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Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology

Print version ISSN 1676-2649

J. epilepsy clin. neurophysiol. vol.15 no.1 Porto Alegre Mar. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S1676-26492009000100003 

ORIGINAL ARTICLE

 

Regeneração de atrofia de substância branca após a cirurgia de epilesia: evidências estruturais através da morfometria baseada em voxel

 

Recovery of white matter atrophy after epilepsy surgery: structural evidences through voxel-based morphometry

 

 

Clarissa Lin YasudaI; Clarissa ValiseIII; André Vital SaúdeIV; Fabrício Ramos PereiraI; André Luiz Ferreira CostaI; Márcia Elizabete MoritaI; Luis Eduardo BettingI, II; Helder TedeschiII; Evandro de OliveiraII; Gabriela CastelanoII; Fernando CendesI, II

ILaboratório de Neuroimagem – UNICAMP – Campinas, SP, Brasil
IIDepartamento de Neurologia/Neurocirurgia – UNICAMP
IIIInstituto de Física – Gleb Wataghin (IFGW) – UNICAMP
IVUniversidade Federal de Lavras – MG, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


ABSTRACT

OBJECTIVES: To study pre and postoperative WMA in MTLE patients.
METHODS: We performed Voxel-Based Morphometry (VBM) with volume of interest (VOI) in 69 controls (mean age, 34.3±11.1 years) and 67 operated patients (mean age, 34.1±10.4 years) with unilateral MTLE. 34 became seizure-free (SzFree-Group), 23 improved (Engel IB-IIA [Partial recovery-group]) and 10 did not improve (Engel III-IV [Failure-Group]). All had pre and postoperative MRIs (one year minimum). We flipped MRIs of right MTLE patients in order to avoid right-to-left analysis cancelation. VBM was performed on SPM2/MATLAB7.0 with individual masks for surgical lacunae and 1% false-discovery-rate to control for multiple comparisons. We used MARSbar <www.marsbar.sourceforge.net> routine to select ROIs and t-test for statistical analyses.
RESULTS: Mean postoperative follow-up was 60.2 (±SD 30.7) months. On baseline MRI, SzFree-Group showed White Matter Atrophy (WMA) involving temporal lobes [TL], ipsilateral occipital, parietal and frontal regions, with areas of significant recovery of WMA on postoperative MRI. Partial recovery-Group presented a more restricted pattern of WMA, involving ipsilateral temporal lobe, contralateral superior temporal gyrus and few areas in bilateral cingulated and orbitofrontal areas. In this group we also identified areas with relative increase of WM after surgery. By contrast, Failure-Group showed more widespread bi-hemispheric areas of WMA on baseline MRI without postoperative improvement.
CONCLUSIONS: Although we have identified some differences in baseline WMA, we were unable to correlate a more widespread pattern with a worse prognosis, as SzFree-Group, also presented a bilateral distribution of WMA. The recovery of WMA in SzFree-Group and Partial recovery-group is in agreement with previous MRS and PET studies and suggests that a network of neuronal dysfunction in MTLE can be, at least in part, reversible after successful postoperative seizure control.

Key words: Temporal lobe epilepsy, white matter, surgery, VBM, plasticity.


 

 

INTRODUÇÃO

O impacto da cirurgia de epilepsia não se restringe ao controle das crises, uma vez que a melhora da qualidade de vida dos pacientes também é um resultado esperado e deve estar parcialmente associada à melhora de déficits cognitivos detectados nas avaliações neuropsicológicas pré-operatórias. Alterações de substância branca (SB) de cinzenta (SC) tanto em regiões do lobo temporal quanto em áreas extratemporais já foram anteriormente descritas através da técnica de morfometria baseada em voxel (VBM)1 provavelmente estão associadas aos déficits cognitivos detectados nas avaliações neuropsicológicas2 incluindo memória e déficits de aprendizado,3 assim como depressão. Todas essas alterações resultam em uma baixa qualidade de vida.4 Essas alterações estão provavelmente relacionadas a um aumento progressivo das descargas epilépticas bilaterais que por sua vez resultam em disfunção neuronal em regiões remotas ao foco epileptogênico.5,6

O tratamento cirúrgico para epilepsia tem sido indicado com um índice de sucesso de aproximadamente 70%.7 Como a ressecção das estruturas mesiais do lobo temporal contribui para a restauração de uma função cerebral normal ainda é uma questão não totalmente elucidada, mas é provável que esteja relacionada com a diminuição das descargas elétricas anormais. Evidências metabólicas de recuperação neuronal após a cirurgia já foram descrita através de técnicas como espectroscopia por ressonância magnética e tomografia por emissão de prótons (18F-FDGPET),5,8-10 mas alterações estruturais correspondentes ainda não foram descritas.

Utilizamos a técnica de VBM11-13 antes e depois da cirurgia, comparando alterações estruturais entre os pacientes que ficaram livres de crises e os que permaneceram com crises mesmo após uma ressecção adequada das estruturas mesiais do lobo temporal.

