desenvolvimento neuropsicomotor e a primeira crise ocorreu aos 13 anos de idade (convulsões inclassificadas) e posteriormente passou a apresentar crises parciais complexas com automatismos muito freqüentes, às vezes com generalização para crises atônicas. Tem diagnóstico de encefalopatia crônica não progressiva com déficit cognitivo grave e epilepsia parcial sintomática e refratária ao tratamento com as DAE clássicas. Na história familiar não há referência a doenças psiquiátricas. Os registros EEG mostravam atividade elétrica cerebral de base difusamente alentecida e descargas epileptiformes em região temporal anterior esquerda. A Ressonância Magnética Cerebral não mostra anormalidades. Os tratamentos anteriores haviam sido feitos em mono e politerapia com Carbamazepina, Oxcarbazepina, Lamotrigina, Clobazam e Divalproato sem sucesso. Foi mantido o Clobazam (20 mg/dia) e introduzido o TPM em doses baixas, com incrementos semanais de 25 mg/semana até ser atingida a dose total de 400 mg/dia, com controle total das crises parciais e parciais com generalização. Após cerca de 30 dias sem crises o paciente desenvolveu insônia, comportamento agressivo e agitação psicomotora intensa. Tais sintomas desapareceram gradualmente após a diminuição do TPM e introdução da Fenitoína 300 mg/dia.

DISCUSSÃO

No contexto dos efeitos psiquiátricos adversos das DAE, vários parâmetros deverão ser observados, quais sejam: qual a incidência média dessas complicações e em que fase do tratamento espera-se que elas apareçam? Esses efeitos são mais freqüentes quando em mono ou politerapia? Qual a evolução desses quadros psiquiátricos? Existem síndromes psiquiátricas específicas? Existe relação com os efeitos adversos cognitivos? Qual o prognóstico? Como tratar esses quadros? Quais os fatores de risco psiquiátricos e neurológicos? Como identificar os pacientes vulneráveis?

Embora o TPM seja considerado um medicamento seguro, com boa eficácia e tolerância e farmacocinética favorável,⁸ os critérios diagnósticos dos efeitos adversos psiquiátricos ainda não estão padronizados nem definidos. As quatro maiores categorias parecem ser as psicoses, síndromes afetivas, distúrbios de comportamento e personalidade e as encefalopatias.⁹

As desordens de personalidade, com irritação e comportamento agressivo ocorrem mais comumente em pacientes com retardo mental e estão geralmente associados à politerapia e formas mais graves de epilepsia.^10,11 As psicoses têm sido descritas como complicações raras da maioria das DAE convencionais, já a normalização forçada tem sido relatada especialmente com o uso das novas DAE, especialmente as mais eficazes, como o TPM.¹²

A psicopatologia em epilepsia pode estar relacionada com três grandes variáveis: riscos paciente-relacionados, toxicidade das DAE⁹ e fatores de risco epilepsia-relacionados.¹³

Teoricamente, as ligações entre as DAE e os efeitos psiquiátricos podem ser inespecíficos (dose-relacionados), específicos (idiossincrásicos), decorrentes da retirada da DAE ou relacionados com a eficácia do medicamento (normalização forçada) para o controle das crises epilépticas.⁹

Os relatos referentes efeitos adversos neuropsiquiátricos do TPM variam de 3,7 a 20%.^3,6 Embora esses efeitos tenham sido descritos com doses muito baixas,¹ os principais fatores de risco incluem: uso inicial de doses altas, história familiar positiva para doença psiquiátrica e epilepsia e antecedentes pessoais de convulsão febril e doença psiquiátrica. As doses utilizadas no início dos sintomas psiquiátricos variam de 50 a 400 mg/dia e os pacientes com déficits cognitivos não parecem ser especialmente vulneráveis.¹³ Uma possível explicação para o aparecimento dos sintomas psiquiátricos em nossos pacientes poderia ser o uso de doses mais elevadas (400 e 500 mg/dia).

Embora os pequenos incrementos semanais das doses do TPM pareçam ser importantes para evitar o aparecimento dos quadros psiquiátricos, é bastante relevante o início do tratamento com doses baixas. Apesar disso, nos nossos casos os incrementos semanais foram de 25 mg/semana e os sintomas psiquiátricos apareceram semanas após ter sido conseguido o controle total das crises epilépticas, o que fala contra a possibilidade da titulação mais rápida ou a dose alta terem sido as responsáveis pelo aparecimento dos sintomas psiquiátricos.

Na época do desenvolvimento do quadro psiquiátrico em nossos pacientes, os mesmos faziam uso associado de Oxcarbazepina 600 mg/dia (paciente I) e Carbamazepina 1200 mg/dia e Clobazam 20 mg/dia (paciente II) e, embora tenhamos referência a ocorrência menor desses efeitos em pacientes em monoterapia,¹⁴ outros estudos relatam que parece não haver associação entre o aparecimento dos quadros psiquiátricos com o regime politerapêutico e com a duração da epilepsia,¹³ o que sugere o papel principal do TPM.

Se ocorrerem distúrbios psiquiátricos recomenda-se a redução da dose, monitoramento clínico cuidadoso e, eventualmente, prescrição de drogas psicotrópicas.^13,14 A regressão dos sintomas psiquiátricos no paciente I foi obtida apenas com a retirada do TPM e no paciente II houve, além da redução da dose do TPM, a necessidade do uso associado da risperidona.

