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Einstein (São Paulo)

Print version ISSN 1679-4508

Einstein (São Paulo) vol.10 no.2 São Paulo Apr./June 2012

http://dx.doi.org/10.1590/S1679-45082012000200010 

ARTIGO ORIGINAL

 

RMf de linguagem na doença de Parkinson: levodopa versus não levodopa

 

 

Paula Ricci ArantesI; Heloise Helena GobatoII; Bárbara Bordegatto DavoglioII; Maria Ângela Maramaldo BarreirosIII; André Carvalho FelícioIII; Orlando Graziani Povoas BarsottiniIV; Luiz Augusto Franco de AndradeIII; Edson Amaro JuniorV

IInstituto do Cérebro – InCe, Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil; Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP, São Paulo (SP), Brasil
IIInstituto do Cérebro – InCe, Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil; Faculdade de Enfermagem do Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE – São Paulo (SP), Brasil
IIIInstituto do Cérebro – InCe, Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil
IVInstituto do Cérebro – InCe, Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil; Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo (SP), Brasil
VDepartamento de Diagnóstico por Imagem e Instituto do Cérebro – InCe, Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil

Autor correspondente

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Identificar o efeito da levodopa nas áreas de linguagem em pacientes com doença de Parkinson.
MÉTODOS: Foram avaliados 50 pacientes com doença de Parkinson leve a moderada e pareados, por gênero e idade, a 47 voluntários saudáveis. Foram selecionados dois grupos homogêneos de 18 pacientes que usavam e 7 que não usavam levodopa. O exame de ressonância magnética funcional, com tarefa de fluência verbal por geração de palavras de maiores e menores demandas cognitivas, foi realizado em equipamento de 3T. Os dados foram analisados pelo programa XBAM para os mapas de grupo e as comparações ANOVA.
RESULTADOS: Os pacientes sem utilização de levodopa tiveram maior ativação nas áreas frontais mediais e esquerdas e áreas parieto-occipitais que com levodopa. A ativação estriatal nos pacientes em uso de levodopa foi similar à detectada no grupo de voluntários saudáveis.
CONCLUSÃO: Pacientes com doença de Parkinson, sem utilização de levodopa durante o esforço da fluência verbal, tiveram ativação mais difusa e intensa, principalmente no hemisfério esquerdo, em áreas frontais e parieto-occipitais. A atividade cerebral estriatal na fluência verbal de pacientes em uso de levodopa foi semelhante a dos voluntários saudáveis. Essas evidências iniciais sugerem um papel inibidor da levodopa na ativação compensatória de áreas parieto-occipitais.

Descritores: Doença de Parkinson; Linguagem; Levodopa; Ressonância magnética funcional; Fluência verbal


 

 

INTRODUÇÃO

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa comum na vida adulta, caracterizada pela perda neuronal dopaminérgica na substância negra, principalmente no componente ventral da pars compacta(1).

A deficiência de dopamina causa disfunção dos núcleos da base e menor excitação cortical. Porém, os neurônios dopaminérgicos não são exclusivamente relacionados ao controle motor, contudo, participam de muitas outras funções cerebrais, tais como a cognição e a linguagem. Surpreendentemente, as lesões focais afetando os núcleos da base normalmente são seguidas de distúrbios de comportamento e linguagem que, em alguns casos, são mais predominantes do que os sintomas motores(2).

O diagnóstico de DP é clinico, baseado na presença de sintomas cardinais: bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural(1). A gravidade da doença pode ser estratificada conforme escalas utilizadas na rotina, como a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (do inglês Unified Parkinson's Disease Rating Scale – UPDRS) e a Escala de Hoehn & Yahr(3,4).

A terapia medicamentosa tem importância vital na DP, já que pode fornecer melhora das alterações motoras, apesar de não ser curativa. A instituição da medicação antiparkinsoniana no início da DP apresenta boa ou excelente resposta em quase todos os pacientes, porém, durante o curso da doença, a maioria deles desenvolve complicações motoras. Devido à fisiopatologia da DP ser muito mais do que a deficiência de dopamina e pelo papel de outros sistemas neurotransmissores nessa doença, há diversos medicamentos atuando tanto diretamente nos sistemas dopaminérgicos quanto em locais não dopaminérgicos(5,6). Os principais medicamentos são apresentados na tabela 1, assim como seus mecanismos de ação. Dentre todos os medicamentos utilizados, a levopoda é considerada o padrão-ouro, por ser um dos agentes mais potentes que leva à melhora motora e de qualidade de vida.

