Contribuição na prevenção da isquemia cerebral pelo cilostazol, um inibidor da fosfodiesterase III: revisão de literatura

Resumos

This literature review aims at presenting the main possibilities for the clinical application of cilostazol in the central nervous system. Cilostazol, a selective phosphodiesterase type III inhibitor, increases adenosine 3',5'-cyclic monophosphate levels on platelets, endothelial and smooth muscle cells, having vasodilatory, antiplatelet and antithrombotic properties. Currently, it is the first-choice drug for intermittent claudication, due to peripheral occlusive vascular disease. In addition, there is evidence showing that cilostazol is efficacious in cerebral atherosclerotic process, resulting in increase of blood flow and volume and preventing infarctions, especially lacunar and recurrent, since it reduces cellular death due to apoptosis and oxidative stress in white and gray substances.

Phosphodiesterase inhibitors; cerebral infarction; cerebral blood flow; cilostazol

ARTIGO DE REVISÃO

Contribuição na prevenção da isquemia cerebral pelo cilostazol, um inibidor da fosfodiesterase III: revisão de literatura

Marcelo Pereira da Rosa^I; Gislaine Verginia Baroni^II; Vera Lúcia Portal^III

^IMédico, Especialista em Angiologia e Cirurgia Vascular. Aluno, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia, Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS

^IIMédica. Aluna, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia, Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS

^IIIDoutora em Medicina. Professora, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia, Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS

^{Correspondência}

RESUMO

Esta revisão bibliográfica objetiva expor estas pesquisas sobre as ações do cilostazol no sistema nervoso central. O cilostazol é uma droga que demonstrou exercer inibição seletiva e potente da fosfodiesterase tipo III, ocasionando o aumento de adenosina cíclica -3',5'-monofosfato nas plaquetas, nas células endoteliais e nas células musculares lisas, sendo classificado como vasodilatador, antiagregante plaquetário e antitrombótico. É o fármaco de primeira escolha na claudicação intermitente devido à doença arterial obstrutiva periférica. Além disso, há evidências de que o cilostazol é eficaz no processo aterosclerótico cerebral, promovendo aumento do fluxo e volume sangüíneos e prevenindo infartos, especialmente lacunares e recorrentes, por diminuir a morte celular devido à apoptose e ao estresse oxidativo nas substâncias branca e parda.

Palavras-chave: Inibidores de fosfodiesterase, infarto cerebral, fluxo sangüíneo cerebral, cilostazol.

Introdução

A redução no fluxo sangüíneo cerebral implica não somente a demência de origem vascular por múltiplos infartos, mas também outros tipos de deterioração mental, incluindo a doença de Alzheimer¹. As lesões na substância branca são mais verificadas com o envelhecimento, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e as alterações vasculares cerebrais, sendo responsáveis pelo declínio cognitivo e desordens no modo de caminhar². A perda de mielina e o dano axônico foram identificados na isquemia cerebral crônica experimental, induzida pela oclusão permanente da artéria carótida comum de rato, cujo modelo tem sido proposto para a demência vascular e para lesões circulatórias na substância branca^3-5.

A supressão da micróglia, que é ativada por contato com dano neuronial, e a atenuação de lesões na substância branca usando uma droga antiinflamatória, a nimesulida, foram demonstradas em estudo prévio, sugerindo a importância da reação inflamatória em provocar lesões nesta região do cérebro⁶. A micróglia, com importante papel no desenvolvimento e remodelação do sistema nervoso central (SNC), seguida pelos astrócitos, que formam a glia e contribuem na barreira hemato-encefálica, são as maiores fontes do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a +)⁷. O TNF-a +, como uma citocina pró-inflamatória, induz formação de edema pós-isquemia e perda de mielina⁸. Por outro lado, a morte de células oligodendrogliais foi reportada como ocorrendo após a oclusão bilateral de carótidas em gerbilos⁹ e na isquemia global transitória em ratos¹⁰. Pesquisas anteriores demonstraram que o trato óptico, submetido à hipoperfusão cerebral crônica, promoveu a ativação de células microgliais, exacerbando as lesões na substância branca e produzindo espécies de oxigênio reativas, além de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-a +⁸.

