Os 50 anos de uso do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) no Tratamento da Síndrome de West: revisão de literatura e protocolo da UNIFESP

The 50 years experience of adrenocorticotropic hormone (ACTH) use in West Syndrome: literatura review and UNIFESP protocol

REVIEW ARTICLE

Os 50 anos de uso do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) no Tratamento da Síndrome de West: revisão de literatura e protocolo da UNIFESP

The 50 years experience of adrenocorticotropic hormone (ACTH) use in West Syndrome: literatura review and UNIFESP protocol

Maria Durce Costa Gomes^I; Eliana Garzon^II; Américo C. Sakamoto^III

^INeurologista Pediátrica. Pós-Graduanda do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil

^IIProfessora Doutora, Coordenadora do Programa de Cirurgia de Epilepsia Pediátrica do Hospital São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil

^IIIProfessor Associado do Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo e Professor Afiliado do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: A eficácia do ACTH no tratamento da Síndrome de West (SW) é extensivamente debatida na literatura, o mesmo ocorrendo em relação às doses, efeitos colaterais e protocolos de utilização.

OBJETIVO: Revisar, analisar criticamente e discutir os achados das publicações mais recentes e relevantes relacionadas ao uso do ACTH no tratamento da SW.

METODOLOGIA: Pesquisou-se as bases de dados MEDLINE e PUBMED, utilizando-se as palavras-chave ACTH e WEST SYNDROME, período de 1997 a 2007.

RESULTADOS: Foram obtidos 96 títulos no MEDLINE e 158 no PUBMED, e dentre eles foram selecionados 22 publicações. Outros trabalhos anteriores ao período avaliado mas que apresentavam relevância especial no contexto desta revisão também foram incluídos.

CONCLUSÕES: Há evidências de que o ACTH provavelmente apresente eficácia maior no controle imediato dos espasmos e da hipsarritmia. Entretanto, não há evidências concretas desta superioridade no longo prazo (controle de crises a longo prazo e interrrupção ou prevenção de comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor).

Unitermos: ACTH, Síndrome de West, espasmos infantis, hipsarritmia.

ABSTRACT

INTRODUCTION: It is extensively discussed in the literature the efficacy of ACTH in West Syndrome (WS) as well, dosage, best protocols and side effects.

OBJECTIVE: Analyze and discuss the most recent and relevant publication related to ACTH in patients with WS.

METHODOLOGY: Literature publication was selected from MEDLINE and PUBMED between 1997 to 2007 using the following key words: "ACTH" and " West Syndrome".

RESULTS: 96 titles were referral at medline and 158 at pubmed. 22 were selected and previous studies with special relevance were also included.

CONCLUSIONS: There are evidences that ACTH probably has efficacy for immediately control of spasms and hypsarrhythmia. There is no evidence about the efficacy of ACTH in long term concerning seizures control and prevent delayed developmental).

Key words: ACTH, West Syndrome, infantile spasms, hypsarrhythmia.

INTRODUÇÃO

A Síndrome de West (SW), caracterizada pela ocorrência de espasmos infantis, hipsarritmia e retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, geralmente inicia-se entre 4 e 7 meses de idade e tem prognóstico reservado. Pode ser sintomática (comprometimento neurológico pré-existente ou etiologia definida) ou criptogênica (desenvolvimento normal antecedendo o início dos sintomas e etiologia indeterminada).⁵

Classicamente, desde o relato original de Sorel e Dusaucy-Bauloye em 1958,²⁰ admite-se que o ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) é eficaz para o tratamento da SW. Subseqüentemente, vários outros estudos confirmaram a resposta satisfatória dos corticosteróides (ACTH ou prednisolona), principalmente para os casos de SW criptogênicos.⁴

A análise dos 50 anos de experiência clínica através da revisão sistematizada das diversas publicações da literatura, demonstrou que a despeito da introdução de inúmeras novas drogas antiepilépticas, o ACTH ainda é, provavelmente, a droga mais eficiente para o controle dos espasmos infantis e da hipsarritmia. Entretanto, vários aspectos importantes relacionados ao uso e eficácia do ACTH persistem indefinidos, como por exemplo, qual o melhor esquema terapêutico, quais doses, por quanto tempo e qual a eficácia de longo prazo. O objetivo desta revisão é analisar criticamente a literatura existente a respeito do uso de ACTH no tratamento da SW e descrever o protocolo implantado no Ambulatório de Epilepsia Infantil do Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo.