Atualmente diferentes técnicas de neuroimagem são capazes de mostrar o funcionamento cerebral durante as tarefas cognitivas. Inicialmente foi possível por meio do SPECT e PET, que são técnicas mais invasivas devido à infusão intravenosa de radiomarcadores. Mais recentemente a imagem por ressonância magnética funcional (RMf) baseada no efeito do dependente do nível de oxigenação sanguínea (do inglês Blood Oxygenation Level Dependent – BOLD)(7), pode detectar diferenças na oxigenação do cérebro. Em geral, uma tarefa específica é realizada diversas vezes dentro do equipamento de RM, enquanto cortes cerebrais são adquiridos a cada 2 ou 3 segundos. Habitualmente, cada experimento tem entre 100 e 300 volumes do cérebro durante 3 a 10 minutos. Os dados brutos são posteriormente processados para correção de movimento e do histórico do spin, antes da análise estatística da RMf. Programas diferentes podem indicar as áreas com variação do sinal de RM compatível com o esperado para a tarefa.

Em voluntários saudáveis, a RMf confirmou as áreas relacionadas à linguagem inicialmente descritas, como a área de Broca, nos giros frontais médio e inferior esquerdos, relacionada à fluência verbal(8), e área de Wernicke, na porção posterior do giro temporal superior esquerdo, relacionado aos processos fonológicos e semânticos. Além disso, a RMf também confirmou áreas compatíveis com estudos baseados em lesão, como os giros temporais médio e inferior esquerdos, giro fusiforme e giro angular (áreas de linguagem temporoparietais esquerdas fora da tradicional "área de Wernicke"), e extensas áreas de linguagem pré-frontais esquerdas, fora da clássica "área de Broca"(9).

Enquanto o efeito benéfico da levopoda para o controle motor da DP tem sido bem documentado, seu efeito no controle da fala é controverso(6,10). Em relação à disartria hipocinética, o uso de levopoda aumenta o volume e acelera a taxa de elocução, porém não altera a frequência e a articulação, mas causa grande redução da intensidade(8). No aspecto léxico-semântico, os pacientes com DP exibiram uma média baixa de frequência de palavra em teste oral controlado de associação das palavras, sugerindo, assim, um aumento da ativação dispersa(9).

Até onde os autores deste trabalho conhecem, não foram realizados estudos em pacientes com DP com objetivo de mostrar diferenças relacionadas à medicação nas áreas cerebrais de linguagem, por meio da RMf. Investigou-se, neste estudo, se pacientes com DP, submetidos ou não a levodopa, teriam padrão de ativação cerebral diferente nas áreas da linguagem relacionadas à geração de palavras.

Nossa hipótese é que pacientes em uso de levodopa demonstrariam maior extensão na ativação frontal esquerda e temporal-parietal.

 

OBJETIVO

Identificar o efeito da levodopa nas áreas cerebrais de pacientes com DP durante atividade de fluência verbal utilizando a RMf. Comparou-se pacientes que usavam e não usavam levodopa a voluntários saudáveis.

 

MÉTODOS

Ética

Trata-se de estudo prospectivo não-intervencionista transversal, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE).

Todos os participantes assinaram o termo de consentimento de acordo com as regras institucionais e não receberam gratificação financeira pela participação.

Participantes

Foram avaliados 50 pacientes destros, com o diagnóstico clínico de DP leve a moderada (estágio de Hoehn e Yahr 2 e 3). Do total, 60% eram homens com média de idade de 54 anos (desv-pad 10,4), recrutados no Hospital Israelita Albert Einstein e na Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Os pacientes foram diagnosticados com DP idiopática de acordo com o critérios do Banco de Cérebros de Doença de Parkinson do Reino Unido(11). Eles foram classificados de acordo com o uso de levodopa no momento exame. Foram excluídos pacientes com duração da doença há 10 ou mais anos e com sintomas não motores graves, como depressão, demência e psicoses, com o objetivo de homogeneizar a amostra. Os perfis dos subgrupos são mostrados na tabela 2.

 

 

O grupo controle foi pareado por idade e gênero, consistindo de 47 participantes saudáveis destros, 55% eram homens com média de idade de 52 anos (desv pad 11,3), do mesmo ambiente social (amigos, parentes não consanguíneos e vizinhos). Todos os participantes realizaram exames clínicos e neurológicos.

