Pioderma Gangrenoso: um Artigo de Revisão

ARTIGO DE REVISÃO

Pioderma Gangrenoso: um Artigo de Revisão

Pyoderma Gangrenosum: a Review Article

Clóvis Luíz Konopka^I; Geórgia Andrade Padulla^II; Michele Purper Ortiz^I; Anderson Kahl Beck^I; Mariana Rechia Bitencourt^I; Diogo Chagas Dalcin^I

^IUniversidade Federal de Santa Maria - UFMS, Hospital Universitário de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brasil

^IIUniversidade Federal de Santa Maria - UFMS, Hospital de Clínicas de Porto Alegre - HCPA, Porto Alegre, RS, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O pioderma gangrenoso (PG) é uma dermatose crônica com características peculiares e de etiologia desconhecida, muitas vezes de difícil diagnóstico. Manifesta-se através de lesões cutâneas ulceradas e dolorosas com evolução rápida e progressiva, mais comumente em membros inferiores. As ulcerações podem surgir espontaneamente ou depois de variados tipos de trauma. O período entre o início das lesões e o diagnóstico correto costuma ser prolongado. Não existe nenhum tratamento padronizado ou algoritmo simples para a escolha da terapia. Neste artigo, os autores fazem uma ampla revisão da literatura atual acerca da fisiopatologia, do diagnóstico e do tratamento desta patologia através de análise sistemática das referências bibliográficas atuais nas bases de dados PubMed, Scielo, Medline e Lilacs.

Palavras-chave: pioderma gangrenoso; úlcera cutânea; diagnóstico diferencial.

ABSTRACT

Pyoderma gangrenosum (PG) is a chronic dermatosis with peculiar characteristics and unknown etiology, often of difficult diagnosis. It manifests as painful skin ulcers with rapid and progressive evolution, most commonly in the lower limbs. Ulcerations can occur spontaneously or after various types of trauma. The period between the onset of the lesions and the correct diagnosis is often prolonged. There is no standard treatment or simple algorithm for the choice of therapy. In this article, we present a comprehensive review of the current literature on the pathophysiology, diagnosis, and treatment of this pathology through systematic analysis of the current references in the databases PubMed, Scielo, Medline and Lilacs.

Keywords: pyoderma gangrenosum; skin ulcer; differential diagnosis.

INTRODUÇÃO

O pioderma gangrenoso (PG) é uma dermatose neutrofílica rara, crônica e muitas vezes recorrente. Sua etiologia é incerta, havendo, na maioria das vezes, associações com doença inflamatória intestinal (retocolite ulcerativa e doença de Crohn), neoplasias malignas, artrites e doenças hematológicas. Pode até mesmo, em certos casos, simular uma infecção de ferida operatória¹.

O PG foi descrito inicialmente em 1916 por Brocq e melhor caracterizada posteriormente por Brusting em 1930², que assim o denominaram por acreditarem se tratar de uma infecção estreptocócica causadora de gangrena cutânea. Ainda hoje sua patogênese permanece em grande parte desconhecida, porém está estabelecido que o PG não é diretamente causado por bactérias, não representando portanto, uma patologia de natureza infecciosa³.

Estima-se que sua incidência ocorra entre 3 a 10 casos por milhão de pessoas/ano^4,5, com muitos relatos na literatura envolvendo casos únicos ou pequenas séries de pacientes. Nos Estados Unidos, a Clínica Mayo diagnosticou, em 53 anos, apenas 180 casos de PG^4,6.

Ele pode se manifestar em qualquer idade, sendo mais comum no adulto-jovem entre 25-54 anos, afetando mais frequentemente mulheres do que homens². Raramente se manifestando em crianças (menos de 4% dos casos), quando costuma estar associado a outras doenças sistêmicas⁷. Relatos publicados em revistas científicas fazem referência a seu desenvolvimento em pacientes imunodeprimidos pelo uso de medicações imunossupressoras, quimioterapia e também em casos de infecções por HIV^5,6.

A apresentação clínica do PG é variável, essencialmente se caracterizando por lesões cutâneas ulceradas e dolorosas, múltiplas ou solitárias³, de evolução rapidamente progressiva e com aspecto salpicado e eritematoso⁸. Os membros inferiores constituem o local mais comumente acometido^5,9.

Neste artigo, os autores fazem uma ampla revisão da literatura atual acerca de aspectos clínicos e patológicos, do diagnóstico diferencial e do tratamento através de análise sistemática das referências bibliográficas nas bases de dados PubMed, Scielo, Medline e Lilacs, no período 1992-2012 com as palavras-chave: Pioderma Gangrenoso, Pyoderma gangrenosum, neutrophilic dermatosis, skin ulcer e úlcera cutânea. Além da busca eletrônica, outros artigos relevantes para a produção do texto foram selecionados especificamente através dos Periódicos Capes.

PATOGÊNESE

A lesão inicial costuma ser o aparecimento de um nódulo ou de uma pústula, que, ao se romper, forma progressivamente uma úlcera com centro necrótico e bordas irregulares. A célula proeminente encontrada nas lesões é o neutrófilo, e anormalidades em suas funções (como defeitos na quimiotaxia ou hiper-responsividade) foram algumas vezes relatadas². Autoanticorpos contra antígenos da pele também já foram demonstrados, mas não se conseguiu comprovar que estes anticorpos estivessem relacionados com a causa das lesões cutâneas³. As evidências de distúrbios em células imunes são muito convincentes¹⁰, mas insuficientes para explicar totalmente a patogênese do PG. Lazarus et al.¹¹ observaram a ausência de resposta à injeção intradérmica de proteína purificada derivada de antígenos de tuberculina, de estreptoquinase-estreptodornase e de caxumba. Greenberg et al.¹² relataram a inibição mediada de várias respostas imunes celulares, especificamente em um paciente estudado, por um fator sérico não dializável e termoestável. Este fator inibiu a proliferação linfocítica (alogênica e autóloga) e a produção de fator inibidor de leucócitos³. Experimentalmente foi observado que um fator dermonecrótico circulatório encontrado no soro de pacientes com PG foi capaz de induzir necrose na pele de porcos, porém em humanos seu significado não foi determinado⁶.

Uma possível chave para o esclarecimento da etiologia do PG poderia estar em sua associação frequente com doenças sistêmicas, as quais possuem mecanismos autoimunes conhecidos. Segundo alguns autores, o fenômeno da "patergia", que descreve o desenvolvimento de novas lesões após trauma local, sugerindo uma resposta inflamatória alterada, exagerada e incontrolável a estímulos não específicos, poderia estar presente também nas lesões do PG.

Dessa forma, apesar dos avanços científicos na compreensão do PG, sua patogênese ainda permanece desconhecida. Existem evidências que apontam para distúrbios imunes como responsáveis pela sua etiologia, porém estas alterações parecem ser detectáveis apenas em pacientes de forma isolada¹³. Mesmo assim, muitos autores consideram o PG como uma patologia com origem autoimune.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O PG costuma se iniciar como um nódulo profundo doloroso ou como uma pústula superficial hemorrágica, muitas vezes após pequenos traumas cutâneos¹⁴. Caracteristicamente ao nódulo ou à pústula segue-se uma lesão ulcerada, dolorosa com margens irregulares, inflamatórias e elevadas, de cor vermelha escura ou purpúrica e com uma base necrótica granular, salpicada de pequenos abscessos. As lesões ulceradas produzem um exsudato hemorrágico e purulento em seu interior. O crescimento periférico das lesões assume uma configuração serpiginosa e resulta da escavação das margens ou do surgimento de novas pústulas hemorrágicas. As úlceras superficiais podem estar confinadas apenas à derme, mas, em geral, se estendem para o panículo adiposo até a fáscia subjacente. Geralmente as lesões são solitárias, mas pode ser observada a coalescência. Costumam surgir simultaneamente ou de forma consecutiva em diferentes localizações no corpo², com predileção por membros inferiores, nádegas e abdome^1,15. As membranas mucosas são habitualmente poupadas, mas lesões aftosas podem ocorrer na mucosa oral, algumas vezes com envolvimento maciço da cavidade oral, laringe e faringe³.

Eventualmente as lesões surgem após traumas simples, como injeções, picadas de insetos, biópsias e incisões cirúrgicas^1,16,17, sugerindo a ocorrência do fenômeno conhecido como "patergia"¹⁸. Sintomas sistêmicos como febre, artralgias e mialgias podem estar associados¹⁹. Já foi descrito o envolvimento extracutâneo em ossos e pulmões com a presença de infiltrados neutrofílicos^17,20.

