Resumos
A combinação de fibrose pulmonar e enfisema (CFPE) é cada vez mais reconhecida na literatura. Os pacientes são geralmente fumantes pesados ou ex-fumantes nos quais a TCAR de tórax revela enfisema nos lobos superiores e, concomitantemente, fibrose nos lobos inferiores. Esses pacientes comumente apresentam dispneia grave e baixa DLCO, não obstante os volumes pulmonares relativamente preservados em exames espirométricos. Hipertensão arterial pulmonar de moderada a grave e aumento da incidência de câncer de pulmão também são comuns nesses pacientes. Infelizmente, ainda não existe um tratamento eficaz para a CFPE. O objetivo desta revisão é discutir o que se sabe atualmente a respeito da patogênese, das características clínicas e dos fatores prognósticos da CFPE. Como a maioria dos dados publicados baseia-se em análise retrospectiva, são necessários mais estudos sobre o papel do enfisema e seus subtipos, a progressão da fibrose/enfisema e sua correlação com a inflamação, as opções de tratamento e o prognóstico em pacientes com CFPE.
Fibrose pulmonar; Enfisema; Hipertensão pulmonar; Doenças pulmonares intersticiais
Combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) has been increasingly recognized in the literature. Patients with CPFE are usually heavy smokers or former smokers with concomitant lower lobe fibrosis and upper lobe emphysema on chest HRCT scans. They commonly present with severe breathlessness and low DLCO, despite spirometry showing relatively preserved lung volumes. Moderate to severe pulmonary arterial hypertension is common in such patients, who are also at an increased risk of developing lung cancer. Unfortunately, there is currently no effective treatment for CPFE. In this review, we discuss the current knowledge of the pathogenesis, clinical characteristics, and prognostic factors of CPFE. Given that most of the published data on CPFE are based on retrospective analysis, more studies are needed in order to address the role of emphysema and its subtypes; the progression of fibrosis/emphysema and its correlation with inflammation; treatment options; and prognosis.
Pulmonary fibrosis; Emphysema; Hypertension, pulmonary; Lung diseases, interstitial
Introdução
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) e o enfisema pulmonar são entidades clínico-patológicas distintas com as quais os pneumologistas há muito estão familiarizados. Desde o advento da TCAR, a combinação dessas duas doenças é cada vez mais descrita e provou ser uma entidade distinta e prevalente, e não uma rara coincidência.
A associação de FPI e enfisema foi inicialmente descrita em 1990 por Wiggins et
al.,(
11. Wiggins J, Strickland B, Turner-Warwick M. Combined cryptogenic
fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography
in assessment. Respir Med. 1990;84(5):365-9.
http://dx.doi.org/10.1016/S0954-6111(08)...
) que descreveram oito fumantes pesados com fibrose e enfisema nos lobos
superiores na TCAR, além de falta de ar grave, DLCO surpreendentemente baixa e
volumes pulmonares preservados. Em 2005, Grubstein et al.(
22. Grubstein A, Bendayan D, Schactman I, Cohen M, Shitrit D, Kramer MR.
Concomitant upper-lobe bullous emphysema, lower-lobe interstitial fibrosis and
pulmonary hypertension in heavy smokers: report of eight cases and review of the
literature. Respir Med. 2005;99(8):948-54.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2004.12...
) relataram uma associação de fibrose e enfisema em oito pacientes, com
achados clínicos e funcionais semelhantes aos do estudo supracitado. Os autores
observaram também hipertensão arterial pulmonar (HAP) de moderada a grave e
propuseram que o tabagismo é um elo entre hipertensão e enfisema, fibrose pulmonar e
doença vascular pulmonar.(
22. Grubstein A, Bendayan D, Schactman I, Cohen M, Shitrit D, Kramer MR.
Concomitant upper-lobe bullous emphysema, lower-lobe interstitial fibrosis and
pulmonary hypertension in heavy smokers: report of eight cases and review of the
literature. Respir Med. 2005;99(8):948-54.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2004.12...
) O termo combinação de fibrose pulmonar e enfisema (CFPE) foi usado pela
primeira vez em 2005 por Cottin et al.,(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
) que caracterizaram um grupo homogêneo de 61 pacientes com achados
tomográficos de enfisema nas zonas superiores e doença pulmonar intersticial (DPI)
com fibrose pulmonar nos lobos inferiores.
Quando a CFPE foi descrita pela primeira vez, pacientes com outras DPI foram
excluídos do estudo.(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
) Mais tarde, a CFPE foi descrita em pacientes com outras DPI, tais como a
DPI relacionada com doença do tecido conjuntivo (DTC),(
44. Cottin V, Nunes H, Mouthon L, Gamondes D, Lazor R, Hachulla E, et al.
Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease.
Arthritis Rheum. 2011;63(1):295-304.
http://dx.doi.org/10.1002/art.30077...
5. Lubatti C, Zeni S, Ingegnoli F. Combined pulmonary fibrosis and
emphysema syndrome in systemic sclerosis. Int J Rheum Dis.
2012;15(5):e122-3.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1756-185X.20...
6. Cottin V, Freymond N, Cabane J, Cordier JF. Combined pulmonary
fibrosis and emphysema syndrome in a patient age 28 years with severe systemic
sclerosis. J Rheumatol. 2011;38(9):2082-3
http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.101365...
