Recentes mudanças da infecção por Clostridium difficile

Silva Júnior, Moacyr

doi:10.1590/S1679-45082012000100023

Resumos

Clostridium difficile é a principal causa de diarreia hospitalar. A diarreia por C. difficile aumentou sua incidência e sua morbiletalidade nos últimos anos. Os principais fatores de risco relacionados são uso de antibióticos, idosos e permanência hospitalar prolongada. Muitos pacientes recebem combinação de antibióticos ou múltiplos antibióticos, constituindo-se, assim, o principal fator de risco para o desenvolvimento de infecção ou de recorrência de diarreia associada ao C. difficile. Por isso, intervenções que otimizem a prescrição de antibióticos associado à aderência de medidas de controle de infecção podem reduzir aquisição dessa infecção. Assim, esta revisão aborda a mudança da epidemiologia da infecção por C. difficile e seu tratamento.

Clostridium difficile; Diarreia; Antibacterianos; Fatores de risco

Clostridium difficile is the main cause of nosocomial diarrhea. Diarrhea associated with C. difficile has increased incidence, morbidity, and mortality in the last few years. The major related risk factors include use of antibiotics, elderly patients and prolonged hospital stay. Many patients receive combinations of antibiotics or multiple antibiotics, which represents the main risk to develop diarrhea associated to C. difficile or its recurrence. Therefore, interventions to improve antibiotic prescribing, as well as compliance with infection control measures can reduce hospital-acquired C. difficile infections. This review addresses the epidemiological changes in C. difficile disease and its treatment.

Clostridium difficile; Diarrhea; Anti-bacterial agents; Risk factors

REVISÃO

Unidade de Terapia Intensiva, Hospital Israelita Albert Einstein - HIAE, São Paulo (SP), Brasil

Autor correspondente

RESUMO

Clostridium difficile é a principal causa de diarreia hospitalar. A diarreia por C. difficile aumentou sua incidência e sua morbiletalidade nos últimos anos. Os principais fatores de risco relacionados são uso de antibióticos, idosos e permanência hospitalar prolongada. Muitos pacientes recebem combinação de antibióticos ou múltiplos antibióticos, constituindo-se, assim, o principal fator de risco para o desenvolvimento de infecção ou de recorrência de diarreia associada ao C. difficile. Por isso, intervenções que otimizem a prescrição de antibióticos associado à aderência de medidas de controle de infecção podem reduzir aquisição dessa infecção. Assim, esta revisão aborda a mudança da epidemiologia da infecção por C. difficile e seu tratamento.

Descritores: Clostridium difficile; Diarreia/quimioterapia; Antibacterianos/uso terapêutico; Fatores de risco

INTRODUÇÃO

Clostridium difficile (CD) foi descrito pela primeira vez em 1935⁽¹⁾. Trata-se de uma bactéria Gram-positiva que forma esporos, apresentando dificuldade de crescimento em meios de cultura tradicionais e sendo, por tal motivo, denominada difficile⁽²⁾.

É a principal causa de diarreia no ambiente hospitalar. O custo que lhe é atribuído nos Estados Unidos varia entre US$ 2.470,00 e US$ 3.669 por episódio^(3,4).O número de casos de CD aumentou nos últimos anos pelo uso indiscriminado da antibioticoterapia, maior número de imunossuprimidos, de idosos e alto índice de ocupação dos hospitais, favorecendo a disseminação dos esporos no ambiente hospitalar⁽⁵⁾.

O principal fator de risco associado a CD é o uso de antibioticoterapia prévia. Inicialmente, atribui-se ao uso de clindamicina⁽²⁾. Atualmente, todos os antibióticos estão relacionados ao desenvolvimento do CD⁽²⁾. Graves surtos foram registrados a partir de 2000 nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido, com mortalidade elevada que variava entre 6,9 a 16,7%⁽⁶⁾.

A mudança da epidemiologia ocorreu pelo surgimento de uma nova cepa de CD no início de 2000^(5,7,8). No primeiro semestre de 2004, Loo et al. analisaram 12 hospitais no Quebec, Canadá, e verificaram incidência de 22,5 casos por 100.000 admissões hospitalares⁽⁷⁾. Casos semelhantes em outros hospitais canadenses e americanos caracterizaram-se pelo desenvolvimento da colite pseudomenbranosa e colite fulminante, com maior número de recidivas^(9,10).

