Fatores clínicos e anatomopatológicos que influenciam a sobrevida de pacientes com câncer de mama e derrame pleural neoplásico

Resumos

OBJECTIVE: The objective of this study was to identify the clinical and pathological factors that can influence the prognosis of breast cancer patients with clinical symptoms of malignant pleural effusion. METHODS: This was a clinical cohort study, in which we analyzed the medical charts of patients diagnosed with malignant pleural effusion between 2006 and 2010. By examining the charts, we identified the female patients with a history of breast cancer. For those patients, we collected pathology data related to the primary tumor and cytopathology data related to the pleural metastasis. RESULTS: We evaluated 145 patients, 87 (60%) of whom had tested positive for malignant cells in the pleural fluid. Ductal histology was observed in 119 (82%). The triple-negative breast cancer phenotype was seen in 25 cases (17%). Those patients had the worst prognosis (with a sharp decline in the survival curve), and 20 of the 25 (80%) died during the follow-up period (through June of 2011). The mean survival after the identification of malignant pleural effusion was 6 months. CONCLUSIONS: In patients with triple-negative breast cancer who test positive for malignant cells in the pleural fluid, the prognosis is poor and survival is reduced.

Pleural effusion, malignant; Breast neoplasms; Breast neoplasms

ARTIGO ORIGINAL

Fatores clínicos e anatomopatológicos que influenciam a sobrevida de pacientes com câncer de mama e derrame pleural neoplásico^*

Giovana Tavares dos Santos^I; João Carlos Prolla^II; Natália Dressler Camillo^III; Lisiane Silveira Zavalhia^IV; Alana Durayski Ranzi^V; Claudia Giuliano Bica^VI

^IBióloga. Programa de Pós-Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil

^IICitopatologista. Laboratório de Patologia, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil

^IIIAcadêmica de Medicina. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil

^IVBiomédica. Programa de Pós-Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil

^VBiomédica. Programa de Pós-Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil

^VIPesquisadora. Programa de Pós-Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi identificar os fatores clínicos e anatomopatológicos que possam influenciar o prognóstico de pacientes com câncer de mama e sintomas clínicos de derrame pleural neoplásico.

MÉTODOS: Trata-se de um estudo clínico de coorte, no qual foram analisados os prontuários médicos de pacientes que receberam diagnóstico de derrame pleural neoplásico entre 2006 e 2010. Por meio da análise dos prontuários, identificamos as pacientes com história de câncer de mama. Para essas pacientes, coletamos dados anatomopatológicos relacionados ao tumor primário e dados citopatológicos relacionados à metástase pleural.

RESULTADOS: Das 145 pacientes avaliadas, 87 (60%) apresentaram, no exame citológico, resultado positivo para células neoplásicas no líquido pleural; além disso, 119 (82%) apresentaram tipo histológico ductal. O fenótipo triplo-negativo foi observado em 25 pacientes (17%), as quais apresentaram o pior prognóstico, com queda acentuada na curva de sobrevida. Das 25 pacientes, 20 (80%) evoluíram a óbito durante o período de seguimento (até junho de 2011). A sobrevida média após a identificação de derrame pleural neoplásico foi de 6 meses.

CONCLUSÕES: Em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e exame citológico com resultado positivo para células neoplásicas no líquido pleural, o prognóstico é ruim e a sobrevida é menor.

Descritores: Derrame pleural maligno/mortalidade; Neoplasias da mama/mortalidade; Neoplasias da mama/genética.

Introdução

Nas últimas décadas, a incidência de câncer de mama cresceu no mundo. Esse fato é provavelmente devido a melhorias na triagem e no diagnóstico, assim como a mudanças no estilo de vida e hábitos das mulheres, como, por exemplo, no comportamento reprodutivo.^(1,2) No Brasil, o número de novos casos de câncer de mama é estimado em 52.689 para 2012. No estado do Rio Grande do Sul, a incidência bruta de câncer primário de mama é de 81,97/100.000 habitantes, tornando-o o estado brasileiro com a segunda maior incidência de câncer de mama.⁽³⁾ O câncer de mama é considerado um problema de saúde pública devido a sua alta incidência, morbidade e mortalidade, assim ao alto custo do tratamento. Em 2008, o número total de óbitos devido ao câncer de mama foi de 12.098, sendo que 11.969 desses óbitos ocorreram em mulheres.⁽⁴⁾