Características da aquisição da imagem

Todas as imagem foram obtidas utilizando o Magneton Trio Tim System 3T (Siemens, Alemanha), com amplitude do gradiente de 45mT/m, e velocidade de aceleração de 200T/m/sec com 12 canais. A estrutura das imagens foram obtidas por meio do T1 MPRAGE (voxel isotrópico de 1mm3). Os dados da RMf foram coletados utilizando o GRE EPI intervalado, BOLD, TR 4000ms (2000ms de intervalo silencioso para resposta verbal), TE 30ms, FA 90 e matriz 64 x 64. Foram coletados 126 volumes, cada com 32 cortes orientados segundo o plano bicoissural, e voxel isométrico de 3,3mm3. O tempo da atividade foi de 8,42 minutos.

Tarefas de RMf

O paradigma da RMf para avaliar o componente de expressão de linguagem foi a tarefa de fluência verbal por a geração de palavra, de acordo com figura 1. Utilizamos uma tarefa com desenho em bloco, paramétrico ABC (blocos de alta demanda / baixa demanda / controle). Nas condições de alta e baixa demanda, os participantes foram instruídos a dizer uma palavra iniciando com a letra apresentada, sob restrições semânticas (não foram permitidos: repetições, derivativos, nome de pessoas ou locais). Na condição de alta demanda a mesma letra foi repetida sete vezes; e na tarefa de baixa demanda foram apresentadas letras diferentes. No bloco controle, os indivíduos foram orientados a repetir a palavra "nada". Todas as respostas vocais foram gravadas.

 

 

A apresentação foi visual, com sistema básico de RMf da NNL (NordicNeuroLab Inc, Noruega). Foi utilizado o E-prime (Psychology Software Tools Inc, EUA), para programação dos estímulos e registro das respostas comportamentais (motoras).

Para minimizar os artefatos durante exame, os participantes foram posicionados no equipamento de RMF com coxins de espuma laterais e protetores auriculares oclusivos. Os participantes foram orientados a não se moverem durante a aquisição das imagens. Todos realizaram o exame de RMf quando a medicação estava em funcionamento. O melhor intervalo de tempo após a ingestão da medicação para realizar tarefas motoras foi definido previamente pelo neurologista.

Análise da RMf

Para análise do RMf, utilizou-se o programa XBAM (www.brainmap.co.uk); um pacote baseado em análise não paramétrica(12). A análise abordada produziu o melhor controle de erro tipo 1, além de aumentar da sensibilidade sobre todas as abordagens tradicionais(13). As imagens foram processadas utilizando o tempo de correção dos cortes, realinhamento dos movimentos da cabeça, suavização espacial (FWHM=7,8mm) e normalização espacial. Os mapas de ativação individuais foram obtidos utilizando o modelo linear geral (do inglês General Linear Model - GLM). A função da resposta hemodinâmica foi modelada por meio da combinação linear de duas funções Poisson com picos em 4 e 8 segundos após o estímulo.

Os mapas de ativação cerebral foram obtidos avaliando as condições de fluência verbal usando um modelo paramétrico que pesquisa por áreas em que a amplitude da resposta BOLD é linearmente proporcional à resposta esperada. Para cada condição, calculou-se a razão soma dos quadrados residuais (SSQr) entre modelo condicionado (assumindo nenhuma ativação) e não condicionado em cada voxel. Essa medida é proporcional à estatística F em modelos de regressão, e quantifica a significância da ativação. Os mapas de SSQr no espaço Talairach foram calculados de modo independente para cada participante, representando o nível de ativação(12). Os mapas das diferenças na ativação entre os grupos foram obtidos por meio da análise de variância (ANOVA).

A significância estatística foi avaliada aplicando-se os métodos de permutação(12) e para a autocorrelação adotou-se a reamostragem de ondaletas, que mantém a estrutura de ruído dos dados. O erro tipo I foi controlado considerando as diferenças com valores p não-corrigidos do cluster menores que 0,01.

Em relação à limiarização do cluster, utilizou-se algoritmo de cluster - massa, também implementado para adaptar às variações locais nas séries temporais comportamentais

As imagens que resultaram do mapa estatístico mostraram áreas mais relacionadas à tarefa na escala de cor, sendo a correlação nas áreas amarelas maiores que nas vermelhas.

 

RESULTADOS

A análise dos grupos mostrou clusters cerebrais ativados similares durante as tarefas de baixa e alta demandas cognitivas solicitadas, como mostrado na figura 2 e na tabela 3.