Essa nova cepa apresenta maior virulência com produção de uma toxina binária caracterizada pelo gene NAP1/BI/027, que produz 16 vezes toxina A e 23 vezes toxina B quando se compara às cepas tradicionais⁽³⁾. Também, essa cepa é resistente a gatifloxaxina e moxifloxacina⁽³⁾.

Outra mudança são surtos de CD na comunidade em pacientes sem fatores de risco conhecidos, como, por exemplo, em gestantes, puérperas e crianças, que desenvolvem quadros graves com alta morbiletalidade⁽¹¹⁾.

Fatores de risco

Os principais fatores de risco associados ao CD são idade maior do que 65 anos, uso de laxativo, inibidores de bomba de prótons ou histamina H2 como protetor gástrico, quimioterápicos, insuficiência renal, cirurgia gastrintestinal, intubação nasogástrica, ventilação mecânica, permanência hospitalar prolongada e antibioticoterapia prévia^(10,12).

Grande parte desses fatores são encontrados nos pacientes de Unidades de Terapia Intensiva (UTI), com terreno propício para maior incidência e disseminação hospitalar⁽¹³⁾.

Historicamente, clindamicina, cefalosporinas e penicilinas são os antibióticos associados com CDAD⁽¹⁴⁾. Recentemente, fluorquinolonas são implicados nessa infecção⁽¹⁵⁾.

Especificamente o uso de inibidores de bomba de prótons e de histamina H2 aumentam o ph gástrico, favorecendo a colonização e a proliferação bacteriana na luz intestinal⁽¹⁶⁾. Assim, o uso desses agentes associado à antibioticoterapia potencializa o risco para o desenvolvimento do CD⁽⁶⁾.

Fisiopatologia

A transmissão do CD ocorre via fecal-oral, pessoa-pessoa, fômites e de instrumentos do mobilário hospitalar⁽⁶⁾. Os esporos persistem no ambiente por períodos prolongados e resistem ao uso de desinfetantes comerciais, favorecendo a propagação no ambiente hospitalar⁽¹⁴⁾.

Os esporos sobrevivem na acidez gástrica, germinam no cólon e aí iniciam a produção de toxinas⁽¹⁶⁾. A colonização e a ligação à mucosa intestinal do CD é facilitada pelo uso da antibioticoterapia com alteração do equilíbrio da microbiota intestinal^(12,16). A produção da toxina A e B estimula a produção de fator de necrose tumoral, interleucinas e aumento da permeabilidade vascular⁽⁶⁾. A toxina A é responsável pela ativação e recrutamento dos mediadores inflamatórios e a toxina B tem efeito citotóxico direto⁽⁶⁾.

O intenso processo inflamatório resulta na destruição da lâmina própria intestinal, impedindo a absorção de nutrientes, e levando a quadro disabsortivo e translocação bacteriana⁽⁶⁾.

Pacientes assintomáticos

O único reservatório natural do CD é o homem⁽¹⁶⁾. Muitos pacientes são colonizados por CD e não apresentam sintomas⁽¹⁶⁾. Pacientes assintomáticos podem apresentar toxina positiva para CD em exames de fezes⁽¹⁷⁾. A incidência na população geral é de cerca de 4% e nos pacientes hospitalizados em até 20%⁽¹⁶⁾. Quanto maior o tempo de internação hospitalar, maior é o risco de colonização por CD^(16,18).

Esses indivíduos servem como reservatório para transmissão aos suscetíveis e permanecem assintomáticos porque há um equilíbrio entre a microbiota normal e o CD⁽¹⁹⁾. O gatilho para o crescimento de CD é a liberação das toxinas e o uso de antibióticos⁽¹⁹⁾.

Nos indivíduos colonizados pelo CD, a resposta humoral específica é rápida, e o nível de anticorpos IgG específica para toxinas é maior em comparação aos pacientes não colonizados⁽¹⁹⁾.

Não há benefício no tratamento desses indivíduos, pois, após algumas semanas do tratamento para CD, há recolonização em quase todos os pacientes⁽²⁰⁾.

Diagnóstico clínico

Os sintomas clínicos geralmente aparecem alguns dias após o início da antibioticoterapia, podendo ocorrer em até 2 meses após sua suspensão⁽⁶⁾. O exato período de incubação não é estabelecido⁽⁶⁾. McFee et al. verificaram que o tempo médio para início da infecção CD após a alta é de 20,3 dias⁽⁶⁾.