Muitos pacientes com câncer de mama apresentam complicações desencadeadas por metástases distantes, as quais afetam primariamente o cérebro, pulmões, fígado e ossos.⁽⁵⁾ Nesse contexto, a falta de dados concretos sobre metástases de câncer de mama é preocupante.⁽²⁾ Entretanto, alguns estudos demonstraram que 20-80% dos pacientes com tumor primário de mama desenvolverão doença metastática, cuja proporção varia de acordo com a biologia do tumor, o estágio ao diagnóstico e o tratamento subsequente.^(2,6) A incidência de metástases pulmonares em pacientes com tumor primário de mama depende do estágio ao diagnóstico; quando o diagnóstico é realizado na fase inicial, a probabilidade de metástases pulmonares é mais baixa.⁽⁷⁾ Em pacientes com câncer de mama, derrames pleurais e pericárdicos são comuns e, quando presentes, ocorrem frequentemente durante o curso da doença.^(8,9) Tais metástases pulmonares estão associadas a um pior prognóstico.^(10,11)

Como os pulmões são sítios comuns de doença metastática,⁽¹²⁾ a identificação de células malignas no líquido pleural, associada a resultados de biópsia da pleura parietal, pode fornecer evidências de que a doença primária se disseminou ou progrediu, e tal progressão está associada a uma diminuição da expectativa de vida.⁽¹³⁾ Portanto, enfatizamos a importância da identificação de características específicas do câncer de mama metastático, pois esses dados podem ampliar o entendimento da história natural da doença.^(5,14)

O objetivo do presente estudo foi identificar os fatores clínicos e anatomopatológicos que afetam a sobrevida de pacientes com histórico de câncer de mama e que desenvolveram derrame pleural. Para tanto, foram avaliados fatores relacionados ao diagnóstico, ao tipo histológico do tumor primário, à identificação de células malignas no líquido pleural, à expressão de marcadores imuno-histoquímicos de câncer de pulmão e aos desfechos.

Métodos

Estudo de coorte histórica, de base hospitalar, conduzido no Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, que é um hospital de referência localizado na cidade de Porto Alegre (RS). Foram analisados os prontuários médicos dos pacientes diagnosticados com derrame pleural maligno no hospital entre 2006 e 2010. Os critérios de inclusão foram ser do sexo feminino, ter diagnóstico de derrame pleural e ter história de câncer de mama. As pacientes diagnosticadas com um tumor primário em outro sítio que não a mama foram excluídas, assim como aquelas cujos prontuários médicos fossem incompletos em relação aos dados citológicos ou anatomopatológicos.

Foram investigadas as seguintes variáveis: idade ao diagnóstico de câncer de mama; idade ao diagnóstico de derrame pleural maligno, idade no óbito (desfecho primário); tipo histológico do tumor primário (ductal, lobular ou outro) e expressão de marcadores imuno-histoquímicos de câncer de mama, incluindo receptor de estrogênio (RE), receptor de progesterona (RP), proteínas Ki-67, p53 e c-erbB-2, assim como os resultados da citologia do líquido pleural.

Todos os dados foram obtidos dos prontuários médicos ou dos relatórios de patologia, citopatologia e imuno-histoquímica do laboratório hospitalar. Os resultados de todos os testes laboratoriais foram avaliados por profissionais qualificados com experiência nas áreas de citopatologia e anatomopatologia.

A pesquisa seguiu as recomendações da resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde para Pesquisa em Seres Humanos, respeitando legal e eticamente o anonimato e a confidencialidade das informações. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre e do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre.

Define-se como tempo de sobrevida o intervalo entre o estabelecimento ou o diagnóstico de uma doença (ponto de partida do período de acompanhamento) e o óbito. No presente estudo, a data do relatório de citopatologia com o laudo de células malignas no líquido pleural foi considerada como o ponto de início do seguimento, e a ocorrência de óbito foi considerada como o desfecho primário. As pacientes foram acompanhadas até junho de 2011. Os dados relativos às pacientes com perda de seguimento, assim como daquelas que permaneciam vivas ao final do período de seguimento, foram censurados.

Os dados foram processados em Microsoft Excel 2007 e analisados com o Statistical Package for the Social Sciences, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As curvas de sobrevida foram calculadas com o método de Kaplan-Meier, e a análise univariada de Cox foi utilizada na identificação de fatores independentes associados à sobrevida. O teste de log-rank foi utilizado para determinar se havia diferenças estatísticas entre as distribuições das curvas. O teste t de Student foi utilizado para comparar as médias obtidas em relação ao derrame pleural maligno e à expressão da proteína Ki-67. O nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05.