Há evidências acumuladas de que a apoptose da oligodendróglia em cérebros humanos está aumentada nas lesões isquêmicas da substância branca, consistindo em degeneração de mielina, astrogliose, ativação da micróglia e perda da oligodendróglia^11,12. As oligodendróglias são células formadoras das bainhas de mielina dos axônios no cérebro e mais propensas ao estresse oxidativo do que outras células gliais, como os astrócitos^13,14, promovendo apoptose com ativação das caspases, enzimas que são marcadores pró-apoptóticos¹⁰.

Também as células com marcação in situ das extremidades cortadas (TUNEL), método para detectar áreas de ácido desoxirribonucléico (DNA) que são eliminadas durante a apoptose¹⁵, e o citocromo c, que é um mediador inicial da ativação de caspases, secretado pelas mitocôndrias durante a lise hipotônica das células¹⁶, são evidenciados na isquemia. A hipoperfusão cerebral crônica causa aumento da proteína ácida fibrilar da glia (GFAP), um marcador para astrócitos, que se constitui no filamento intermediário encontrado somente em células gliais ou de origem glial¹⁷, e no anticorpo monoclonal anti-CD11b (OX-42), um marcador de micróglia no trato óptico, indicando hiperativação de micróglia¹⁸, enquanto as células 3',5'-nucleotídeo cíclico fosfodiesterase (CNPase), um marcador de oligodendrócitos, estão significativamente diminuídos, sugerindo o aumento da morte destas¹⁹.

Entre os fatores responsáveis por apoptose, cita-se a família de genes da leucemia de células B / linfoma - 2 (Bcl-2). O gene Bcl-2 foi sugerido como supressor da morte celular por apoptose numa variedade de sistemas in vitro e em linhagens celulares (reed). A proteína X associada ao Bcl (BAX) é um membro da família Bcl-2 que demonstra, ao contrário, promover a morte celular por disfunção nas mitocôndrias e ativação das caspases.

A via metabólica fosfatidilinositol 3-quinase/proteína serina-treonina quinase (PI3K/Akt) exerce um importante papel para regular várias funções celulares, incluindo crescimento, diferenciação e apoptose²⁰. Também, na apoptose, há a proteína quinase 2 (CK2), que é um fator de transcrição presente no núcleo e citoplasma, e regulado por cálcio, estando envolvido em vários processos metabólicos relativos ao crescimento e à proliferação celular, catalizados pela fosforilação de um grande número de proteínas quinases²¹. Por outro lado, observa-se a fosforilação do gene fosfatase e homólogo de tensina deletado do cromossomo 10 (PTEN), controlador de apoptose através da regulação e viabilidade celular pela ativação das caspases e inibição da proteína de ligação do DNA à adenosina cíclica -3',5'-monofosfato-AMPc-reativo (CREB), cascata ativada por múltiplos fatores de crescimento e citocinas que regulam a sobrevida e o crescimento celular²². A CREB promove a sobrevida celular, incluindo neurônios²³.

Farmacologia do cilostazol

O cilostazol é indicado para tratamento clínico da claudicação intermitente por doença arterial obstrutiva periférica (DAOP), situação em que os resultados de duas meta-análises demonstraram superioridade em relação ao placebo e à pentoxifilina, por aumentar a distância percorrida sem dor durante a caminhada e a capacidade funcional²⁴, beneficiando a qualidade de vida²⁵. Nessa situação, pelas diretrizes do Colégio Americano de Cardiologia e Associação Americana de Cardiologia, apresenta grau de recomendação classe I (o procedimento é útil e efetivo) e força de evidência científica A (baseada em múltiplos estudos randomizados)²⁶.

Esse fármaco é classificado como antiagregante plaquetário e antitrombótico²⁷ com ação vasodilatadora²⁸, não existindo evidências de prolongamento do tempo de sangramento quando comparado ao ácido acetilsalicílico (AAS), ao clopidogrel ou à ticlopidina^29,30, mesmo nas diversas combinações destes (Comerota). Causa inibição potente e seletiva da fosfodiesterase III, promovendo o aumento de AMPc, por bloquear a hidrólise, nos trombócitos e nas células musculares lisas, diminuindo o cálcio intracelular com conseqüente relaxamento e vasodilatação³¹. O AMPc, por sua vez, é um dos reguladores das reações inflamatórias e imunológicas³². O cilostazol está, portanto, diretamente ligado à abertura dos canais de potássio de alta condutância e dependentes de cálcio (Maxi-K) via ativação de proteínas quinases e também de supressão de TNF-a + e da expressão de moléculas de adesão³³.