-
77. Cottin V, Cordier JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in
connective tissue disease. Curr Opin Pulm Med. 2012;18(5):418-27.
http://dx.doi.org/10.1097/MCP.0b013e3283...
) bem como em pacientes com poliangiite microscópica.(
88. Tzouvelekis A, Zacharis G, Oikonomou A, Koulelidis A, Steiropoulos P,
Froudarakis M, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema associated with
microscopic polyangiitis. Eur Respir J. 2012;40(2):505-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00216...
)
Estudos mostram que pacientes com CFPE relacionada com DTC (especialmente artrite
reumatoide e esclerose sistêmica) são significativamente mais jovens que os com CFPE
idiopática, são na maioria das vezes do sexo feminino e apresentam menos perda da
DLCO.(
44. Cottin V, Nunes H, Mouthon L, Gamondes D, Lazor R, Hachulla E, et al.
Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease.
Arthritis Rheum. 2011;63(1):295-304.
http://dx.doi.org/10.1002/art.30077...
) Um grupo de autores encontrou anticorpos antinucleares séricos elevados
com ou sem positividade para anticorpos anticitoplasma de neutrófilos com padrão
perinuclear em pacientes com CFPE ao compará-los com pacientes com FPI sem enfisema,
sendo que aqueles com marcadores autoimunes positivos apresentaram maior infiltração
de células CD20+ B formando folículos linfoides no tecido pulmonar fibrótico e melhor
sobrevida em comparação com aqueles com marcadores autoimunes negativos.(
99. Tzouvelekis A, Zacharis G, Oikonomou A, Mikroulis D, Margaritopoulos
G, Koutsopoulos A, et al. Increased incidence of autoimmune markers in patients with
combined pulmonary fibrosis and emphysema. BMC Pulm Med. 2013;13:31.
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2466-13-3...
)
Como a exposição ao tabaco parece modular uma resposta inflamatória subjacente em pacientes com DPI, a CFPE deveria ser considerada um padrão relacionado com outras doenças pulmonares, e não uma síndrome idiopática primária, uma classificação semelhante ao padrão de pneumonia intersticial usual (PIU) em outras DPI fibróticas. Em outras palavras, o reconhecimento de um padrão de CFPE também deveria levar à investigação de doenças autoimunes secundárias e DTC.
Pacientes com CFPE são na maioria das vezes do sexo masculino, com história de
exposição intensa ao tabaco, e geralmente apresentam falta de ar grave e tosse. O
exame físico revela crepitações do tipo "velcro" nas bases pulmonares e baqueteamento
digital.(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
,
1010. Kishaba T, Shimaoka Y, Fukuyama H, Yoshida K, Tanaka M, Yamashiro S,
et al. A cohort study of mortality predictors and characteristics of patients with
combined pulmonary fibrosis and emphysema. BMJ Open. 2012;15:2(3).
) A hipertensão pulmonar é um atributo marcante da síndrome e determina um
prognóstico ruim.(
1010. Kishaba T, Shimaoka Y, Fukuyama H, Yoshida K, Tanaka M, Yamashiro S,
et al. A cohort study of mortality predictors and characteristics of patients with
combined pulmonary fibrosis and emphysema. BMJ Open. 2012;15:2(3).
) Entre janeiro de 2006 e dezembro de 2013, 17 pacientes receberam
diagnóstico de CFPE em nosso ambulatório de doenças pulmonares intersticiais, e os
dados estão resumidos na Tabela 1. Conforme a
literatura, a maioria de nossos pacientes era do sexo masculino (88%), com média de
idade de 68 anos no momento do diagnóstico. Todos os pacientes apresentaram exposição
ao tabaco e dispneia no momento do diagnóstico. Quase metade dos pacientes apresentou
hipertensão pulmonar diagnosticada por ecocardiografia. Poucos (6%) receberam
diagnóstico de câncer de pulmão, e 12% morreram durante o período de
acompanhamento.
Patogênese
A patogênese da CFPE ainda não foi elucidada. A exposição ao tabaco, por si só, pode ser um importante estímulo fibrogênico; demonstrou-se que o tabagismo desempenha um papel fundamental na patogênese de diversas DPI, tais como a DPI relacionada com bronquiolite respiratória (DPI-BR), a pneumonia intersticial descamativa, a histiocitose pulmonar de células de Langerhans e, possivelmente, a FPI.
Washko et al. realizaram um estudo de rastreamento de câncer de pulmão em uma
grande coorte de pacientes com DPOC e encontraram anormalidades pulmonares
intersticiais na TCAR de até 8% dos fumantes.(
1111. Washko GR, Hunninghake GM, Fernandez IE, Nishino M, Okajima Y,
Yamashiro T, et al. Lung volumes and emphysema in smokers with interstitial lung
abnormalities. N Engl J Med. 2011;364(10):897-906.
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1007285...
) Da mesma forma, Katzenstein et al. relataram fibrose intersticial
grave e frequente em mais da metade dos espécimes de lobectomia ressecados por
câncer de pulmão em fumantes sem evidência clínica de DPI, mesmo naqueles
pacientes nos quais o único achado tomográfico era o enfisema.(
1212. Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, Dexter E. Clinically
occult interstitial fibrosis in smokers: classification and significance of a
surprisingly common finding in lobectomy specimens. Hum Pathol.
2010;41(3):316-25.
http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2009...