 

MÉTODOS

Pacientes

Incluímos 69 controles (39 mulheres), idade média ± DP (34,3±11,1 anos) e 67 pacientes com Epilepsia de Lobo temporal Mesial (ELTM) e atrofia hipocampal confirmada por análise histopatológica, (41 mulheres, idade média ± DP, 34±10,4 anos). Pacientes foram selecionados de acordo com critérios já descritos previamente.14

Pacientes foram separados em três grupos, de acordo com a classificação pós-operatória de Engel:15 Grupo livre de crises com 34 pacientes (Engel: IA), Grupo recuperação parcial com 23 pacientes (Engel: 8 IB, 3 IC, 6 ID, 6 IIA) e Grupo crises refratárias com 10 pacientes (Engel: 1 IIB, 6 IIIA, 3 IVA). Este estudo foi aprovado pelo comitê de Ética de nossa instituição.

Imagens

Aquisição: Todos os indivíduos foram submetidos ao mesmo protocolo de aquisição 3D, num aparelho de 2T (Elscint Prestige, Haifa, Israel).

Análise

As imagens adquiridas no formato DICOM foram transformadas para o formato ANALYSE com o software MRIcro <www.mricro.com>.16 Com o mesmo software nós invertemos para a esquerda as imagens com atrofia hipocampal direita a fim de estudarmos simultaneamente todos os pacientes, evitando cancelamentos do tipo direito-esquerdos. Com a ferramenta de desenho de ROIs (Region of interest) nós segmentamos manualmente a lacuna cirúrgica de cada paciente na imagem 3D.

Nós utilizamos o software SPM2 <www.fil.ion.ucl.ac.uk> junto ao MATLAB 7.0 para obter mapas probabilísticos da substância branca.

 

MORFOMETRIA BASEADA EM VOXEL

VBM otimizado e lacunas cirúrgicas

A presença de uma lacuna cirúrgica na imagem gera um grande problema durante as etapas de normalização e segmentação, uma vez que tais processos levam em conta informações globais do encéfalo. Nós desenvolvemos uma versão modificada da segmentação com o SPM que aceita uma máscara como parâmetro e ignora, para efeito global, todos os voxels dentro da região da máscara correspondente.

Análise estatística

Realizamos análise de cérebro total com um limiar estatístico de falso positivo de 1% (FDR1%) a fim de controlarmos as comparações múltiplas.17 Nós aplicamos uma rotina para o SPM denominada MARSBAR <http://marsbar.sourceforge.net>18 que nos permite extrair uma média do volume de SB em regiões de interesse (ROI) pré-definidas, de acordo a com uma coletânea de regiões, Automatic Anatomic Labeling (AAL) ROI Library.19 Este procedimento melhora o poder estatístico da análise quando comparada a análise Voxel a Voxel uma vez que reduz significantemente o número de comparações. Aplicamos teste T e teste T pareado no SPM2, definindo contrastes para analisar áreas de atrofia e regeneração respectivamente. Para facilitar a visualização dos resultados, as imagens foram geradas a partir dos mapas de análise de cérebro total.

Utilizamos o pacote estatístico SYSTAT 12 (Systat Software Inc. – SSI) para analisar variáveis contínuas (teste T com correção de Bonferroni) e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. A fim de compararmos médias entre 3 grupos utilizamos o teste ANOVA com teste post hoc Tukey's HSD.

 

RESULTADOS

Pacientes e controles estavam balanceados quanto ao gênero (p=0.58) e idade (p=0.89).

Não identificamos diferenças significativas entre os grupos em relação à idade de início de crises ou idade no momento da cirurgia. Entretanto, a duração da epilepsia foi mais curta no grupo Recuperação Parcial comparada a do grupo Livre de Crises (p=0.046) e tempo de seguimento do grupo Recuperação Parcial foi inferior ao tempo do grupo Livre de Crises (p=0.004) e do grupo crises refratárias (p=0.001). Convulsões febris foram mais freqüentes nos grupos Livre de Crises e Recuperação Parcial.

Atrofia de SB nas imagens pré-operatórias

O grupo crises refratárias apresentou extensas áreas de atrofia envolvendo bilateralmente lobos temporais, regiões frontais e parietais (mais intensamente a região ipsilateral) (Fig. 1).

 

 

O grupo livre de crises mostrou um padrão extenso de atrofia de SB, envolvendo os lobos temporais, frontais, occipitais e parietais (Fig. 2).

 

 

O grupo recuperação parcial apresentou um padrão de atrofia de SB mais restrito que os grupos descritos anteriormente, envolvendo todo o lobo temporal ipsilateral e o giro temporal superior contralateral. Conseguimos identificar áreas de atrofia bilateral envolvendo o giro do cíngulo, regiões orbitofrontais, giros reto e olfatório. No lobo parietal, apenas o giro angular ipsilateral apresentou áreas de atrofia (Fig. 3).

 

 

Nós identificamos áreas de atrofia envolvendo o lobo occipital ipsilateral nos três grupos. Ao contrário, identificamos atrofia de SB cerebelar bilateral nos grupos livre de crises e crises refratárias, mas não encontramos no grupo recuperação parcial.