A definição de diarreia no ambiente hospitalar é muito importante. Geralmente, define-se como diarreia o número de evacuações igual ou maior a 2 episódios em 1 dia⁽¹⁷⁾. Os sintomas de infecção do CD são amplos, incluindo desde quadros leves, com alguns episódios de diarreia sem febre, até quadros graves, com toxemia importante⁽¹⁷⁾.

O quadro típico é de diarreia aquosa com vários episódios durante o dia, que melhora após evacuação, febre baixa e leucocitose⁽¹⁷⁾. As complicações incluem hipoalbuminemia, desidratação e desnutrição⁽¹⁷⁾. Os casos mais graves coincidem com diminuição da diarreia pela atonia e afilamento da mucosa intestinal, caracterizado pelo megacólon tóxico, que pode evoluir para perfuração⁽¹⁷⁾.

Diagnóstico laboratorial

A coprocultura é o padrão-ouro para diagnóstico com sensibilidade em torno de 100% mas não é usado por seu alto custo, por ser um exame trabalhoso e pela demora de seu resultado (em média 48 horas)⁽²¹⁾.O falso-positivo ocorre em 10% dos casos, incluindo nessa porcentagem os portadores assintomáticos⁽⁹⁾.

A pesquisa na produção da toxina em coprocultura tem menor sensibilidade que a coprocultura tradicional, com sensiblidade de 70%⁽⁹⁾.

Os métodos laboratoriais mais utilizados são os imunoenzimáticos, com resultado em até 2 horas. No entanto, dependendo da metodologia do teste, a sensibilidade pode variar entre 50 a 99%, e a especificidade de 70 a 100%⁽⁹⁾.

Outro método que apresenta alta sensibilidade e especificidade é a reação de cadeia de polimerase, cuja sensibilidade é maior do que 90% e especificidade de 100%. A comparação entre os métodos laboratoriais está na tabela 1⁽⁹⁾.

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A colonoscopia é indicada na colite quando a pesquisa nas fezes da toxina é negativa e há necessidade do diagnóstico rápido⁽¹⁵⁾. Ela avalia todo o cólon, entretanto, pode apresentar como complicação a perfuração colônica.

A radiografia de abdômen é inespecífica; a tomografia de abdômen auxilia na determinação da extensão da lesão nos casos mais avançados e avalia pneumoperitônio e perfuração colônica⁽¹⁵⁾.

Critério de cura

O critério de cura baseia-se na cessação dos sinais e sintomas^(13,14). Nenhum método laboratorial disponível deve ser utilizado para avaliação de seguimento, pois eles podem permanecer positivos por semanas ou meses, sem necessariamente traduzir como recidiva da doença⁽¹³⁾.

Tratamento

Se possível, deve-se suspender a antibioticoterapia sistêmica nos pacientes com infecção por CD⁽²²⁾. Mullane et al. analisaram os pacientes em uso de antibiótico sistêmico que evoluíram com infecção por CD e concluíram que em casos em que a antibioticoterapia foi suspensa, em comparação ao grupo em que ela foi mantida, houve maior taxa de cura e menor recidiva⁽²²⁾. Gould et al. também verificaram que a recidiva foi de 41% nos pacientes em uso de antibioticoterapia sistêmica em vigência do tratamento para infecção por CD⁽²⁰⁾.

Os dois principais antibióticos utilizados para tratamento de infecção por CD são o metronidazol e a vancomicina⁽²¹⁾. A vantagem da primeira é seu baixo custo, sua boa disponibilidade e seus poucos efeitos colaterais⁽²³⁾. No entanto, observam-se casos de falência com recidiva em 28% dos casos, principalmente pela cepa NAP1/BI/027⁽²³⁾.Os principais fatores associados à recidiva são pacientes com diabete mellitus, sepse e cirurgia prévia⁽²³⁾.

A vancomicina não é mais considerada terapia de primeira escolha para tratamento de CD, pois apresenta a mesma eficácia que o metronidazol. Há risco, durante a terapia, de surgimento de Enterococcus spp resistente à vancomicina⁽¹⁸⁾. É indicada nos pacientes com quadros graves ou em pacientes que apresentam recidiva⁽¹⁸⁾. O principal tratamento posposto para infecção por CD é descrito no quadro 1.

Zar et al. verificaram em seu estudo que os pacientes que tiveram infecção leve por CD apresentaram a mesma taxa de cura quando foi comparada ao tratamento com metronidazol ou vancomicina⁽²⁴⁾. Nos pacientes com CD complicada, a taxa de cura com metronidazol foi de 76% e da vancomicina de 97%⁽²⁴⁾. Além disso, a taxa de recidiva foi maior nos pacientes que usaram metronidazol⁽²⁴⁾.