METODOLOGIA

Com o objetivo de avaliar todos os estudos recentes relacionados ao tema e relatar o protocolo de ACTH para tratamento da SW na UNIFESP, a literatura foi selecionada a partir de pesquisa nas bases de dados MEDLINE e PUBMED utilizando-se os seguintes unitermos: "ACTH" e "West Syndrome".

A pesquisa foi restrita aos últimos 10 anos (1997-2007). Todos os artigos originais e de revisão, envolvendo terapia da SW com ACTH, incluindo eficácia, prognóstico e efeitos colaterais foram avaliados. Nesta revisão foram incluídos apenas os trabalhos nos quais o ACTH foi o objeto central do estudo.

Foram referidos 96 títulos no Medline e 158 no Pubmed, dentre eles 22 foram incluídos nesta revisão. Publicações anteriores ao período avaliado mas que tinham relevância especial no contexto desta abordagem também foram utilizadas.

RESULTADOS

1 O ACTH é eficaz na SW?

Dentre os diversos estudos da literatura, 59 a 100% dos pacientes evoluem com controle dos espasmos infantis e entre 57 a 97% evoluem com desaparecimento da hipsarritmia. A eficácia demonstrada em estudos mais recentes, como o United Kingdom Infantile Spasms Study, realizado no Reino Unido, foi de 76% para o controle dos espasmos e 78% para a resolução da hipsarritmia, ao final de 14 dias de tratamento.^17,18

Em relação à percentagem de recidiva dos espasmos esta é de 9 a 62%.¹ A Academia Americana de Neurologia e a Sociedade de Neurologia Infantil recomendam o uso do ACTH para a resolução dos espasmos e da hipsarritmia, entretanto, não se tem ainda dados concretos de que o ACTH seja eficaz para o controle de crises no longo prazo, ou que ele seja eficiente para impedir o comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor, uma vez que não está estabelecido que o controle precoce dos espasmos e o desaparecimento da hipsarritmia sejam suficentes para modificar o prognóstico final da SW.¹

Na revisão sistemática da Cochrane Collaboration¹⁰ obteve-se 14 estudos controlados e randomizados, considerados metodologicamente satisfatórios. Foram encontradas evidências de que o ACTH promove a resolução mais rápida dos espasmos quando comparado à vigabatrina (VGB). Entretanto, a diferença de tempo entre a introdução da droga até a resolução dos espasmos (ACTH versus VGB) aparentemente não modificou o prognóstico final na maioria dos pacientes.

Há dúvidas se para os pacientes sem qualquer lesão neurológica a evolução seria melhor com uso de ACTH ou não.¹¹ Evoluções clínicas diferentes são plausíveis, uma vez que SW tem etiologias diversas. O prognóstico a longo prazo, obviamente, está relacionado não apenas ao controle precoce das crises mas também à etiologia subjacente.

O ACTH também parece ser eficaz para o controle dos espasmos e da hipsarritmia mesmo em casos de SW de etiologia sintomática. Nestes casos alguns autores acreditam que as doses utilizadas devam ser mais elevadas.¹²

No Brasil, um estudo restrospectivo avaliando 70 pacientes demostrou que o ACTH e a VGB foram as drogas mais eficazes para o controle da SW, com taxas de 68,7% e 60% respectivamente, de pacientes que atingiram controle clínico dos espasmos.²

2 O ACTH é o tratamento de 1ª escolha na SW?

Nos EUA cerca de 88% dos neurologistas pediátricos preconizam o uso do ACTH como primeira escolha para o tratamento da SW, independente da etiologia. No Reino Unido, a escolha do tratamento inicial é influenciada pela etiologia e a VGB é mais frequentemente utilizada como droga de primeira escolha¹. Na Finlândia, o ACTH também é recomendado por ser uma droga segura, com efeitos adversos bastante conhecidos, e em função da possibilidade dos efeitos colaterais serem atenuados com redução da dose e do tempo de tratamento.¹⁹

No Japão, a piridoxina permanece como a droga mais usada como primeira opção no tratamento da SW, seguida pelo valproato de sódio (VPA) e só depois o ACTH (terceira opção), em doses menores do que aquelas utilizadas nos EUA e Europa.^1,22 Não há dados e levantamentos estatísticos sobre o uso do ACTH como droga de primeira linha no tratamento da SW em nosso país.