Recuperação de Substância Branca

Observamos áreas de recuperação de SB nos grupos livre de crises e recuperação parcial envolvendo o lobo temporal contralateral, cíngulo bilateral, regiões frontais e occipitais. O grupo livre de crises ainda apresentou áreas de recuperação no giro angular ipsilateral e nas regiões contralaterais do precuneus e região motora suplementar (Figs. 4-5).

 

 

 

 

Não identificamos áreas com recuperação de SB no grupo crises refratárias.

 

DISCUSSÃO

A análise de atrofia de SB mostrou uma distribuição temporal bilateral, além de regiões extratemporais, de acordo com estudos realizados previamente.20,21 O grupo crises refratárias apresentou áreas de atrofia de SB nos dois hemisférios, poupando parte dos lobos parietais e o lobo occipital contralateral. No grupo livre de crises identificamos um padrão extenso de atrofia de SB envolvendo regiões temporais e extratemporais, num padrão mais extenso que o apresentado pelo grupo recuperação parcial. Apesar de pequenas diferenças entre os três grupos, não foi possível associar um padrão extenso de atrofia de SB com um pior prognóstico cirúrgico, em acordo com um estudo prévio que utilizou a técnica de tensor de difusão para analisar anormalidades de substância branca.22

Os mecanismos fisiopatológicos da atrofia de SB em regiões temporais e extratemporais não foram totalmente esclarecidos, mas estudos anteriores sugerem o envolvimento de processos tais como heterotopia neuronal,23,24 microdisgenesia,25 disfunção da mielina26 e desmielinização.27 Nossos resultados sugerem que a epilepsia crônica de lobo temporal está associada a alterações de SB, podemos então especular a hipótese de que tais anormalidades crônicas possam estar envolvidas com as disfunções cognitivas que esses pacientes comumente apresentam.28,29

 

REVERSIBILIDADE DAS LESÕES DE SUB

O desenvolvimento de uma nova ferramenta para o MATLAB/SPM foi essencial para a análise dos processos dinâmicos que se sucedem após a remoção cirúrgica das estruturas temporais mesiais. Estudos anteriores tinham mostrado evidências de recuperação funcional da SB,5,9,30 mas alterações estruturais correspondentes ainda não tinham sido demonstradas. Neste estudo conseguimos realizar análise de cérebro total, identificando áreas com recuperação de SB apenas nos pacientes que alcançaram um bom controle de crises. Nossos resultados confirmam os resultados de estudos prévios relatados por Cendes et al.5 e Hugg et al.,8 nos quais demonstraram que pacientes livres de crises após a cirurgia tiveram uma normalização dos valores de NAA/Cr na região temporal contralateral, enquanto aqueles que persistiram com crises não conseguiram normalizar tais valores.

Nos grupos recuperação parcial e livre de crises conseguimos identificar áreas de recuperação de SB envolvendo tanto as regiões temporais quanto extratemporais. Ao contrário, Concha et al não conseguiram identificar áreas de recuperação de SB através da técnica de tensor de difusão (DTI). A aplicação de técnicas diferentes e o grande número de indivíduos em nosso estudo podem explicar as diferenças entre os resultados. Outro estudo aplicou a mesma técnica (DTI) e conseguiu obter evidências de recuperação de SB no lobo occipital contralateral após a lobectomia unilateral, sugerindo plasticidade como forma de respostas adaptativas.30

Acreditamos que a recuperação de concentração de SB não seja um processo isolado e único; ao contrário, deve ser resultante de uma combinação de fatores envolvendo a reversão de disfunção metabólica, plasticidade neuronal com sinaptogênese secundária e "sprouting" de dendritos e neurogênese. Embora os mecanismos de reparo ainda não tenham sido totalmente elucidados podemos especular idéias de que tais áreas recuperadas possam estar relacionadas com a reversão de disfunção neuronal, expressas através da melhora em testes cognitivos após a cirurgia em pacientes com controle de crises.31

A evidência de reversibilidade das lesões cerebrais causadas pela epilepsia crônica nos leva a enfatizar o conceito de que a cirurgia precoce para casos refratários deve prevenir danos além de permitir a restituição da atividade cerebral normal antes que a vida social desses indivíduos seja devastada pelo estigma e preconceito das crises recorrentes.

 

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Endereço para correspondência:
Clarissa Lin Yasuda
Laboratório de Neuroimagem – UNICAMP
Campinas, SP, Brasil
E-mail: clarissa-yasuda@gmail.com

Received Aug. 20, 2008; accepted Sept. 22, 2008.

 

 

Trabalho premiado com o "PRÊMIO PAULO NIEMAYER" durante o XXXII Congresso Brasileiro de Epilepsia, Campinas/SP, 2008
Departamento de Neurologia/Neurocirurgia – UNICAMP, Campinas, SP, Brasil
Apoio FAPESP (Processos 05/59258-0, 07/01676-7 e 05/56578-4)