 

 

Pacientes recebendo levodopa tiveram maior efeito BOLD nas áreas frontais mediais, incluindo área motora suplementar e porção média do giro do cíngulo; giros frontais bilaterais, incluindo superior, médio e inferior; área perirrolândica esquerda, incluindo giros pré e pós-central; ínsula e estriado bilaterais; tálamo; áreas parietal esquerda e têmporo-occipital direita; e cerebelo direito.

Os pacientes que não usaram levodopa mostraram maior efeito BOLD nas áreas frontais mediais bilaterais; giros frontais esquerdos; áreas perirrolândicas esquerdas; ínsula bilateral e áreas temporo-parietais esquerdas; occipitais bilaterais; e cerebelo direito.

O contraste direito (ANOVA) entre os grupos com e sem levodopa foi similar para tarefas de alta e baixa demandas cognitivas somente para as áreas mais ativas do grupo sem uso de levodopa, como mostrado na figura 2 e na tabela 3.

Os pacientes que não usavam levodopa tiveram mais clusters identificados que aqueles que usavam levodopa, nas áreas frontais mediais; giros frontais esquerdos; áreas parieto-occipitais esquerdas; e cerebelo esquerdo. Além disso, os pacientes que não usavam levodopa também apresentaram maior efeito BOLD nas áreas temporais esquerdas para a tarefa de baixa demanda cognitiva e nas áreas perirrolândicas para tarefa de alta demanda cognitiva. Pacientes que usavam levodopa tiveram maior efeito BOLD que aqueles que não usavam levodopa em pouca áreas: para tarefa de baixa demanda na substância branca frontal esquerda, e para tarefa de alta demanda no cerebelo esquerdo.

O grupo de voluntários saudáveis teve mais efeito BOLD nos giros frontais esquerdos, estendendo-se para o estriado esquerdo e áreas frontais mediais, e nas áreas temporo-occipitais inferiores direitas, estendendo-se ao cerebelo, como mostrado na figura 2.

 

DISCUSSÃO

De acordo com os dados deste estudo, o circuito cerebral envolvido na fluência verbal para geração de palavras é levemente diferente em pacientes em uso ou e não de levodopa. Quando a levodopa não foi utilizada, mais neurônios corticais foram recrutados para realizar a tarefa, especialmente no hemisfério esquerdo. Tais áreas fronto-parietais esquerdas estiveram presentes nos dois grupos, porém o contraste direto, mostrou que o efeito BOLD foi mais intenso e extenso no grupo que não usava levodopa. Essas áreas podem ser nomeadas como relacionadas à linguagem, já que elas também foram ativadas nos voluntários saudáveis durante paradigmas de fluência verbal, não apenas neste estudo, mas em outras populações avaliadas(8,9). A ativação mais intensa e extensa nas áreas esquerdas da linguagem no grupo não levodopa pode indicar que, quando não há mais resposta à dopamina, ocorrem adaptações cerebrais para desempenhar o mesmo esforço, que, neste caso para linguagem, foi mostrado, recrutando áreas vizinhas. Os resultados obtidos neste estudo seguem a mesma direção de trabalho anterior com tarefas de memória(14). Estudando a resposta à levodopa em pacientes antes e depois do uso do medicamento, observou-se maior ativação durante o estado hipodopaminérgico, inferindo que o sistema dopaminérgico mesocortical facilita a função da memória operacional via impulsos diretos ao córtex pré-frontal.

Neste estudo a área parieto-occipital teve menor efeito BOLD no grupo de pacientes com levodopa do que no grupo sem levopoda. Na mesma direção, estudando o aprendizado de sequência motora com PET, Feigin et al. correlacionaram um desempenho problemático com ativação alterada nas vias corticais de associação, mais evidente na região parieto-occipital, após o uso da levodopa em pacientes com DP(15). A presença de maior efeito BOLD nessas áreas também pode representar as mudanças adaptativas. Provavelmente, naqueles pacientes que não usavam levodopa, as áreas visuais foram recrutadas para realizar a mesma atividade.

Considerando os mapas de grupo, a ativação estriatal detectada em voluntários saudáveis foi vista somente em pacientes com DP em uso de levodopa. Assim, pode-se dizer que a ativação estriatal nos pacientes em uso de levopoda é similar ao padrão da atividade "normal". Foi mostrado que a levodopa "normaliza" a ativação nas áreas motoras, após administração em pacientes com DP com resposta a esse medicamento(16,17).