Resultados

Foram identificadas e avaliadas 145 mulheres com câncer de mama encaminhadas ao nosso hospital para a investigação de derrame pleural maligno. A Tabela 1 mostra as principais características demográficas e clínicas da amostra estudada.

Houve falta de alguns dados: houve perda de seguimento de 5 pacientes e, portanto, os dados relativos à sobrevida dessas pacientes estavam ausentes. Para outras 6 pacientes, a análise citológica foi insatisfatória pois havia material hemorrágico no líquido pleural. Além disso, o painel imuno-histoquímico aplicado ao tumor primário consistiu em somente três marcadores em alguns casos, ao passo que, em outros casos, foram utilizados 5 marcadores e, em outros, não havia dados imuno-histoquímicos disponíveis. Portanto, dados relativos a RE e RP estavam presentes em somente 118 casos; a p53 e Ki-67, em 110 casos; a c-erbB-2, em 112 casos; e ao fenótipo triplo-negativo, em 105 casos.

Na amostra como um todo, a idade ao diagnóstico do tumor primário variou entre 20 e 90 anos. Das pacientes com derrame pleural maligno, 21 (24%) tinham sido diagnosticadas com o tumor primário antes dos 50 anos de idade (Tabela 1).

Como demonstrado na Tabela 1, a média de idade das pacientes a cada evento estudado foi a seguinte: 55,8 ± 15,0 anos ao diagnóstico de tumor primário; 57,3 ± 12,0 anos à identificação de derrame pleural maligno; e 59,9 ± 14,0 anos ao óbito. Entre as pacientes com derrame pleural maligno, a média de idade ao óbito foi de 57,8 ± 12,0 anos. Portanto, a média de tempo entre o diagnóstico do tumor primário e a identificação do derrame pleural maligno foi de 20 meses, e a média de sobrevida após a identificação do derrame pleural maligno foi de 6 meses.

Com base na análise histológica, o tumor primário foi classificado como ductal em 119 pacientes (91%), lobular em 8 (6%) e outros em 4 (3%). Das 119 pacientes com tumor ductal, 75 (63%) apresentaram resultados positivos para derrame pleural maligno (Tabela 1).

Na análise univariada de Cox, não houve associações significativas da mortalidade com a identificação de células malignas no líquido pleural, com o tipo histológico do tumor primário, com a idade ao diagnóstico do tumor primário ou com a expressão de Ki-67. Entretanto, a análise univariada de Cox e as curvas de Kaplan-Meier revelaram uma associação estatisticamente significativa entre câncer de mama triplo-negativo e mortalidade (Tabela 2 e Figura 1, respectivamente), sendo que as curvas apresentaram uma associação forte no teste de log-rank (p < 0,001), com um hazard ratio de 3,12.

Das 140 pacientes com desfecho conhecido, 91 (65%) foram a óbito. Das 25 pacientes com câncer de mama triplo-negativo, 20 (80%) faleceram durante o período de seguimento.

Dados referentes à expressão de Ki-67, um marcador imuno-histoquímico de proliferação celular, estavam presentes em 103 pacientes, sendo que 64 (63%) apresentaram resultados positivos para a expressão de Ki-67. A associação entre a expressão de Ki-67 e a identificação de células malignas no líquido pleural foi estatisticamente significativa (p = 0,0041).

O painel imuno-histoquímico do tumor primário mostrou que havia a expressão de Ki-67, RE, RP, p53 e c-erbB-2 em 87%, 60%, 59%, 38% e 37% das pacientes, respectivamente, em comparação a 93%, 64%, 56%, 44% e 35%, respectivamente, quando consideradas somente aquelas pacientes diagnosticadas com derrame pleural maligno. O fenótipo triplo-negativo (caracterizado pela falta de expressão de RE, RP e c-erbB-2) foi identificado em 14 (21%) das 66 pacientes cujos dados relativos a esses três marcadores estavam disponíveis.

Discussão

No presente estudo, o prognóstico foi pior para as pacientes com câncer de mama triplo-negativo do que para aquelas com outros fenótipos de câncer de mama. Isso corrobora dados da literatura, que mostram que, em tais pacientes, o tumor é mais agressivo, que a incidência de metástases distantes, especificamente em órgãos viscerais, tais como os pulmões, é maior e que a sobrevida é menor.^(5,11,15-18)

Observamos uma tendência de pior prognóstico nas pacientes que foram diagnosticadas com tumor primário antes dos 50 anos de idade, o que sugere que o diagnóstico após os 50 pode ser um fator de proteção.