Em estudo pré-clínico, demonstrou-se que, com o cilostazol, obteve-se a inibição da formação de trombose em carótida, podendo ser útil para a prevenção de acidente vascular cerebral³⁴. Num estudo do cilostazol controlado com placebo em 141 pacientes com diabetes mellitus tipo II, seguidos por doze meses, houve a diminuição da espessura íntima-média carotídea verificada por ultra-sonografia modo-B de alta resolução (p < 0,05, mesmo após correção para fatores de risco como HAS, tabagismo e dislipidemia), podendo ter efeito benéfico na aterosclerose³⁵. Outro estudo, com desenho semelhante, obteve resultado semelhante em 62 pacientes seguidos por 2,6 anos (p < 0,05). Demonstrou-se também sua eficácia como terapia antiplaquetária na prevenção do infarto cerebral³⁶.

Os efeitos colaterais mais freqüentes incluem cefaléia, taquicardia, palpitações, fezes amolecidas e diarréia³⁷. Em dois estudos, houve a necessidade de interrupção do uso de cilostazol por cefaléia em 1,7% dos pacientes, em relação a 1,3% nos tratados com placebo, enquanto a suspensão por outras causas foi similar entre os grupos^38,39. Na insuficiência hepática, classes B e C de Child-Pugh, a prescrição deve ser cautelosa⁴⁰. É contra-indicado nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁴¹ ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor do que 40%⁴².

Ações do cilostazol na circulação sangüínea do sistema nervoso central

Lee et al. demonstraram a regressão do tamanho da lesão cerebral induzida através de isquemia cerebral focal por diminuição do edema e melhora da deterioração neurológica em ratos tratados com cilostazol⁴³ e melhora no aprendizado da memória espacial (p < 0,05)⁴⁴. Também ocorreu a diminuição do volume das lesões cerebrais na substância branca e parda em roedores submetidos à isquemia cerebral focal em 45% (p < 0,02), e dano axônico em 42,4% (p < 0,002) comparado com placebo, e aumento do fluxo e do volume sangüíneo cerebral na área peri-infarto (p < 0,05)⁴⁵.

Este fármaco demonstrou dilatar a artéria cerebral média em porcos, mesmo com possível disfunção de óxido nítrico ocasionado por infarto e vasoespasmo cerebral⁴⁶, resultado também encontrado em seres humanos, mas sem aumento de fluxo regional (p = 0,02)⁴⁷.

O cilostazol exerceu vasodilatação dose-dependente em arteríolas cerebrais penetrantes de coelho, pressurizadas in vitro, independentemente de antagonização da óxido nítrico sintetase pela enzima LG-Nitroarginina Metil Éster, e de inibição de prostaglandinas vasodilatadoras pelo AAS ou pela desnudação química da célula endotelial. O mesmo aconteceu na presença de tromboxano A² e 5-hidroxitriptamina, parecendo atuar diretamente no binômio resistência-diâmetro do vaso para alterar a taxa de fluxo sangüíneo, podendo contribuir na prevenção de infarto lacunar cerebral⁴⁸, doença que é definida como um pequeno infarto que envolve a oclusão de arteríolas penetrantes⁴⁹. Em gatos, demonstrou inibir a formação de trombos plaquetários após a oclusão da artéria cerebral média e induzir significante dilatação⁵⁰.

Noutro trabalho, houve a supressão da ativação de astrócitos e de células microgliais, além de aumento do número de oligodendrócitos, secundários à hipoperfusão cerebral crônica, reduzindo a morte celular por apoptose, em associação com a diminuição da produção do TNF-a +, das células caspase 3 positivas, das TUNEL positivas e do OX-42 (p < 0,05); da GFAP e das CNPase (p < 0,01), na substância branca de cérebros de ratos submetidos à oclusão bilateral das artérias carótidas comuns, prevenindo a ocorrência de formação de vacúolos e rarefação⁵¹.

O cilostazol promoveu a diminuição da BAX e do citocromo c; aumentou o Bcl-2, promovendo a sobrevida após isquemia cerebral em ratos⁵², cuja habilidade pode estar ligada a sua capacidade de manter a taxa de cálcio e aumentar o potencial de membrana das mitocôndrias. Demonstrou efeito neuroprotetor contra a isquemia cerebral focal associado à ação anti-apoptótica, diminuindo o TNF- a +, a BAX, o citocromo c e elevando o Bcl-2 (p < 0,001), suprimindo a fragmentação do DNA e a morte celular por estresse oxidativo, em animais submetidos à oclusão da artéria cerebral média⁵³.

