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Jornal Vascular Brasileiro

versão impressa ISSN 1677-5449versão On-line ISSN 1677-7301

J. vasc. bras. vol.13 no.3 Porto Alegre jul./set. 2014

http://dx.doi.org/10.1590/jvb.2014.025 

Artigos de Revisão

Prescrições off-label em pé diabético

Luís Jesuíno de Oliveira Andrade 1   2  

Larissa Santos França 3  

Paulo Roberto Santana de Melo 1   4  

Marcelo Araújo 1   2  

1Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Faculdade de Medicina, Ilhéus, BA, Brasil

2Santa Casa de Misericórdia de Itabuna – SCMI, Itabuna, BA, Brasil

3Faculdade de Tecnologia e Ciências – FTC, Faculdade de Medicina, Salvador, BA, Brasil

4Universidade Estadual de Santa Cruz – UESC, Departamento de Ciências Biológicas, Ilhéus, BA, Brasil

RESUMO

A prescrição de um medicamento sem as indicações para as quais a droga foi originalmente aprovada por órgãos reguladores é internacionalmente conhecida como prescrição off-label. Descrevemos a terapia off-label em pé diabético, relatada na literatura científica internacional, por meio de uma revisão bibliográfica qualitativa, descritiva, através de pesquisa na base de dados internacional Medline, para seleção dos artigos. Os critérios para revisão foram publicações entre janeiro de 1985 e novembro de 2013, sendo as palavras-chave MeSH "off-label use" OR "off-label" OR "off-label prescribing" plus "diabetic foot" – colocadas no formulário de busca. Foram selecionados nove artigos com informações sobre a terapia off-labelem pé diabético. Conclui-se que a prática de prescrição off-labelpossui benefícios potenciais em muitas situações. Em algumas circunstâncias, uma prescrição off-label é o único tratamento disponível, seja por não existir uma droga específica, seja porque outros métodos de tratamento são ineficazes ou não disponíveis por intolerância.

Palavras-Chave: uso off-label; pé diabético; diabetes mellitus

INTRODUÇÃO

Vários medicamentos são prescritos fora dos termos da autorização de comercialização (off-label) para os quais foram aprovados pelo órgão de regulação de saúde do país, no caso do Brasil, esse órgão é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). O uso off-label de medicamentos é muito comum na prática médica, mesmo sem uma forte evidência científica. Prescrição off-label é definida como a utilização de uma medicação para as indicações que não são mencionadas em bula, ou seja, prescrição para uma doença ou um doente, ou efetuada por via de administração e dose não aprovadas pela agência de saúde do país. Este tipo de prescrição é legal, porém existem implicações para o prescritor delineadas pelos órgãos reguladores de saúde. Vários estudos têm demonstrado que é uma prática comum em medicina, sendo que cerca de 20% das prescrições anuais são off-label1,2. A compreensão deste assunto é de valor inestimável, a fim de fornecer conteúdo para apoiar e melhorar as condições de seu uso.

O espectro do uso off-label inclui a prática da orientação recomendada, o último recurso de tratamento e a terapia de primeira linha. Esse tipo de prescrição oferece uma alternativa na prática clínica, particularmente quando os tratamentos aprovados falharem, e permite ainda adotar novas práticas baseadas em evidências emergentes. A indústria farmacêutica tem facilitado o uso off-label, explorando áreas de ambiguidade em que a política é permissiva, indefinida ou não aplicada. Três grandes categorias de prescrições off-label são identificadas: uso off-labeljustificado pela evidência de alta qualidade, uso dentro do contexto de uma proposta formal de pesquisa e uso excepcional, justificado por circunstâncias clínicas individuais3.

Estas prescrições ocorrem em todas as especialidades médicas, porém pode ser mais comum em áreas da Medicina em que a população de pacientes é menos provável de ser incluída em ensaios clínicos, como a exemplo de crianças, gestantes e pacientes psiquiátricos4. Em Endocrinologia, o uso off-label de medicamentos deve ser considerado apropriado com base no conhecimento da Farmacologia Clínica, nas evidências de estudos clínicos e, às vezes, a partir da experiência pessoal do prescritor. Entretanto, antes de se recomendar ou prescrever qualquer agente terapêutico off-label, as informações completas – incluindo indicações, contraindicações, advertências, precauções e eventos adversos – devem ser bem conhecidas pelo médico.

Algumas diretrizes relativas à prevenção e ao tratamento clínico do pé diabético foram formuladas em alguns países. Contudo, diferenças entre as especialidades envolvidas e entre os objetivos ou características dos pacientes resultaram em diferentes condutas. Está claro que há a necessidade de consenso internacional, o qual pode tornar-se o ponto de partida para a formulação de diretrizes em diferentes países. Neste trabalho, apresentamos uma revisão qualitativa e descritiva dos estudos disponíveis na literatura médica, documentando a extensão atual do uso off-label em indivíduos com pé diabético.