O prognóstico para câncer de mama é relativamente bom se for diagnosticado nos estágios iniciais.⁽¹⁹⁾ A mediana cumulativa da sobrevida geral em cinco anos é de aproximadamente 65% em países desenvolvidos, 56% naqueles em desenvolvimento e 61% no mundo.⁽²⁰⁾ Estudos epidemiológicos conduzidos no Brasil geraram dados inconsistentes quanto à sobrevida em cinco anos de pacientes com câncer de mama, variando entre 61% e 87,7%.^(21,22) Tal variação pode ser atribuída ao ano da realização do estudo, à região do país na qual os pacientes foram tratados, à metodologia do estudo e à população estudada.

Fentiman et al.⁽⁸⁾ relataram que o intervalo médio entre o diagnóstico do tumor primário e a apresentação de derrame pleural era de 41,5 meses e que a média de sobrevida após a apresentação de derrame pleural era de 15,7 meses. Entretanto, van Galen et al.⁽¹¹⁾ relataram um maior intervalo de tempo entre o diagnóstico de câncer de mama e a detecção de derrame pleural (63,6 meses) e uma menor média de sobrevida (9,3 meses). Esses achados amplamente diferem daqueles encontrados em nosso estudo (20 meses e 6 meses, respectivamente).

Estudos sobre a disseminação do câncer de mama mostraram que um intervalo maior sem o surgimento de metástases pleurais indica um pior prognóstico,^(8,10,11) e esse pior prognóstico está associado a fatores, tais como o sítio da metástase e a identificação de células malignas no líquido pleural⁽²³⁾; a expressão de c-erbB-2⁽²¹⁾; o fenótipo triplo-negativo^(11,15-17); e a expressão da proteína Ki-67, relatada como presente em 63% dos pacientes com derrame pleural maligno.^(18,24,25)

As piores taxas de sobrevida no câncer de mama estão nos países em desenvolvimento.^(26,27) A sobrevida no derrame pleural maligno também tem sido amplamente estudada.^(8,10,11) No presente estudo, a média de sobrevida foi menor do que a relatada em estudos conduzidos em países desenvolvidos, o que pode ser atribuído a formas mais agressivas da doença, acesso limitado a tratamento apropriado⁽²¹⁾ ou mesmo ao diagnóstico tardio do tumor primário (isto é, diagnóstico em estágio avançado), que podem resultar em um intervalo menor sem metástases pleurais e menor sobrevida.

De acordo com a literatura, o sítio de metástase é um fator prognóstico importante no câncer de mama. Metástases viscerais, como aquelas que afetam os pulmões, são preditoras de pior prognóstico e menor sobrevida.^(23,28) Além disso, a evolução clínica dos pacientes com doença metastática pulmonar isolada é ainda preocupante.⁽¹²⁾

A expressão de Ki-67, um marcador tumoral diretamente relacionado ao processo de proliferação celular, pode representar um fator prognóstico negativo.^(24,25) Os subtipos de câncer de mama nos quais há alta expressão de Ki-67 mostraram responder melhor à quimioterapia inicial mas também têm sido associados a um pior prognóstico em longo prazo.⁽¹⁸⁾

Em conclusão, verificamos que o fenótipo triplo-negativo no câncer de mama é uma característica desfavorável em pacientes com derrame pleural maligno, com piora de prognóstico e redução da expectativa de vida.Além disso, a expressão da proteína Ki-67 demonstrou estar associada ao desenvolvimento de derrame pleural maligno.

A carga imposta pelo câncer de mama demanda a expansão de nosso conhecimento sobre os fatores prognósticos a fim de auxiliar nas decisões quanto ao tratamento e ampliar a compreensão da evolução da doença. Certos fatores prognósticos estão bem estabelecidos e podem ser avaliados com segurança na prática clínica. Entretanto, outros fatores ainda são objeto de estudos na tentativa de se ampliar o conhecimento sobre a evolução do câncer e identificar novos preditores do prognóstico da doença.

Recebido para publicação em 23/2/2012.

Aprovado, após revisão, em 13/6/2012.

Apoio financeiro: Giovana T. dos Santos é bolsista de mestrado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Natália D. Camillo é bolsista de iniciação científica da Fundação de Amparo à Pesquisa do Rio Grande do Sul (FAPERGS).

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Trabalho realizado na Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Ago 2012
• Data do Fascículo
  Ago 2012

Histórico

• Recebido
  23 Fev 2012
• Aceito
  13 Jun 2012