O curso inicial do PG pode apresentar dois padrões clínicos evolutivos distintos:

• Início explosivo com rápido alastramento das lesões, clinicamente caracterizado por dor, toxicidade sistêmica, febre, bolhas hemorrágicas, supurações e margens com halo inflamatório.

• Início lento e indolente, que exibe granulação maciça dentro da úlcera, crosta e hiperceratose nas margens, atingindo áreas extensas e se caracteriza pela regressão espontânea em certas áreas com progressão em outras

  ².

O PG possui quatro formas clínicas e histopatológicas distintas:

1. Forma vegetativa - 12,5%

   ²¹: Mais localizada e não agressiva, apresenta lesões verrucosas superficiais e base não purulenta (

   Figura 1), o que a diferencia da forma ulcerativa. É também chamada de

   Pioderma Granulomatoso Superficial, com predileção pelo tronco, cabeça e pescoço. Muitos pacientes não possuem doenças sistêmicas associadas e respondem rapidamente à terapia adequada. Diagnóstico diferencial deve ser feito com infecções por micobactérias, esporotricose e neoplasia maligna cutânea

   ²².

2. Forma bolhosa - 6,25%

   ²¹: Foi reconhecida por estar associada a quadros leucêmicos, tem início agudo, é mais superficial e caracteriza-se por pápulas, púrpuras e lesões azuladas, bolhosas e hemorrágicas (

   Figura 2). Diagnóstico diferencial deve ser feito com a dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), celulites, dermatoses bolhosas e mordidas de aranhas

   ^22,23.

3. Forma ulcerativa - 81,52%

   ²¹: Inicia-se como uma pequena pústula rodeada por um halo inflamatório (

   Figura 3), é dolorida e evolui rapidamente. A resolução das lesões deixa uma cicatriz atrófica com a epiderme em aspecto de "papel de fumo"

   ²⁴. O pioderma maligno é uma variante agressiva e potencialmente letal do PG ulcerativo, encontrado em regiões da cabeça e do pescoço, podendo estar associado a

   vasculites sistêmicas. Diagnóstico diferencial deve ser feito com vasculites sistêmicas (granulomatose de Wegener, crioglobulinemia, poliarterite nodosa e síndrome do anticorpo antifosfolipídeo), infecções

   ¹ (esporotricose, amebíase, úlcera sifílica e ectima gangrenoso), neoplasias malignas, úlceras isquêmicas e picadas de insetos

   ²².

4. Forma pustular - forma rara: Está associada a febre e artralgias, é frequentemente relatada em associação com as doenças inflamatórias intestinais

   ^6,25. A pústula pode ou não evoluir para lesão ulcerativa (

   Figura 4) e acomete principalmente a face extensora das extremidades. Após o controle da doença inflamatória intestinal, pode regredir sem deixar cicatriz, embora as lesões possam coexistir ao mesmo tempo com a forma ulcerativa

   ²². O PG periostomal em colostomias ou ileostomias é uma variante mais rara e tem sido relatada quase que exclusivamente em pacientes com doença inflamatória intestinal

   ²⁶. Diagnóstico diferencial deve ser feito com vasculite pustular, foliculites, erupção pustular por drogas e infecções

   ²².

ACHADOS LABORATORIAIS

Não existem achados laboratoriais específicos. Invariavelmente se observam índices elevados de hemossedimentação, proteína C-reativa elevada e leucocitose⁴. Pode haver anemia e redução do ferro sérico, assim como hiper e hipoglobulinemia. Autoanticorpos específicos não costumam ser observados, da mesma forma que imunocomplexos circulantes não são detectados.

HISTOPATOLOGIA

As alterações histopatológicas não são características, e incluem a presença de edema, infiltrado neutrofílico, trombose de vasos de pequeno e médio calibre, necrose e hemorragia. O infiltrado de leucócitos polimorfonucleares costuma ser extremamente denso, determinando a formação de microabscessos com necrose de liquefação associada à trombose secundária de vênulas. O neutrófilo é considerado um marcador do PG³.

A ocorrência de vasculite necrotizante é controversa, sendo que alguns autores descrevem a presença somente de necrose fibrinoide enquanto que outros, de vasculite linfocítica, ou a caracterizam como indistinguível das lesões observadas na doença do imunocomplexo. Apesar disso, é importante a correlação presente entre PG e vasculite necrotizante².

É importante ressaltar que os achados histopatológicos dependem também da localização da biópsia (borda, centro ou área necrótica da úlcera), do estágio evolutivo da lesão e da forma de apresentação (vegetativa, bolhosa, ulcerativa ou pustular)⁶.

ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS SISTÊMICAS

Em 50% a 70% dos casos, o PG pode ocorrer associado a doenças sistêmicas como doenças inflamatórias intestinais (retocolite ulcerativa idiopática e doença de Crohn), artrite reumatoide, paraproteinemia, mieloma múltiplo, leucemia, hepatite crônica ativa, doença de Behçet, neoplasias malignas, infecção pelo HIV e após imunossupressão em pacientes transplantados^{8,24,25,27-29}. Nos demais casos, o PG se apresenta como uma lesão primária e isolada confinada à pele, sendo considerado, deste modo, como idiopático.

Com relação às doenças inflamatórias intestinais, o PG pode ser observado em cerca de 5% dos casos de retocolite ulcerativa e em somente cerca de 0% a 1,2% dos casos de doença de Crohn^6,30. Na grande maioria dos pacientes com retocolite, os sintomas intestinais precedem o aparecimento do PG. No entanto, em alguns casos, se observam primeiramente as lesões cutâneas do PG, que podem persistir por longos períodos, enquanto os sintomas da doença intestinal permanecem quiescentes. Existem também relatos de casos raros associados à psoríase, com desenvolvimento de lesões nas regiões inguinal, axilar, perineal e peniana³¹.

DIAGNÓSTICO

Como mencionado anteriormente, não existem exames laboratoriais específicos ou características histológicas patognomônicas. Deste modo, o diagnóstico de PG depende exclusivamente da observação de suas características clínicas e do curso evolutivo. No entanto, alguns critérios podem levantar a suspeita diagnóstica de PG, como o fato das lesões ulceradas serem dolorosas e com rápida progressão desde seu início. Outros critérios também devem ser considerados, como a presença de patergia, a associação com possíveis doenças sistêmicas (PG secundário) e também uma rápida resposta à utilização de corticosteroides. O exame histopatológico de material de biópsia pode demonstrar a presença de neutrofilia estéril e vasculite linfocítica¹⁸, contribuindo para a exclusão de outras etiologias para as úlceras cutâneas^26,32.

Ferrándiz-Pulido y Briones²⁴ sugerem a seguinte rotina para estabelecer o diagnóstico de uma lesão ulcerada:

1. História clínica (progressão rápida ou lenta, ausência de resposta a antibióticos, enfermidades associadas)

2. Exame físico (úlcera necrótica, bordas eritematovioláceas, afecções de outros órgãos)

3. Biópsia cutânea para exame Gram e cultural (bactérias, fungos e micobactérias)

4. Biópsia cutânea com histopatologia (HE, PAS)*

5. Exames de sangue laboratoriais: hemograma, bioquímica, hemossedimentação, eletroforese de proteínas, coagulação, anticorpos anticardiolipina, anticorpos antifosfolipídicos, ANCA* e crioglobulinas

6. Radiografia de tórax

7. Ecografia de abdômen

8. Se presente sintomatologia digestiva: endoscopia digestiva alta e colonoscopia

9. Se presente alterações do hemograma: aspirado e biópsia de medula óssea

*ANCA: anticorpos anticitoplasma de neutrófilo; H-E: hematoxilina-eosina; PAS: tintura com ácido periódico de Schiff.

TRATAMENTO

O manejo do PG, fundamentalmente, tem como objetivo limitar a destruição tecidual, promover a cura da ferida e obter um bom resultado estético. Os debridamentos cirúrgicos e os enxertos de pele devem ser evitados, pois existe o risco potencial de patergia com agravamento das lesões^4,33.

As medidas diretas de limpeza simples da lesão e a realização de curativos assépticos estão indicadas. Além disso, a utilização de medicamentos deve ser quase sempre considerada, a fim de promover a cicatrização das ulcerações existentes e para a prevenção de novas lesões. Neste sentido, as terapias disponíveis incluem a utilização de corticosteroides tópicos ou intralesionais³⁴, de 6-mercaptopurina ou a azatioprina, de cromoglicato tópico, de dapsona, de clofazimina e de ciclosporina, conforme a Tabela 1. A oxigenioterapia hiperbárica pode estar indicada em pacientes que não toleram ou não respondem a altas doses de corticoides sistêmicos^35,36.

A terapia com corticosteroides sistêmicos é o método mais efetivo para o tratamento do PG^4,8,. A corticoterapia é capaz de interromper a progressão das ulcerações e prevenir o desenvolvimento de novas lesões. Altas doses iniciais são necessárias na maioria dos casos, com cerca de 100-200 mg/dia de prednisolona ou 60-80 mg/dia de prednisona^5,8,37.

A utilização de sulfas pode ser benéfica, porém com uma resposta não uniforme entre os pacientes. As doses diárias variam entre 4-6 g e devem ser reduzidas progressivamente após a observação de alguma melhora clínica para cerca de 0,5-1 g/dia. Mesmo assim, estas drogas podem ser adicionadas ao tratamento, associadas com corticoides na fase inicial da doença³⁹. Alternativamente, a ciclosporina, em doses em torno de 6-10 mg/kg/dia, pode produzir melhora significativa com cicatrização das lesões em períodos entre 1 e 3 meses. Alguns autores relataram a utilização de clofazimina em doses diárias de 200-300 mg, com interrupção da progressão das lesões em 1 a 2 meses e cicatrização completa em até 5 meses³. A talidomida oral foi eficiente em um paciente refratário a altas doses de corticosteroides, com cura completa da lesão em 10 semanas de utilização do medicamento³⁸ . Inibidores do TNF- alfa, como o infliximabe, vêm sendo utilizados com bons resultados^25,39, sobretudo em pacientes que se beneficiam com o uso dessa droga por suas comorbidades. Nos casos de PG secundário à doença de Crohn, esta droga é considerada como de escolha no tratamento^25,4,37.

O manejo cirúrgico pode ter algum papel no tratamento do PG secundário à doença inflamatória intestinal em pacientes instáveis e refratários à terapia medicamentosa⁶. A cirurgia de colectomia pode ser considerada em casos de retocolite extensa, mas as lesões ulceradas podem persistir após a cirurgia^26,40.

CONCLUSÕES

O PG pode ter um curso imprevisível e muito variável desde seu início e durante sua evolução⁴¹. Alguns pacientes desenvolvem as lesões com início dramático associado a aumento progressivo, acompanhado de dor e febre. Outros desenvolvem lesões crônicas, com ulcerações que progridem lentamente. Independente destas formas, a maioria das lesões são autolimitadas e evoluem para a cicatrização espontânea em períodos curtos de tempo⁶. São descritos pacientes que apresentam lesões periodicamente recorrentes. Também existem descrições de resistência às medicações comumente utilizadas, necessitando a adição ou substituição empírica por outros fármacos para garantir a cura ou regressão do PG^8,4,42. O prognóstico costuma ser bom, particularmente naqueles pacientes que respondem rapidamente aos esquemas iniciais de tratamento⁴³. Assim como nos portadores de PG secundário, que costumam obter involução das lesões após o tratamento da patologia de Base^4,43 .

Submetido em: 22.04.12

Aceito em: 27.11.12.

Fonte de financiamento: Nenhuma.

Conflito de interesse: Os autores declararam não haver conflitos de interesse que precisam ser informados.

Informações sobre os autores

CLK é professor assistente de Cirurgia Vascular, Serviço de Cirurgia Vascular, Hospital Universitário de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM).

GAP é médica residente no serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA).

MPO é médica residente do serviço de Anestesiologia do Hospital Universitário de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM).

AKB é monitor do Serviço de Angiologia e Cirurgia Vascular do Hospital Universitário de Santa Maria , Universidade Federal de Santa Maria (UFSM).

MRB é monitora do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM).

DCD é monitor do Serviço de Angiologia e Cirurgia Vascular do Hospital Universitário De Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM).

Contribuição dos autores

Concepção e desenho do estudo: CLK, GAP, MPO

Análise e interpretação dos dados: AKB, MRB

Coleta de dados: CLK, BCF, AKB, MRB, MPO

Redação do artigo: CLK, BCF, MPO, GAP, AKB, MRB, DCD

Revisão crítica do texto: CLK, AKB, MRB, DCD

Aprovação final do artigo*: CLK, AKB,MRB, DCD, GAP, MPO

Análise estatística: Não houve análise estatística neste estudo.

Responsabilidade geral pelo estudo: CLK

O estudo foi realizado no Hospital Universitário de Santa Maria.

*Todos os autores leram e aprovaram a versão final submetida ao J Vasc Bras.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Maio 2013
• Data do Fascículo
  Mar 2013

Histórico

• Recebido
  22 Abr 2012
• Aceito
  27 Nov 2012