METODOLOGIA

Delimitação da amostra

Uma revisão integrativa foi realizada através de pesquisa na base de dados internacional Medline para a revisão de manuscritos. O MeSH (Medical Subject Heading) é um dos descritores para Medline e seu uso a partir das palavras-chave produz resultados específicos para os artigos que utilizam os termos que são descritos abaixo.

Os seguintes critérios de inclusão foram considerados durante a revisão: artigos publicados entre janeiro de 1985 e julho de 2013; uso das palavras-chave – "uso off-label" ou "off-label" ou "off-label prescrição"; "MeSH"; "pé diabético" – e artigos que foram inseridos no formulário de pesquisa e que tinham disponibilidade de um resumo no idioma inglês. Os artigos foram avaliados e classificados de acordo com categorias pré-definidas, como fator de impacto e tema abordado. Com esses manuscritos selecionados, uma leitura analítica foi realizada e os artigos foram organizados por temas.

RESULTADOS

Um total de 852 artigos foi identificado e, destes, nove estudos foram selecionados por preencherem os critérios sobre o tratamento off-label para o pé diabético.

Os cinco principais tipos de prescrições off-label utilizadas no tratamento do pé diabético são os antibióticos, os curativos biológicos, a oxigenioterapia hiperbárica, os vasodilatadores e os hemorreológicos, que serão descritos neste manuscrito (Tabela 1).

Tabela 1 Tratamento off-label em pé diabético (referências). 

Uso tópico Uso sistêmico
Antibiótics Griffis et al.5Nelson et al.6 Lipsky et al.7 Cavanagh et al.8
Oxygênio hyperbáric Lo Pardo et al.9
Curativos biológicos Holmes et al.10
Vasodilatadores Papanas et al.11
Hemorreológicos Solerte et al.12Cicco et al.13

DISCUSSÃO

Os benefícios mencionados na literatura do uso off-label foram fundamentados nos padrões de uma melhor prática médica, tendo em vista que os órgãos regulatórios demoram na aprovação de um medicamento14,15, além de uma doença órfã, como o pé diabético, em que a indústria farmacêutica investe pouco em ensaios clínicos para sua aprovação2,16,17.

As associações médicas tendem a aceitar o uso off-label de certas drogas no tratamento do pé diabético, tendendo a incorporá-las em protocolos e diretrizes, sendo consenso de especialistas, uma vez esgotadas as possibilidades de tratamento com aquelas on-label.

A Resolução da ANVISA RDC n° 47, de 08 de Setembro de 2009, determina que "a bula é o documento legal sanitário que contém informações técnico-científicas orientadoras sobre medicamentos para o seu uso racional"18. Assim, é de responsabilidade do médico prescritor o uso off-label do medicamento utilizado no agravo em questão, devendo o paciente estar ciente sobre a divergência de indicação constante na bula registrada na ANVISA.

O tratamento das úlceras do pé diabético depende, em grande parte, da causa subjacente, como isquemia, neuropatia ou uma combinação de ambas. Devido à complexidade do quadro clínico, é recomendado o tratamento desses pacientes por uma equipe especializada e multidisciplinar. Várias instituições não recomendam o uso de qualquer teste farmacológico, diagnóstico ou o uso de medicações off-label para o tratamento do pé diabético. No entanto, vários medicamentos são utilizados off-label no tratamento do pé diabético, os quais serão descritos a seguir.

Antibióticos

Não existem dados que suportam o tratamento com antibióticos em úlceras crônicas, mesmo com uma cultura positiva. A isquemia e as alterações leucocitárias levam a uma pobre resposta no tratamento da infecção em diabéticos e podem até piorar tal quadro rapidamente. Entretanto, os defeitos funcionais dos neutrófilos em pacientes diabéticos tornam aconselhável a utilização de antibióticos bactericidas por um período prolongado e a isquemia determina o uso de doses elevadas19. A infecção da ferida deve ser tratada, as alterações circulatórias devem ser melhoradas e o processo de cicatrização deve ser promovido por medidas locais, como o desbridamento das feridas e os curativos.

Os dois tipos mais comuns de pé diabético são as feridas crônicas e o chamado "pé de Charcot". O pé diabético é uma complicação devastadora, mas potencialmente evitável, tendo como resultado a nefasta estatística de que, a cada 30 segundos, um membro inferior é perdido devido à amputação relacionada ao diabetes em algum lugar do mundo20.