A cirurgia com colectomia total está indicada em raros casos quando há colite grave com presença de quadro toxêmico importante. A terapia adjuvante é o enema de vancomicina 500 mg dissolvido em 100 mL de soro fisiológico e/ou metronidazol endovenoso^(17,25). A mortalidade pode chegar a 60% dos pacientes⁽²⁵⁾.

Outros tratamentos

Fidaxomicina

Fidaxomicina (OPT-80) é um antibiótico mais ativo in vitro do que a vancomicina, inclusive para tratamento das cepas NAP1/BI/027⁽²²⁾. A dose preconizada é de 200 mg/dia a cada 12 horas, por 10 dias⁽²²⁾. Apresenta mínima absorção intestinal, alta concentração fecal e não altera a microbiota intestinal⁽²²⁾. A taxa de resposta é semelhante a vancomicina com menor recidiva em cepas que não eram NAP1/BI/027 (16,9 versus 29,2%;)⁽²²⁾.

Rifaximina

É derivada da rifamicina, com atividade contra Gram-negativo, Gram-positivo e anaeróbio⁽¹⁸⁾. Não tem absorção intestinal, apresenta alta concentração no cólon, alta atividade contra CD e tem menor índice de recidiva⁽¹⁸⁾. A dose preconizada é 400 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias⁽¹⁸⁾.

Nitazoxanida

A nitazoxanida é um antiparasitário que in vitro, inibidora de cepas de CD⁽²⁶⁾. Freeman et al. verificaram in vitro que cepas de CD que apresentaram menor suscetibilidade ao metronidazol eram sensíveis a nitazoxanida⁽²⁷⁾. Estudos verificaram que a nitazoxanida teve a mesma eficácia que o metronidazol no tratamento de pacientes com CD^(17,26). A dose preconizada é de 500 mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias⁽¹⁷⁾.

Imunoterapia

Há relatos de casos segundo os quais o uso de imunoglobulina endovenosa inespecífica para episódios de recidiva tem benefício, mas há poucos dados na literatura⁽¹⁴⁾.

Probióticos

Probióticos são encontrados em leites fermentados, iogurtes, pós e cápsulas como lactobacillus, bifidobactéria e Saccharomyces boulardii⁽¹⁹⁾. Atuam inibindo a adesão bacteriana na mucosa intestinal⁽¹⁹⁾. A eficácia desse agente para prevenção é controvérsia, pois os estudos são heterogêneos⁽¹⁹⁾. Ainda é inconclusivo se eles teriam efeito na prevenção ou poderiam ser utilizados como terapia adjuvante na primo-infeção ou nos episódios de recidiva⁽¹⁹⁾.

RECIDIVA

A recidiva ocorre mais comumente na primeira ou na segunda semana após o término do tratamento⁽⁶⁾. Cerca de 25% dos pacientes podem apresentar recidiva, mesmo após o tratamento com vancomicina⁽⁶⁾. Se o paciente apresenta mais do que duas recidivas, o risco de novo episódio aumenta para 50 a 65%⁽⁶⁾.

A recidiva ocorre devido à permanência dos esporos na luz intestinal e pela inabilidade do sistema imune em erradicar o agente^(6,16).

Pacientes tratados com metronidazol têm maior recorrência do que os pacientes tratados com vancomicina (21,2 versus 16,7%, respectivamente)^(15,16). Dessa forma, nos casos de recidiva, pode-se instituir a mesma terapêutica ou dar preferência à vancomicina⁽¹⁶⁾.

Os principais fatores de risco para rediciva são pacientes idosos, renais crônicos, episódios prévios de CD, leucocitose (> 15 × 10⁹/µL) e uso de antibioticoterapia sistêmica concomitante com a terapia para CD⁽¹⁶⁾.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A infecção pelo CD é uma das principais complicações relacionadas aos cuidados de saúde e está intrinsicamente relacionada ao consumo de antibióticos. Tem facilidade de disseminação no ambiente hospitalar pela formação de esporos. Infelizmente, pacientes idosos têm maior chance de desenvolver a doença, com pior prognóstico e maior chance de recidiva. O diagnóstico baseia-se no quadro diarreico com toxina positiva em exame de fezes. O metronidazol é a principal droga para o tratamento dessa infecção. Novas drogas, com maior eficácia e menor taxa de recidiva, também são lançadas.

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