)
Esses achados histológicos caracterizaram uma DPI distinta, não classificável, que
Katzenstein et al. denominaram "fibrose intersticial relacionada com o tabagismo",
caracterizada por espessamento de septos alveolares por fibrose composta
principalmente por feixes de fibras colágenas eosinofílicas hialinas e envolvendo
espaços aéreos aumentados de enfisema, bem como por sinais de bronquiolite
respiratória.(
1212. Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, Dexter E. Clinically
occult interstitial fibrosis in smokers: classification and significance of a
surprisingly common finding in lobectomy specimens. Hum Pathol.
2010;41(3):316-25.
http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2009...
) Embora o acompanhamento tenha sido curto, a evolução clínica pareceu
ser particularmente diferente daquela da FPI, com fibrose indolente e melhores
taxas de sobrevida, reforçando a ideia de uma doença diferente.(
1212. Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, Dexter E. Clinically
occult interstitial fibrosis in smokers: classification and significance of a
surprisingly common finding in lobectomy specimens. Hum Pathol.
2010;41(3):316-25.
http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2009...
)
É razoável supor que o parênquima pulmonar apresente diferentes padrões de lesão e
reparação em resposta à exposição ao tabaco. Os diferentes fenótipos de lesões
secundárias à exposição ao tabaco dependem do equilíbrio entre apoptose,
proteólise e fibrose. Os pacientes nos quais genes relacionados com síntese de
tecido conjuntivo, componentes estruturais do citoesqueleto e adesão celular estão
superexpressos tipicamente exibem um fenótipo fibrogênico, como o encontrado em
pacientes com PIU; no entanto, uma resposta inflamatória diferente ao dano celular
relacionado com o tabagismo (destruição e reparação de células, vasos e
pneumócitos) leva à destruição do parênquima pulmonar, culminando com enfisema
pulmonar.(
1313. Hanaoka M, Ito M, Droma Y, Ushiki A, Kitaguchi Y, Yasuo M, et al.
Comparison of gene expression profiling between lung fibrotic and emphysematous
tissues sampled from patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema.
Fibrogenesis Tissue Repair. 2012;5(1):17.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-5-17...
) Uma combinação desses dois padrões de resposta pode ser encontrada em
pacientes com CFPE e foi recentemente demonstrada por meio de análise de expressão
gênica de lesões fibróticas e enfisematosas em tais pacientes.(
1313. Hanaoka M, Ito M, Droma Y, Ushiki A, Kitaguchi Y, Yasuo M, et al.
Comparison of gene expression profiling between lung fibrotic and emphysematous
tissues sampled from patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema.
Fibrogenesis Tissue Repair. 2012;5(1):17.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-5-17...
)
O papel da exposição ambiental como potencial gatilho de lesão pulmonar também é
plausível, já que alguns pacientes com CFPE apresentam significativa exposição a
compostos agroquímicos que causam danos às vias aéreas e DPI em fumantes
geneticamente suscetíveis.(
1414. Daniil Z, Koutsokera A, Gourgoulianis K. Combined pulmonary fibrosis
and emphysema in patients exposed to agrochemical compounds. Eur Respir J.
2006;27(2):434.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
) Alguns autores descreveram a CFPE como sendo uma doença ocupacional,
por exemplo, em pacientes expostos a talco(
1515. Karkhanis VS, Joshi JM. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in
a tyre industry worker. Lung Índia. 2012;29(3):273-6.
http://dx.doi.org/10.4103/0970-2113.9911...
) e em soldadores.(
1616. Roshan R, Guptal M, Kulshrestha R, Menon B, Chhabra SK. Combined
pulmonary fibrosis and emphysema in a welder. Monaldi Arch Chest Dis.
2012;77(1):26-8.
)
As vias de sinalização para essas respostas são desconhecidas. Estudos em animais
de laboratório demonstraram que o estresse oxidativo que induz a ativação de
células inflamatórias, os níveis elevados de metaloproteinases da matriz que
causam a atividade proteolítica(
1717. Rogliani P, Mura M, Mattia P, Ferlosio A, Farinelli G, Mariotta S,
et al. HRCT and histopathological evaluation of fibrosis and tissue destruction in
IPF associated with pulmonary emphysema. Respir Med.
2008;102(12):1753-61.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2008.07...
,
1818. Portillo Carroz K, Roldán Sánchez J, Morera Prat J. Combined
pulmonary fibrosis and emphysema [Article in Spanish]. Arch Bronconeumol.
2010;46(12):646-51.
http://dx.doi.org/10.1016/j.arbres.2010....
) e a superexpressão de outros mediadores, tais como PDGF,(
1919. Hoyle GW, Li J, Finkelstein JB, Eisenberg T, Liu JY, Lasky JA, et
al. Emphysematous lesions, inflammation, and fibrosis in the lungs of transgenic mice
overexpressing platelet-derived growth factor. Am J Pathol.
1999;154(6):1763-75.
http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9440(10)...
) TNF-α e TGF-β,(
2020. Lundblad LK, Thompson-Figueroa J, Leclair T, Sullivan MJ, Poynter
ME, Irvin CG, et al. Tumor necrosis factor-alpha overexpression in lung disease: a
single cause behind a complex phenotype. Am J Respir Crit Care Med.
2005;171(12):1363-70.
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200410-13...