Até onde os autores deste trabalho conhecem, este é o primeiro estudo comparando as áreas cerebrais de pacientes com DP usando levopoda com aqueles que não usam. Essa abordagem foi escolhida para avaliar a adaptação da atividade cerebral ao ambiente quando os complexos receptores de levodopa/dopamina estão em funcionamento e quando não estão. A maioria dos estudos relacionados à modulação medicamentosa focam nos efeitos agudos/subagudos da levodopa no seu circuito de ação. Com frequência, essas pesquisas examinam os mesmos pacientes realizando as tarefas sem a levodopa circulante e após sua injesta(14-19). Infelizmente, não existem modelos ideais para estudar as diferenças nos circuitos cerebrais de linguagem induzidas por medicamentos.

Os dados deste estudo devem ser interpretados levando em consideração os possíveis efeitos de interação entre os medicamentos, não quantificados, nem mesmo identificáveis. Para minimizar esse viés, nesta pesquisa, optou-se por excluir um terço da amostra, já examinada, de modo a garantir um grupo mais homogêneo na estratificação da DP. Foi realizado o cálculo das doses equivalentes de dopamina, como recomendado na literatura, porém como a fórmula incluiu IMAO, o valor dos pacientes que não usaram levodopa não foi nulo. Além disso, é interessante notar que a amantadina não é considerada na dose equivalente da fórmula da dopamina(20), apesar de melhorar a liberação da catecolaminas (dopamina) armazenadas nos terminais doparminérgicos e inibe a reabsorção das catecolaminas no terminal pré-sináptico.

O efeito da levodopa também tem sido estudado em voluntários saudáveis, estando associada à diminuição da ativação nas amídalas(21), porção anterior do giro de cíngulo e, córtex pré-frontal dorsal(22). Todavia, os resultados não são comparáveis com o objetivo deste estudo, já que os pacientes com DP possuem defeito cerebral específico devido à deficiência de dopamina, e a levodopa não tem o mesmo efeito em circuitos normais e alterados.

O foco deste trabalho foi na ação da levodopa na linguagem devido ao seu papel duvidoso na melhora das funções cognitivas(6). Os benefícios provados são relacionados à vocalização, melhorando a variabilidade do timbre e altura da voz(10). O paradigma escolhido, geração de palavras, mostrou a mais alta reprodutividade inter e intraindivíduos, como relatado por Harrington et al.(23). Para garantir a adesão à atividade, foi utilizada sequência EPI comprimida, portanto as respostas sonoras da tarefa puderam ser verificadas no intervalo de silêncio do equipamento.

A comparação de graus diferentes de demandas cognitivas resultou em áreas cerebrais não tão diferentes nos dois grupos. Somente a ANOVA mostrou áreas mais ativas no grupo que usava levodopa do que no grupo que não usava levodopa para baixa e alta demandas cognitivas, porém nenhuma delas foi surpreendente.

Se o padrão é mais similar no grupo não levodopa, os neurologistas podem considerar reduzir as tentativas de optimização da dose de levodopa, substituindo a diretamente por outros medicamentos. Constata-se, portanto, outra aplicação clínica da RMf na DP.

 

CONCLUSÕES

Pacientes com DP sem reposição de levodopa tiveram voxels cerebrais ativados de forma mais difusa e intensa no hemisfério esquerdo do que aqueles que utilizaram o medicamento. O que ficou mais evidente nas áreas frontais e parieto-occipitais, representando não apenas áreas típicas da linguagem, mas também os circuitos adicionais recrutados, como o visual.

Durante a fluência verbal, o efeito BOLD no estriado dos pacientes que usavam levopoda foi similar àquele dos voluntários saudáveis.

Apesar de outros estudos neste campo serem necessários, estas são evidências iniciais do papel da levodopa na inibição da atividade em áreas de compensação parieto-occipital, já que essas possuíram menos voxels ativados no grupo que usava levodopa do que no grupo que não usou esse medicamento.

 

AGRADECIMENTOS

Este estudo foi financiado pela Fondation Philanthropique Edmond J. Safra. Agradecemos a equipe do Instituto do Cérebro e do Departamento de Imagem do Hospital Israelita Albert Einstein pelo apoio.

 

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Autor correspondente:
Paula Ricci Arantes
Instituto do Cérebro – InCe, Hospital Israelita Albert Einstein
Avenida Albert Einstein 627/701 – Morumbi
CEP: 05651-901 – São Paulo (SP), Brasil
Tel: (11) 3865–6791
E-mail: parantes@usp.br

Data de submissão: 19/3/2012
Data de aceite: 14/5/2012
Conflitos de interesse: não há.

 

 

Estudo realizado no Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil.