A importância dos estudos genéticos sobre câncer de pulmão

Silva Jr, Wilson Araújo da

doi:10.1590/S1806-37132009000800001

EDITORIAL

A importância dos estudos genéticos sobre câncer de pulmão

Wilson Araújo da Silva Jr

Professor Associado do Departamento de Genética da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo - FMRP/USP - São Paulo (SP) Brasil

Uma das grandes contribuições das ciências biomédicas foi a descoberta de que o câncer é uma doença genética. A simplicidade dessa afirmação pode causar surpresa frente à complexidade fisiopatológica dos cânceres. De fato, o câncer inicia-se como consequência de alterações múltiplas no DNA de uma única célula que mudam a sua constituição genômica. Essa célula, por sua vez, passa as alterações para suas descendentes, tornando-se um conjunto de células que se proliferam descontroladamente. Cerca de 10% dos cânceres são hereditários e ocorrem devido a alterações que conferem ao indivíduo uma maior susceptibilidade a agentes químicos, físicos ou virais. A grande maioria dos cânceres, entretanto, é esporádica e adquirida pela exposição a esses agentes. Em ambos os casos, o dano genético ocorre em genes que afetam a homeostase de vários processos biológicos como proliferação, crescimento celular, apoptose, angiogênese, invasão e metástase.⁽¹⁾ Cerca de 384 genes estão associados ao surgimento de diversos cânceres, o que representa mais de 1% do total de genes descritos até o momento.⁽²⁾ O primeiro câncer que em teoria teve sua base genética descrita foi o câncer colorretal,⁽³⁾ no qual genes críticos das vias de sinalização Wnt, K-ras, fator transformador de crescimento beta e p53 são afetados durante a progressão do tumor. No presente momento, o grande desafio dos pesquisadores é elucidar o programa genético responsável pelo início e pela progressão tumoral de cada tipo de câncer. Nesse esforço, a genômica e a proteômica têm sido as melhores aliadas dos pesquisadores na busca de biomarcadores que possam auxiliar na compreensão dos mecanismos envolvidos na carcinogênese em vários tecidos como, por exemplo, o pulmão. O câncer de pulmão é o tumor de maior mortalidade em todo o mundo.⁽⁴⁾ Os cânceres de pulmão são categorizados em carcinoma de pulmão de células pequenas, um subtipo com fenótipo neuroendócrino, e carcinoma de pulmão de células não-pequenas, o qual inclui adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de grandes células. O tabagismo é o seu principal fator de risco e está associado a 90% dos casos diagnosticados.⁽⁵⁾ Estima-se que 15% dos fumantes desenvolvam câncer de pulmão e que 10% dos cânceres de pulmão ocorram em pessoas que nunca fumaram. Entre os não-fumantes, a exposição a carcinógenos e à fumaça de fumantes são fatores de risco para o aparecimento do tumor. Em ambos os casos, o componente hereditário é determinante, pois confere aos indivíduos uma maior predisposição genética ao desenvolvimento do tumor. Genes como o p53, p14ARF, p16INK4a, RB, FHIT e RASSF1A estão relacionados ao câncer de pulmão.^(6-10) Além deles, outros setenta genes também foram associados ao desenvolvimento do câncer de pulmão. Tais genes são descritos em um acervo genético (http://www.bioinformatics.org/LuGenD/index.htm) de fundamental importância para o conhecimento do programa genético envolvido no surgimento e desenvolvimento do câncer de pulmão. Três representantes desse acervo, o CYP1A1, o CYP2A6 e o CYP2E1, são membros da família do citocromo P450 e participam do metabolismo de várias drogas, inclusive as derivadas do tabaco, como a 4-(metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-butanona e a N´-nitrosonornicotina. Variações genéticas em membros dessa família aumentam o risco de surgimento do câncer de pulmão. Nesta edição do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Honma et al. descrevem um estudo que avalia a distribuição do alelo CYP1A1*2A em 200 pacientes com câncer de pulmão e 264 controles negativos.⁽¹¹⁾ Esse alelo foi associado a uma maior atividade da enzima CYP1A1. O resultado inicial não revelou aumento de risco de câncer de pulmão em pacientes. No entanto, numa segunda análise, considerando a composição étnica dos pacientes e controles, o genótipo CC/TC parece aumentar o risco de câncer de pulmão em pacientes Afro-brasileiros, com odds ratio de 3,19 (IC 95%: 1,53-6,65). Estudos adicionais são necessários para confirmar tal associação. Uma vez confirmada, a pergunta que surge é: por que o risco é maior entre Afro-brasileiros do que entre caucasianos? Essa questão pode ser respondida levando-se em consideração a variabilidade genética das populações humanas que, por sua vez, respondem diferentemente a estímulos endógenos e exógenos. Variações específicas no genoma humano são conhecidas como polimorfismos. Conceitualmente, polimorfismos são variações que estão distribuídas na população numa frequência acima de 1%. Essas variações podem ser substituições (de uma única base), inserções, deleções, variações no número de sequências repetidas e rearranjos complexos ou estruturais. Os single nucleotide polimorfisms (SNPs, polimorfismos de nucleotídeo único) são a forma mais comum de variação genética entre humanos. Estima-se que na população humana haja de 10 a 12 milhões de SNPs, 4% dos quais ocorrem em regiões codificadoras, podendo afetar a função proteica. Os SNPs, como o do alelo CYP1A1*2A, estão distribuídos entre os grupos étnicos como consequência da história evolutiva de cada população e podem refletir uma predisposição a doenças de base genética como o câncer de pulmão. O estudo da composição genética individual ou populacional também é um aliado importante da medicina contemporânea pa ra a compreensão dos mecanismos moleculares associados à oncogênese e para o desenvolvimento de terapias aplicadas à cura dos cânceres.

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Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
03 Set 2009
Data do Fascículo
Ago 2009

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[1] 1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70.

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