,
2121. Lee CG, Cho S, Homer RJ, Elias JA. Genetic control of transforming
growth factor-beta1-induced emphysema and fibrosis in the murine lung. Proc Am Thorac
Soc. 2006;3(6):476-7.
http://dx.doi.org/10.1513/pats.200603-04...
) são potenciais vias que explicam as lesões que levam a enfisema e
fibrose. Um estudo em que se analisaram os mediadores inflamatórios no lavado
broncoalveolar de pacientes com FPI mostrou concentrações significativamente
maiores das quimiocinas CXCL5 e CXCL8 naqueles que concomitantemente apresentaram
enfisema na TCAR.(
2222. Tasaka S, Mizoguchi K, Funatsu Y, Namkoong H, Yamasawa W, Ishii M,
et al. Cytokine profile of bronchoalveolar lavage fluid in patients with combined
pulmonary fibrosis and emphysema. Respirology. 2012;17(5):814-20.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.20...
) Essas quimiocinas estão relacionadas com a acumulação de neutrófilos
em espaços aéreos e sugerem uma via diferente de inflamação que leva ao surgimento
de alterações enfisematosas sobrepostas à fibrose pulmonar.(
2222. Tasaka S, Mizoguchi K, Funatsu Y, Namkoong H, Yamasawa W, Ishii M,
et al. Cytokine profile of bronchoalveolar lavage fluid in patients with combined
pulmonary fibrosis and emphysema. Respirology. 2012;17(5):814-20.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.20...
)
Mutações genéticas têm sido descritas em pacientes com CFPE com e sem carga
tabágica significativa.(
66. Cottin V, Freymond N, Cabane J, Cordier JF. Combined pulmonary
fibrosis and emphysema syndrome in a patient age 28 years with severe systemic
sclerosis. J Rheumatol. 2011;38(9):2082-3
http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.101365...
,
2323. Cottin V, Reix P, Khouatra C, Thivolet-Béjui F, Feldmann D, Cordier
JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome associated with familial SFTPC
mutation. Thorax. 2011;66(10):918-9.
http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.15140...
) Isso indica que outros fatores de risco além do tabagismo estão
relacionados com o surgimento da CFPE ou que o tabagismo pode ser um fator de
desencadeamento em pacientes suscetíveis. Vias genéticas plausíveis foram
confirmadas em relatos de casos em que foram identificadas mutações no gene da
proteína C do surfactante em uma mulher de 32 anos que jamais fumara(
2323. Cottin V, Reix P, Khouatra C, Thivolet-Béjui F, Feldmann D, Cordier
JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome associated with familial SFTPC
mutation. Thorax. 2011;66(10):918-9.
http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.15140...
) e uma mutação de ABCA3 em um homem de 41 anos que
não era fumante,(
2424. Epaud R, Delestrain C, Louha M, Simon S, Fanen P, Tazi A. Combined
pulmonary fibrosis and emphysema syndrome associated with ABCA3 mutations. Eur Respir
J. 2014;43(2):638-41.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00145...
) com achados tomográficos idênticos àqueles em pacientes com CFPE.
Sabe-se que essas mutações causam disfunção da homeostase do surfactante e,
consequentemente, lesão ou morte de células epiteliais alveolares do tipo II e
proliferação de miofibroblastos.(
2323. Cottin V, Reix P, Khouatra C, Thivolet-Béjui F, Feldmann D, Cordier
JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome associated with familial SFTPC
mutation. Thorax. 2011;66(10):918-9.
http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.15140...
) Finalmente, há relatos de características de CFPE em uma família com
mutações herdadas da telomerase.(
2525. Nunes H, Monnet I, Kannengiesser C, Uzunhan Y, Valeyre D,
Kambouchner M, et al. Is telomeropathy the explanation for combined pulmonary
fibrosis and emphysema syndrome?: report of a family with TERT mutation. Am J Respir
Crit Care Med. 2014;189(6):753-4.
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201309-17...
)
Esses achados reforçam a ideia de uma combinação de predisposição genética e
exposição desencadeante (tabagismo) em indivíduos suscetíveis, levando a dano
contínuo a células epiteliais alveolares que não podem ser adequadamente
reparadas, iniciando um círculo vicioso de tentativas de regeneração alveolar e
ativação descontrolada de proliferação fibrótica e destruição
parenquimatosa.(
2626. Chilosi M, Carloni A, Rossi A, Poletti V. Premature lung aging and
cellular senescence in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis and
COPD/emphysema. Transl Res. 2013;162(3):156-73.
http://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2013.06...
)
Exames de imagem na CFPE
Exames de imagem são essenciais ao diagnóstico da CFPE. Embora a radiografia simples de tórax não seja tão sensível como a TCAR, pode revelar um padrão intersticial predominantemente nas regiões pulmonares subpleurais e basais; a hiperlucência nos ápices pulmonares corresponde a áreas de enfisema.