Úlceras do pé diabético são frequentemente complicadas por infecção em virtude do aumento da carga bacteriana. A terapia antimicrobiana é um componente importante na gestão destas feridas; no entanto, para ser eficaz, a terapia deve fornecer concentração adequada do agente antimicrobiano. Assim, as concentrações de fármacos no espaço intersticial é um determinante importante da terapia bem sucedida. O sulfato de gentamicina tem provado ser ativo in vitrocontra muitas cepas de patógenos gram-negativas e gram-positivas; porém, muitas vezes, é negligenciado como uma opção de tratamento em função dos riscos de toxicidade associados com o uso parenteral. A incorporação dos agentes antimicrobianos a um implante de colágeno permite limitar o risco, fornecendo uma dose controlada do fármaco no local de destino. Esta diminuição do risco, combinada com o fato de que o implante seja biocompatível e não requeira remoção, faz com que o implante de colágeno com antibiótico seja superior no tratamento off-label do pé diabético5.

Embora os antibióticos, tais como neomicina, polimixina, gentamicina e mupirocina, tenham sido utilizados topicamente off-label, não existem estudos de qualidade que favoreçam o uso destes antibióticos por via tópica em termos de cura das feridas ou da redução do número de amputações6.

Os antibióticos são frequentemente usados off-label e podem modificar as informações microbiológicas de base obtidas posteriormente. Entretanto, o tratamento off-label, por um lado, é baseado no grau da lesão infectada e, por outro lado, baseia-se em dados epidemiológicos. Os antibióticos sistêmicos mais frequentemente utilizados off-labelno tratamento do pé diabético são os aminoglicosídeos, a vancomicina, as quinolonas e a anfotericina B8.

Estudo recente para avaliar a segurança e o benefício do uso de uma esponja de colágeno com gentamicina tópica, no tratamento das infecções do pé diabético de gravidade moderada, demonstrou tal procedimento ser seguro e poder melhorar os resultados clínicos e microbiológicos quando combinado com o tratamento padrão7.

Curativos com tecidos biológicos

O pé diabético infectado pode complicar com a infecção do compartimento fascial, uma condição que requer drenagem cirúrgica. A amputação eletiva pode ser considerada para os doentes que têm úlceras recorrentes, perda irreversível da função ou lesões que requerem um tratamento hospitalar de longo prazo. Se o pé diabético infectado apresenta isquemia, requer-se revascularização. O resultado da revascularização está relacionado com a extensão da artéria comprometida. O desbridamento remove as colônias bacterianas, promove granulação tecidual e sua reepitelização, além de facilitar a coleta de amostras para análises microbiológicas. O uso da oxigenioterapia hiperbárica no tratamento de pé diabético infectado é controverso, porque os estudos nessa área são escassos e metodologicamente questionáveis. A mesma conclusão foi similar para a utilização de fatores de crescimento e de curativos biológicos9.

Vários estudos têm descrito o uso de tecidos biológicos, obtidos por bioengenharia, com queratinócitos cultivados e colocados sobre a superfície de uma estrutura povoada de fibroblastos sintetizados a partir de colágeno bovino, bem como a superposição de um polímero tridimensional da matriz de proteínas com células de fibroblastos diplóides humanos, cultivados a partir do prepúcio neonatal.

Também tem sido utilizado tecido dérmico acelular obtido a partir do tecido humano, em que o tecido vivo é removido e a matriz é deixada intacta para servir como meio para revascularização e transplante para o hospedeiro. Da mesma forma, curativos com xeno-enxertos de colágeno, em que uma matriz de colágeno extracelular derivada da submucosa de intestino delgado de porco é utilizada, têm sido usados off-label no tratamento do pé diabético. Outros tipos de curativos com matriz de colagéno incluem curativos de colágeno com prata, colágeno com alginato, colágeno com inibidores de proteases, gel de colágeno, medula óssea impregnada com matriz de colágeno e curativo com membrana amniótica, sendo todos usados como tratamento off-label10.

Vasodilatadores e agentes hemorreológicos

A disfunção da microcirculação em pacientes diabéticos pode contribuir para as complicações secundárias em extremidade do membro inferior, tal como o pé diabético. A associação da disfunção das células endoteliais vasculares e das células do músculo liso vascular reduz a vasodilatação observada em pacientes diabéticos, sendo esta a principal causa para a dificuldade de cicatrização do pé diabético.

Os agentes vasodilatadores podem melhorar substancialmente o fluxo sanguíneo neuronal, com a correspondente melhora na velocidade da condução nervosa. Assim, a disfunção da microvascularização que ocorre em diabéticos, paralelamente com a disfunção neural, pode ser suficiente para justificar a gravidade das alterações estruturais, funcionais e clínicas observadas no pé diabético. Assim, o cilostazol, um inibidor da fosfodiesterase III, tem sido o fármaco de eleição para o tratamento off-label do pé diabético11.