3 Qual a dose e duração do tratamento?

Desde o abandono do ACTH natural obtido de derivados bovinos, decorrente das preocupações relacionadas ao ressurgimento da encefalopatia espongiforme na Europa, apenas o ACTH sintético (tetracosactide) vem sendo comercializado. O tetracosactide é uma análogo do ACTH natural que contém os primeiros 24 aminoácidos.⁸ A dose de 1 mg de ACTH sintético corresponde a aproximadamente 40 UI do ACTH natural no tocante aos efeitos de estimulação do córtex da adrenal,²¹ o que implica que 0,01 mg/kg/dia de ACTH sintético equivaleria a 0,4 UI/kg/dia (aproximadamente 3 UI) de ACTH natural. Esta fórmula, entretanto, não pode ser indistintamente aplicada para o tratamento dos espasmos infantis, uma vez que o mecanismo de ação do ACTH neste caso permanece desconhecido.²¹

A ausência de padronização na literatura em relação a dose, tempo de uso e formulação (alguns centros usam ACTH natural, enquantos outros o ACTH sintético) dificulta imensamente a comparação dos resultados entre os diferentes centros. De um modo geral, doses de 110 a 150UI/m² são consideradas altas e dose de 20 UI/m² baixa.

A partir da observação de que pacientes criptogênicos responderiam a doses menores de ACTH, Heiskala e cols.¹² propuseram um protocolo individualizado baseado em doses escalonadas, começando com doses mais baixas (3UI/kg) para casos criptogênicos e maior duração do ciclo para casos sintomáticos. Outros autores não encontraram correlação entre a etiologia e resposta ao ACTH.⁹

Nos diferentes centros as doses variam de 40 a 240UI/dia.²³ Nos EUA o protocolo mais comum utiliza doses em torno de 40UI/dia durante 1 a 2 meses.¹ No Canadá preconiza-se 110UI/m² diárias por 2 semanas,⁶ no Reino Unido há esquemas com doses de 0,5mg/kg (40 UI) até 0,75mg (60UI) de ACTH sintético de liberação prolongada (tetracosactide depot), administrado em dias alternados. O período de tratamento varia de 2 a 4 semanas.¹⁷ No Japão foram realizados estudos visando determinar dose mínima eficaz, sendo que doses tão baixas quanto 0,01 a 0,005 mg/kg/dia de ACTH sintético já foram propostas.^21,23 Estudos mais recentes sugerem doses de 0,0125 mg/kg/dia a 0,15mg/kg/dia de ACTH sintético, em doses diárias por 2 semanas, seguida de redução gradual (dias alternados por 2 semanas; 2 doses semanais por mais 15 dias e 1 dose semanal na última quinzena).²² Argumenta-se que a duração deve ser a menor possível¹³ e alguns sugerem ciclos de apenas 2 semanas para pacientes com SW criptogênica.¹¹

4 Quais os efeitos colaterais?

Efeitos colaterais decorrentes do uso de ACTH são freqüentes e relacionam-se à dose,¹³ estando mais associados às altas doses e/ou tratamentos prolongados. Geralmente, não é necessária a interrupção do tratamento já que os efeitos adversos são controláveis na maioria dos casos. Os mais freqüentes incluem a hipertensão arterial, irritabilidade e sintomas relacionados à função adrenal (aumento de peso, distúrbios hidroeletrolíticos, sinais ou Síndrome de Cushing). A Tabela 1 descreve os efeitos colaterais nas diferentes séries da literatura.