A TCAR constitui a base do diagnóstico da CFPE e tipicamente mostra enfisema
centrolobular ou parasseptal nos lobos superiores, bem como opacidades
reticulares, bronquiectasias de tração, espessamento septal, opacidades em vidro
fosco e faveolamento nos lobos inferiores(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
) (Figuras 1 e 2). Embora a PIU seja o padrão tomográfico mais
comum, alguns pacientes apresentam opacidades em vidro fosco que são mais extensas
do que o esperado para o padrão de PIU e que, portanto, sugerem a presença de
pneumonia intersticial não específica, DPI-BR e mesmo pneumonia intersticial
descamativa.(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
)
TC de tórax de uma paciente de 67 anos de idade com combinação de fibrose pulmonar e enfisema, mostrando enfisema centrolobular e parasseptal nos lobos superiores (A e B), bem como opacidades em vidro fosco, bronquiectasias de tração e faveolamento nos lobos inferiores (C e D). Nota-se um aspergiloma em uma das bolhas parasseptais no lobo superior direito (seta preta, em B).
TC de tórax de um paciente de 70 anos de idade com combinação de fibrose pulmonar e enfisema e exacerbação aguda de doença intersticial. Nota-se enfisema predominantemente parasseptal nos ápices pulmonares, com destruição da arquitetura do parênquima pulmonar (A e B). Extensas áreas de opacidade em vidro fosco e faveolamento podem ser vistas nos lobos inferiores (C e D).
Brillet et al.(
2727. Brillet PY, Cottin V, Letoumelin P, Landino F, Brauner MW, Valeyre
D, et al. Combined apical emphysema and basal fibrosis syndrome (emphysema/fibrosis
syndrome): CT imaging features and pulmonary function tests [Article in French]. J
Radiol. 2009;90(1 Pt 1):43-51.
http://dx.doi.org/10.1016/S0221-0363(09)...
) descreveram outros padrões de distribuição de fibrose e enfisema em
pacientes com CFPE além daqueles inicialmente descritos: uma transição progressiva
de enfisema apical para uma zona de transição entre bolhas e faveolamento;
enfisema parasseptal com áreas de fibrose; processos separados com áreas
independentes de fibrose e enfisema.(
2727. Brillet PY, Cottin V, Letoumelin P, Landino F, Brauner MW, Valeyre
D, et al. Combined apical emphysema and basal fibrosis syndrome (emphysema/fibrosis
syndrome): CT imaging features and pulmonary function tests [Article in French]. J
Radiol. 2009;90(1 Pt 1):43-51.
http://dx.doi.org/10.1016/S0221-0363(09)...
)
Função pulmonar na CFPE
No que tange à função pulmonar de pacientes com CFPE, a espirometria pode ser
normal ou mostrar anormalidades leves, com valores de CVF, VEF1 e CPT
em geral normais ou ligeiramente alterados.(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
,
2828. Cottin V, Cordier JF. The syndrome of combined pulmonary fibrosis
and emphysema. Chest. 2009;136(1):1-2
http://dx.doi.org/10.1378/chest.09-0538...
) A relação VEF1/CVF pode estar normal ou ligeiramente
abaixo do normal. A DLCO gravemente prejudicada e a hipoxemia durante o exercício
são comuns.(3,28)
Silva et al. relataram achados semelhantes em uma coorte retrospectiva de 11
pacientes brasileiros, 7 dos quais apresentaram volumes pulmonares normais na
espirometria.(
2929. Silva DR, Gazzana MB, Barreto SS, Knorst MM. Idiopathic pulmonary
fibrosis and emphysema in smokers. J Bras Pneumol.
2008;34(10):779-86.
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132008...
) Em nosso ambulatório, foram avaliados 17 pacientes com CFPE, e a
espirometria revelou função pulmonar normal e volumes pulmonares normais em 12%,
padrão obstrutivo em 18% e padrão restritivo em 47%. Todos os pacientes
apresentaram redução da DLCO (Tabela
2).
Em um estudo de cinco anos de acompanhamento de 16 pacientes com CFPE, o declínio
anual da CVF, da DLCO e da relação DLCO/volume alveolar foi significativamente
maior do que o encontrado em um grupo de pacientes com DPOC.(30) Em outro estudo,
a taxa de declínio do volume pulmonar foi consideravelmente mais baixa em
pacientes com CFPE do que naqueles com FPI.(
3131. Akagi T, Matsumoto T, Harada T, Tanaka M, Kuraki T, Fujita M, et al.
Coexistent emphysema delays the decrease of vital capacity in idiopathic pulmonary
fibrosis. Respir Med. 2009;103(8):1209-15.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.02...
) Embora os valores de DLCO tenham sido menores nos pacientes com CFPE
do que nos pacientes com FPI, a taxa anual de declínio da DLCO também foi
significativamente menor naqueles. Não houve diferenças entre os dois grupos
quanto à sobrevida.(
3131. Akagi T, Matsumoto T, Harada T, Tanaka M, Kuraki T, Fujita M, et al.
Coexistent emphysema delays the decrease of vital capacity in idiopathic pulmonary
fibrosis. Respir Med. 2009;103(8):1209-15.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.02...
)
Uma possível explicação para resultados espirométricos normais ou subnormais não obstante o grave prejuízo da DLCO é que a hiperinsuflação e a maior complacência pulmonar resultantes da perda de elasticidade nas áreas de enfisema podem compensar a perda de volume e complacência pulmonar causada pela fibrose. Outra explicação plausível é que a fibrose impede o fechamento precoce das pequenas vias aéreas observado em pacientes com enfisema.
Embora uma única espirometria possa subestimar a gravidade da doença, Schmidt et
al. demonstraram que uma abordagem progressiva, com declínio longitudinal do
VEF1, pode definir com precisão a progressão da doença e predizer a
mortalidade em pacientes com CFPE.(
3232. Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, Sundaram B, Han MK, Gross BH et al.
Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined
pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J. 2011;38(1):176-83.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00114...
) Além disso, os autores observaram uma correlação entre a extensão do
enfisema na TCAR e o declínio do VEF1.(
3232. Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, Sundaram B, Han MK, Gross BH et al.
Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined
pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J. 2011;38(1):176-83.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00114...
)
HAP na CFPE
A prevalência de HAP é extremamente elevada em pacientes com CFPE, e a HAP
correlaciona-se com pior sobrevida.(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
,
3333. Cottin V, Le Pavec J, Prévot G, Mal H, Humbert M, Simonneau G, et
al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema
syndrome. Eur Respir J. 2010;35(1):105-11.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00038...
,
3434. Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, Estrada A, Suárez T, Alonso D,
et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated
with severe pulmonary arterial hypertension. Chest.
2009;136(1):10-5.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-2306...
) A prevalência de HAP em pacientes com CFPE varia de 47% a 90%, sendo
consideravelmente maior do que a observada em pacientes com DPOC ou FPI
apenas.(
1818. Portillo Carroz K, Roldán Sánchez J, Morera Prat J. Combined
pulmonary fibrosis and emphysema [Article in Spanish]. Arch Bronconeumol.
2010;46(12):646-51.
http://dx.doi.org/10.1016/j.arbres.2010....
) De fato, a taxa de sobrevida em cinco anos em um estudo com pacientes
com CFPE foi de 25% naqueles com HAP (medida por meio de ecocardiografia
transtorácica) e de 75% naqueles sem HAP.(28) Em outro estudo, o achado
ecocardiográfico de HAP grave relacionou-se com um aumento do risco de
morte.(
3535. Sergiacomi G, Bolacchi F, Cadioli M, Angeli ML, Fucci F, Crusco S,
et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: 3D time-resolved MR angiographic
evaluation of pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement.
Radiology. 2010;254(2):601-8.
http://dx.doi.org/10.1148/radiol.0908154...
)
Mejia et al. realizaram um estudo no México, no qual a HAP foi avaliada por meio
de ecocardiografia transtorácica em uma coorte de pacientes com FPI (com e sem
enfisema). A HAP não só foi mais prevalente nos pacientes com CFPE como também foi
responsável por um prognóstico pior. Outro achado importante foi que a quantidade
de enfisema na TC correlacionou-se diretamente com maior pressão sistólica
arterial pulmonar.(
3434. Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, Estrada A, Suárez T, Alonso D,
et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated
with severe pulmonary arterial hypertension. Chest.
2009;136(1):10-5.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-2306...
)
Embora a ecocardiografia transtorácica seja uma modalidade de imagem que dependa
do operador e que careça de precisão no diagnóstico de HAP em pacientes com doença
pulmonar avançada, inclusive DPOC e FPI, parece apresentar boa correlação com
medidas de cateterismo cardíaco direito em pacientes com CFPE, sendo, portanto,
uma eficaz ferramenta de rastreamento de HAP nesses pacientes.(
1818. Portillo Carroz K, Roldán Sánchez J, Morera Prat J. Combined
pulmonary fibrosis and emphysema [Article in Spanish]. Arch Bronconeumol.
2010;46(12):646-51.
http://dx.doi.org/10.1016/j.arbres.2010....
,
3434. Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, Estrada A, Suárez T, Alonso D,
et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated
with severe pulmonary arterial hypertension. Chest.
2009;136(1):10-5.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-2306...
)
Cottin et al. retrospectivamente caracterizaram a HAP por meio de cateterismo
cardíaco direito em 40 pacientes com CFPE. Maior resistência vascular pulmonar,
maior FC, menor índice cardíaco e menor DLCO relacionaram-se com um prognóstico
pior; a taxa de sobrevida em um ano foi de 60%. Embora a avaliação do efeito do
tratamento não tenha sido o objetivo principal do estudo, nenhum dos tratamentos
disponíveis melhorou a sobrevida.(
3333. Cottin V, Le Pavec J, Prévot G, Mal H, Humbert M, Simonneau G, et
al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema
syndrome. Eur Respir J. 2010;35(1):105-11.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00038...
)
Foram propostos novos métodos não invasivos para o diagnóstico e quantificação de
HAP em pacientes com CFPE, incluindo a angiografia por ressonância magnética do
tipo time-resolved,(
3535. Sergiacomi G, Bolacchi F, Cadioli M, Angeli ML, Fucci F, Crusco S,
et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: 3D time-resolved MR angiographic
evaluation of pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement.
Radiology. 2010;254(2):601-8.
http://dx.doi.org/10.1148/radiol.0908154...
) que fornece imagens anatômicas da vasculatura pulmonar e permite a
avaliação de parâmetros hemodinâmicos.(
3535. Sergiacomi G, Bolacchi F, Cadioli M, Angeli ML, Fucci F, Crusco S,
et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: 3D time-resolved MR angiographic
evaluation of pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement.
Radiology. 2010;254(2):601-8.
http://dx.doi.org/10.1148/radiol.0908154...