O levetiracetam tem sido mais freqüentemente relacionado à maior ocorrência de distúrbios psiquiátricos em pacientes com epilepsia do que em pacientes com ansiedade ou distúrbios cognitivos.¹⁵ Nosso paciente (caso I) havia feito uso anterior de levetiracetam 1,5 g/dia em monoterapia, sem o relato de qualquer efeito psiquiátrico adverso, porém também sem controle das crises.

A associação entre psicose e epilepsia tem sido reconhecida há muito tempo e algumas DAE têm sido relacionadas a vários sintomas psiquiátricos, inclusive psicose em pacientes com e sem história anterior de doença psiquiátrica. Os mecanismos geradores desses quadros psicóticos nesses pacientes ainda não são claros. As hipóteses gabaérgica, com inibição da substância negra e hiperativação das vias dopaminérgicas ascendentes têm sido propostas, mas ainda são especulativas.⁵ Além disso, o TPM divide uma ação gabaérgica com a vigabatrina, gabapentina, além de outras ações, como bloqueio dos canais de sódio e atividade antiglutamatérgica.⁵

Talvez o fenômeno da normalização forçada, associado a uma grande variedade de apresentações clínicas, esteja mais relacionado ao aparecimento de uma psicose produtiva do que a uma desordem afetiva, sendo que a expressão final seja dependente da predisposição do paciente. Tanto as desordens afetivas quanto as psicoses podem ser observadas, sendo que a última parece estar mais relacionada com o controle completo das crises.¹¹

COMENTÁRIOS FINAIS

São necessários estudos para esclarecer se nossos achados são relacionados à droga, à dose utilizada, ao fenômeno da normalização forçada ou se nossos pacientes eram particularmente sensíveis a desenvolver alteração psiquiátrica com o uso do TPM. As desordens psiquiátricas nas epilepsias têm etiologia multifatorial e a farmacoterapia é apenas um dos fatores biológicos.

Sabe-se que os fatores de risco para as complicações psiquiátricas não estão restritos a nenhuma droga em particular, mas os perfis de efeitos adversos comportamentais, incluindo os efeitos psicotrópicos positivos e negativos, devem ser considerados na escolha do melhor medicamento para cada paciente individualmente. Os problemas de comportamento constituem os efeitos adversos psiquiátricos mais comuns e os quadros psicóticos ocorrem com menor freqüência, embora as complicações sejam mais graves.

Devido ao risco de desenvolvimento de quadros psicóticos, os epileptologistas deverão ficar alerta para o uso do TPM em pacientes com história psiquiátrica pregressa, especialmente naqueles com epilepsias mais graves, em politerapia e nos casos de titulação rápida da dose do TPM.

Alguns efeitos adversos psiquiátricos relacionados ao TPM podem ser mais freqüentemente encontrados com o uso de doses mais altas, provavelmente porque os pacientes não estão respondendo adequadamente a droga e os aumentos posteriores das doses podem levar a intoxicação. Esse fato poderá ser melhor avaliado no futuro através da observação ou relatos de pacientes em uso de altas doses que apresentam um intervalo longo para o início das alterações psiquiátricas. Portanto, os efeitos psicotrópicos das DAE justificam pesquisas adicionais devido aos vários parâmetros relacionados aos mecanismos psicopatológicos, freqüência e prognósticos, que ainda não são bem conhecidos.

Received Apr 02, 2007; accepted May 15, 2007.

Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes (FMUMC)

COMENTÁRIO DO EDITOR / EDITOR COMMENTS

Topiramato e Alterações Comportamentais

Os efeitos adversos que acometem o sistema nervoso central podem interferir com o tratamento dos pacientes com epilepsia, constituindo-se em um aspecto clínico importante. As drogas anti-epilépticas ideais têm como objetivo o controle das crises com poucos efeitos colaterais. Estudos multicêntricos, duplo-cego, controlados, demonstraram efeitos do topiramato na cognição. O estudo realizado pelo P.A.D.S. (post-marketing antiepileptic drug survey), um grupo composto por 14 centros de epilepsia que colaboraram obtendo dados sobre as drogas anti-epilépticas de nova geração, demonstrou que as queixas cognitivas foram a razão mais comum para a descontinuidade do tratamento nos 701 pacientes que receberam topiramato. Entretanto, ao se pensar em efeitos cognitivos, pensa-se na lentificação psicomotora e não nos efeitos adversos psiquiátricos, como o agravamento de quadros depressivos. O trabalho de Dias e col. alerta para a psicose como um efeito do topiramato. A psicose, embora pouco relatada, é relevante por tornar-se um fator impeditivo para a continuidade do tratamento. A identificação de possíveis fatores de risco para o aparecimento ou piora de transtornos psiquiátricos em séries maiores de pacientes em uso de topiramato é essencial, a fim de que possamos evitá-los ou minimizá-los.

Editora Convidada:

Kette D. R. Valente, MD, PhD

Faculdade de Medicina – USP

Instituto de Psiquiatria – Laboratório de Neurofisiologia Clínica

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Ago 2007
• Data do Fascículo
  Jun 2007

Histórico

• Aceito
  15 Maio 2007
• Recebido
  02 Abr 2007