5 Comparação do ACTH com outras drogas

5.1 ACTH × corticosteróides

Estudos realizados no Reino Unido não conseguiram estabelecer diferenças entre prednisolona e ACTH.^17,18 Há autores que defendem o uso da prednisona e a comparam com o ACTH.³ Os resultados deste estudo indicam uma eficácia comparável, o que é discordante de várias outras séries que comparam estas duas drogas. O estudo não foi randomizado, a escolha do tratamento foi efetuada pelos pais e a resposta (controle ou redução dos espasmos) foi referida pela família e não acompanhada pela realização do eletrencefalograma. Estes e outros problemas metodológicos comprometem a confiabilidade dos resultados³. Por outro lado, meta-análise com avaliação do nível de evidência dos estudos comparativos concluiu que o ACTH é mais eficaz do que os corticósteróides.¹

5.2 ACTH × Vigabatrina

Há evidências de que a eficácia do ACTH é superior a da VGB, especialmente na fase aguda do tratamento.¹ Um estudo randomizado observou que o tratamento hormonal (ACTH ou prednisolona) é superior no controle imediato dos espasmos (até 14 dias de tratamento), entretanto, a longo prazo, os resultados parecem semelhantes.^17,18

Por outro lado, estudo canadense envolvendo 43 pacientes não encontrou diferenças significativas no controle dos espasmos entre as duas drogas, com melhor tolerabilidade da VGB.⁶ Outros dados comparativos entre VGB e ACTH demonstraram que a VGB foi eficaz em 49% de 426 pacientes e o ACTH em 58% de 451 pacientes.¹⁹ A taxa de recidiva ou comprometimento do desenvolvimento neurológico parece ser semelhante entre ACTH e VGB.¹⁰

Há um consenso, entre os diversos centros, quanto à necessidade de maiores estudos com metodologia adequada para comparar ambas as drogas.^10,19

PROTOCOLO UTILIZADO NA UNIFESP

O protocolo utilizado pelo Setor de Epilepsia Infantil da Unifesp para tratamento da SW foi modificado a partir da proposta de Heiskala e cols.¹² Independente da etiologia, as doses são escalonadas com base na resposta clínica e eletrográfica do tratamento. O ACTH é proposto como primeira opção sempre que possível (na dependência das condições clínicas do paciente). O esquema encontra-se detalhado na Tabela 2. A manutenção do tratamento da epilepsia é feita com valproato de sódio em monoterapia ou associado ao nitrazepam.

A aplicação deste protocolo, relatada em dissertação de mestrado da autora deste (MDCG), definiu que 15 (62,5%) de 24 crianças com SW obtiveram controle dos espasmos infantis, sendo 6 deles (40%) com o ACTH.⁷ Hipertensão arterial leve ou moderada, controlada com diuréticos, foi o efeito colateral mais freqüente.

OUTROS TRATAMENTOS

A VGB é possivelmente eficaz no controle imediato da SW, particularmente naqueles casos associados com complexo esclerose tuberosa, como patologia de base.¹⁰ O seu uso deve ser acompanhado por avaliações oftalmológicas periódicas em função da possibilidade de lesões retinianas, embora não haja um protocolo de acompanhamento padrão para seguimento de lactentes.^1,19

No Japão são freqüentemente utilizados tratamentos não-hormonais antes do ACTH, incluindo a vitamina B6, valproato de sódio, zonisamida, clonazepam e clobazam.²³

Mais recentemente o topiramato também tem sido indicado no tratamento da SW com alguns potenciais benefícios, mas estudos controlados que permitam evidências mais objetivas de sua eficácia ainda não estão disponíveis.¹⁵

CONCLUSÕES

O ACTH é eficaz no controle imediato tanto dos espasmos quanto da hipsarritmia mas não há dados que suportem seus benefícios sobre o prognóstico de longo prazo. A maioria dos estudos sugerem que o ACTH deve ser indicado como primeira opção para o tratamento da SW, entretanto, maior número de estudos comparativos para determinação de sua eficácia no longo prazo ainda são necessários. .A dose de 3UI/Kg/dia por 2 ou 3 semanas de tratamento pode atingir uma taxa de resposta satisfatória em até 60% dos casos¹⁹, sendo o controle dos espasmos e da hipsarritmia maior nos casos de SW criptogênica. Doses menores reduzem riscos de efeitos colaterais, aparentemente sem comprometer significativamente a eficácia. Os efeitos colaterais na maioria das vezes podem ser controlados sem necessidade de interrupção do tratamento.

Received Dec. 20, 2007; accepted Jan. 25, 2008.

Unidade de Pesquisa e Tratamento das Epilepsias (UNIPETE), Hospital São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) – Setor de Epilepsia Pediátrica

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Jun 2008
• Data do Fascículo
  Mar 2008

Histórico

• Aceito
  25 Jan 2008
• Recebido
  20 Dez 2007