) Usando essa técnica, Sergiacomi et al. estudaram prospectivamente 18
pacientes com CFPE usando a média do tempo de trânsito arterial pulmonar e o tempo
até o pico de realce como parâmetros substitutos para dados hemodinâmicos (pressão
média da artéria pulmonar e resistência vascular pulmonar), obtidos por meio de
cateterismo cardíaco direito realizado três dias antes da angiografia por
ressonância magnética do tipo time-resolved.(
3535. Sergiacomi G, Bolacchi F, Cadioli M, Angeli ML, Fucci F, Crusco S,
et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: 3D time-resolved MR angiographic
evaluation of pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement.
Radiology. 2010;254(2):601-8.
http://dx.doi.org/10.1148/radiol.0908154...
) A média do tempo de trânsito arterial pulmonar e o tempo até o pico
de realce apresentaram boa correlação com os parâmetros invasivos.(
3535. Sergiacomi G, Bolacchi F, Cadioli M, Angeli ML, Fucci F, Crusco S,
et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: 3D time-resolved MR angiographic
evaluation of pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement.
Radiology. 2010;254(2):601-8.
http://dx.doi.org/10.1148/radiol.0908154...
)
Tratamento e prognóstico
Como é o caso da FPI, não há atualmente nenhum tratamento eficaz para a CFPE,
exceto pela cessação do tabagismo e o transplante pulmonar (para pacientes com
doença avançada). No entanto, broncodilatadores podem ser prescritos para
pacientes com resposta positiva a broncodilatadores em testes de função pulmonar.
Cottin et al.(
44. Cottin V, Nunes H, Mouthon L, Gamondes D, Lazor R, Hachulla E, et al.
Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease.
Arthritis Rheum. 2011;63(1):295-304.
http://dx.doi.org/10.1002/art.30077...
) recomendaram o uso de N-acetilcisteína (1,8 g/dia) com base nos
resultados de estudos de FPI. Corticosteroides orais e imunossupressores foram
considerados uma opção no contexto de CFPE relacionada com DTC; no entanto, nenhum
ensaio randomizado foi realizado.(
44. Cottin V, Nunes H, Mouthon L, Gamondes D, Lazor R, Hachulla E, et al.
Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease.
Arthritis Rheum. 2011;63(1):295-304.
http://dx.doi.org/10.1002/art.30077...
) O transplante pulmonar é a única opção que pode melhorar a sobrevida.
As principais causas de morte em pacientes com CFPE são a insuficiência
respiratória crônica, a HAP,(
2525. Nunes H, Monnet I, Kannengiesser C, Uzunhan Y, Valeyre D,
Kambouchner M, et al. Is telomeropathy the explanation for combined pulmonary
fibrosis and emphysema syndrome?: report of a family with TERT mutation. Am J Respir
Crit Care Med. 2014;189(6):753-4.
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201309-17...
,
2626. Chilosi M, Carloni A, Rossi A, Poletti V. Premature lung aging and
cellular senescence in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis and
COPD/emphysema. Transl Res. 2013;162(3):156-73.
http://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2013.06...
) a exacerbação aguda(
33. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,
Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct
underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
,
44. Cottin V, Nunes H, Mouthon L, Gamondes D, Lazor R, Hachulla E, et al.
Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease.
Arthritis Rheum. 2011;63(1):295-304.
http://dx.doi.org/10.1002/art.30077...
) e o câncer de pulmão.(
3636. Usui K, Tanai C, Tanaka Y, Noda H, Ishihara T. The prevalence of
pulmonary fibrosis combined with emphysema in patients with lung cancer. Respirology.
2011;16(2):326-31.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.20...
,
3737. Kwak N, Park CM, Lee J, Park YS, Lee SM, Yim JJ, et al. Lung cancer
risk among patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. Respir Med.
2014;108(3):524-30.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.11...
) Usui et al. encontraram uma prevalência de CFPE de 8,9% em 1.143
pacientes consecutivos com câncer de pulmão primário no Japão.(
3636. Usui K, Tanai C, Tanaka Y, Noda H, Ishihara T. The prevalence of
pulmonary fibrosis combined with emphysema in patients with lung cancer. Respirology.
2011;16(2):326-31.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.20...
) Os autores mostraram que, em comparação com pacientes com fibrose ou
enfisema apenas, os pacientes com CFPE apresentaram pior sobrevida e maior
incidência de exacerbação aguda após cirurgia.(
3636. Usui K, Tanai C, Tanaka Y, Noda H, Ishihara T. The prevalence of
pulmonary fibrosis combined with emphysema in patients with lung cancer. Respirology.
2011;16(2):326-31.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.20...
)
Variações da DLCO, hipoxemia, baqueteamento digital,(10) pressão média da artéria
pulmonar(
2626. Chilosi M, Carloni A, Rossi A, Poletti V. Premature lung aging and
cellular senescence in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis and
COPD/emphysema. Transl Res. 2013;162(3):156-73.
http://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2013.06...
,
2727. Brillet PY, Cottin V, Letoumelin P, Landino F, Brauner MW, Valeyre
D, et al. Combined apical emphysema and basal fibrosis syndrome (emphysema/fibrosis
syndrome): CT imaging features and pulmonary function tests [Article in French]. J
Radiol. 2009;90(1 Pt 1):43-51.
http://dx.doi.org/10.1016/S0221-0363(09)...
) e declínio do VEF1
(
3232. Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, Sundaram B, Han MK, Gross BH et al.
Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined
pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J. 2011;38(1):176-83.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00114...
) são considerados melhores substitutos de progressão da doença e maior
risco de mortalidade, permitindo uma avaliação mais precoce para o transplante.