Diminuiu o nível de TNF-a + e a fosforilação de PTEN, aumentando a fosforilação de Akt e de CREB em cultura de neurônios corticais humanos (HCN 1A) e, além disso, aumentou a fosforilação de CK2 em células de neuroblastoma humano (SK-N-SH), abrindo os canais maxi-K⁵⁴, ratificando achados prévios⁵⁵. Diminuiu a fosforilação de PTEN e aumentou o nível de fosforilação de CK2 (p < 0,001), de Akt e de CREB, em associação com o aumento da proteína Bcl-2 na área isquêmica, além de abrir os canais maxi-K em ratos⁵⁶. Essa ação do cilostazol pode dever-se a sua função na abertura dos canais de cálcio, ligados à regulação da homeostase das mitocôndrias, o que é essencial à sobrevida celular⁵⁷, evitando a apoptose na substância branca⁵⁸. Diminuiu a apoptose com a diminuição da fragmentação do DNA, da taxa de fosforilação da CREB e da PTEN, causando a regressão do tamanho do infarto cerebral em animais submetidos à isquemia cerebral focal⁵⁹.

O estudo TOSS⁶⁰, uma randomização de 135 pacientes com estenose sintomática aguda de artéria cerebral média ou basilar após acidente vascular cerebral seguidos por seis meses, mostrou uma progressão da placa aterosclerótica em 6,7% no grupo do cilostazol, contra 28,8% no grupo controle (p = 0,008), e uma regressão de placa de 24,4% no grupo do cilostazol, contra 15,4% no grupo controle.

Num ensaio clínico multicêntrico, com 1.052 pacientes de cilostazol controlado com placebo, houve a demonstração de que a administração por doze meses foi segura e efetiva na prevenção de infarto cerebral recorrente, com redução de risco relativo de 41,7% (p = 0,015; IC95% 9,2-62,5), especialmente infarto lacunar, sem afetar a ocorrência de hemorragia intracraniana⁶¹, ressaltando a ação vascular neuroprotetora da droga⁶² e sinalizando uma possível relação benéfica de custo-efetividade na análise farmacoeconômica, quando comparada ao AAS⁶³. A prevenção de infarto cerebral silencioso foi relatada em um estudo com 89 pacientes, controlado por placebo e com seguimento de 3,6 anos (p < 0,001). Mochizuki et al., através de tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT)⁶⁴, demonstraram aumento do fluxo sangüíneo cerebral em estudo não-controlado com seguimento de três meses. Oishi et al. relataram o aumento do fluxo sangüíneo na substância branca frontal, córtex temporal e occipital em relação à ticlopidina, em pacientes na fase crônica do infarto cerebral também com SPECT⁶⁵. Também o aumento do fluxo cerebral em pacientes com infarto cerebral crônico após administração por duas semanas tanto no lado afetado quanto no lado não afetado foi evidenciado, usando o método de inalação de Xenônio 133⁶⁶.

Conclusão

O uso do cilostazol está bem estabelecido na doença arterial obstrutiva periférica, podendo ter importante função na aterosclerose cerebral, tanto como vasodilatador²⁸ quanto na estabilização da taxa de cálcio, aumentando o potencial de membrana das mitocôndrias⁵⁶.

Assim sendo, demonstrou sua ação na supressão da micróglia e dos astrócitos e estímulo de oligodendrócitos. Também diminuiu a morte celular por apoptose e estresse oxidativo, com ação em citocinas pró-inflamatórias, fragmentação de ácido desoxirrubonucléico⁵¹, além de diminuir o tamanho de lesões isquêmicas em estudos experimentais⁴⁸.

Em pesquisa clínica, o cilostazol mostrou-se efetivo em aumentar o fluxo sangüíneo cerebral^64-66, em diminuir o risco relativo de infarto cerebral recorrente, especialmente lacunar, demonstrando ser útil na prevenção secundária⁶¹.

Artigo submetido em 29.08.07, aceito em 28.11.07.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Abr 2008
• Data do Fascículo
  Mar 2008

Histórico

• Aceito
  28 Nov 2007
• Recebido
  29 Ago 2007