As propriedades reológicas sanguíneas desempenham um importante papel na regulação da resistência do fluxo sanguíneo e os dados evidenciam que, no diabetes, essas características estão prejudicadas. A redução da capacidade de deformação das hemácias, o aumento da agregabilidade, a vasoconstricção, o aumento da viscosidade sanguínea e a redução do fornecimento de oxigênio têm um efeito significativo na cicatrização dos ferimentos, como ocorre no pé diabético.

Alterações da reologia do sangue têm sido frequentemente relatadas em pacientes diabéticos e podem estar associadas com um risco aumentado do pé diabético. Neste contexto, tem-se sugerido uma abordagem hemorreológica com pentoxifilina em pacientes com pé diabético, a fim de melhorar a abordagem hemorreológica e para avaliar os efeitos, em longo prazo, deste tratamento sobre as outras variáveis clínicas e metabólicas. Estudos têm demonstrado que a pentoxifilina reduziu significativamente a viscosidade do sangue e do plasma, o fibrinogênio e a agregação de eritrócitos, e facilitou a filtração dos eritrócitos. A melhoria do padrão hemorreológico foi obtida independentemente da variação no controle glicometabólico e das alterações de peso corporal. A pentoxifilina tem sido empregada com sucesso, em longo prazo, no tratamento de desordens hemorreológicas em pacientes diabéticos, sem efeitos sobre o padrão metabólico12.

A pentoxifilina é definida como um agente hemorreológico que melhora a deformidade das hemácias e tem sido usada no tratamento da doença vascular periférica, por melhorar o fluxo distal. Tem sido relatado que a pentoxifilina é util quando usado off-label em altas doses, durante longo período, em pé diabético13.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Este estudo apresentou uma revisão qualitativa e descritiva sobre o tratamento off-label do pé diabético.

O sistema atual permite que as drogas que são seguras e eficazes para uma indicação sejam usadas para quaisquer outras indicações sem salvaguardas adequadas. No entanto, a prescrição off-label não deve se converter em estudos experimentais ou de investigação, mas, em várias ocasiões, essas alternativas têm provado ser essenciais para o sucesso do tratamento de algumas doenças muito graves. Assim, o uso de drogas off-label é apenas um aspecto da questão mais ampla sobre como equilibrar os benefícios, os malefícios e os custos das intervenções médicas, quando os avanços tecnológicos são rápidos, a evidência é imperfeita e os recursos são finitos.

Portanto, o uso de medicamentos off-label em pacientes com pé diabético é uma alternativa para o tratamento dessa complicação diabética e seu uso tem demonstrado uma melhora nos sinais e sintomas, enquanto medicamentos específicos ainda não foram liberados para uso on-label.

Fonte de financiamento: Nenhuma.

O estudo foi realizado no Hospital Calixto Midlej Filho, Santa Casa de Itabuna, Bahia, Brasil.

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Recebido: 22 de Novembro de 2013; Aceito: 30 de Abril de 2014

Correspondência Luís Jesuíno de Oliveira Andrade, Rua Nações Unidas, 511 – Centro, CEP 45600-670 – Itabuna (BA), Brasil. Fone: +55 (73) 3212-1511. E-mail: luis_jesuino@yahoo.com.br

Conflito de interesse: Os autores declararam não haver conflitos de interesse que precisam ser informados.

Informações sobre os autores

LJOA é Mestre e Doutor em Medicina e Saúde pela Universidade Federal da Bahia; Professor Adjunto da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Santa Cruz. Médico Endocrinologista da Santa Casa de Itabuna.

LSF é Médica pela Faculdade de Tecnologia e Ciências. PRSM é Mestre e Doutor em Patologia Humana pela UFBAFIOCRUZ; Doutorado Sanduíche pela Case Western Reserve University, Ohio, EUA. Professor Adjunto da Universidade Estadual de Santa Cruz.

MA é Mestre em Técnicas Operatórias e Cirurgia Experimental pela Universidade Federal de São Paulo; Doutor em Medicina (Cirurgia Cardiovascular) pela Universidade Federal de São Paulo; Professor Assistente da Universidade Estadual de Santa Cruz. Médico Angiologista da Santa Casa de Itabuna.

Contribuições dos autores

Concepção e desenho do estudo: LJOA

Análise e interpretação dos dados: LJOA

Coleta de dados: LJOA, LSF, PRSM

Redação do artigo: LJOA, LSF, PRSM, MA

Revisão crítica do texto: LJOA, LSF, PRSM, MA

Aprovação final do artigo*: LJOA, LSF, PRSM, MA

Análise estatística: LJOA, PRSM

Responsabilidade geral do estudo: LJOA

Informações sobre financiamento: Não houve.

*

Todos os autores leram e aprovaram a versão final submetida ao J Vasc Bras.

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