Recentemente, Chiba et al. demonstraram que dois biomarcadores de fibrose, isto é,
KL-6 e proteína D do surfactante, são bons indicadores da extensão da fibrose em
pacientes com CFPE.(
3838. Chiba S, Ohta H, Abe K, Hisata S, Ohkouchi S, Hoshikawa Y, et al.
The diagnostic value of the interstitial biomarkers KL-6 and SP-D for the degree of
fibrosis in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Pulm Med.
2012;2012:492960.
http://dx.doi.org/10.1155/2012/492960...
) Elevados níveis de KL-6 e proteína D do surfactante
correlacionaram-se negativamente com todos os volumes pulmonares e com a
DLCO.(
3838. Chiba S, Ohta H, Abe K, Hisata S, Ohkouchi S, Hoshikawa Y, et al.
The diagnostic value of the interstitial biomarkers KL-6 and SP-D for the degree of
fibrosis in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Pulm Med.
2012;2012:492960.
http://dx.doi.org/10.1155/2012/492960...
) Kishaba et al. demonstraram que elevados níveis de KL-6 são
preditores de exacerbações agudas em pacientes com CFPE.(
1010. Kishaba T, Shimaoka Y, Fukuyama H, Yoshida K, Tanaka M, Yamashiro S,
et al. A cohort study of mortality predictors and characteristics of patients with
combined pulmonary fibrosis and emphysema. BMJ Open. 2012;15:2(3).
)
O prognóstico e a mortalidade geral de pacientes com CFPE em comparação com os de pacientes com FPI e DPOC ainda são motivo de debate. Diferentes critérios de inclusão, a duração do acompanhamento, a heterogeneidade dos pacientes (incluindo o tipo de enfisema), a análise retrospectiva dos dados e o viés de tempo ganho (lead-time bias) poderiam explicar a heterogeneidade dos resultados.
Todd et al.(
3939. Todd NW, Jeudy J, Lavania S, Franks TJ, Galvin JR, Deepak J, et al.
Centrilobular emphysema combined with pulmonary fibrosis results in improved
survival. Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4(1):6.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-6...
) e Todd & Atamas(
4040. Todd NW, Atamas SP. Survival in pulmonary fibrosis combined with
emphysema: likely defined by characteristics of specific patient subpopulations.
Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4:17.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-17...
) examinaram o grau e o tipo de enfisema em um subgrupo de pacientes
com fibrose pulmonar e constataram que os pacientes com uma combinação de fibrose
e enfisema centrolobular ou misto (centrolobular e parasseptal) apresentaram
melhores taxas de sobrevida do que aqueles com fibrose pulmonar sem enfisema,
aqueles com enfisema trivial e aqueles com enfisema parasseptal
avançado.(
3939. Todd NW, Jeudy J, Lavania S, Franks TJ, Galvin JR, Deepak J, et al.
Centrilobular emphysema combined with pulmonary fibrosis results in improved
survival. Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4(1):6.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-6...
,
4040. Todd NW, Atamas SP. Survival in pulmonary fibrosis combined with
emphysema: likely defined by characteristics of specific patient subpopulations.
Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4:17.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-17...
) O padrão de enfisema e sua extensão parecem correlacionar-se com a
gravidade da doença. Os motivos para esses achados permanecem desconhecidos. Uma
possível explicação é que os pacientes com CFPE tendem a apresentar volumes
pulmonares algo preservados em comparação com os pacientes com fibrose apenas; no
entanto, nenhum estudo retrospectivo encontrou qualquer correlação entre volumes
pulmonares preservados (determinados por meio de testes de função pulmonar) e
melhor sobrevida em pacientes com CFPE. Além disso, não houve diferenças entre os
grupos de pacientes supracitados no tocante à DLCO.(
3939. Todd NW, Jeudy J, Lavania S, Franks TJ, Galvin JR, Deepak J, et al.
Centrilobular emphysema combined with pulmonary fibrosis results in improved
survival. Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4(1):6.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-6...
,
4040. Todd NW, Atamas SP. Survival in pulmonary fibrosis combined with
emphysema: likely defined by characteristics of specific patient subpopulations.
Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4:17.
http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-17...
)
Outra hipótese para a atuação do enfisema centrolobular como "fator de proteção"
baseia-se no fato de que o enfisema centrolobular é essencialmente causado por
exposição ao tabaco. Alguns estudos in vitro mostraram que as
citocinas pró-inflamatórias observadas em casos de tabagismo e enfisema têm
propriedades antifibróticas; portanto, tais pacientes poderiam apresentar menores
áreas de fibrose e melhor prognóstico.(
1919. Hoyle GW, Li J, Finkelstein JB, Eisenberg T, Liu JY, Lasky JA, et
al. Emphysematous lesions, inflammation, and fibrosis in the lungs of transgenic mice
overexpressing platelet-derived growth factor. Am J Pathol.
1999;154(6):1763-75.
http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9440(10)...
) O enfisema parasseptal poderia representar outra resposta pulmonar ao
tabagismo, levando a fibrose pulmonar grave, ou simplesmente refletir uma maior
extensão da fibrose em zonas pulmonares inferiores, exercendo tração no tecido
pulmonar localizado nos ápices. No entanto, as áreas de fibrose vistas na
radiografia de tórax não precedem o surgimento de enfisema, indicando que ambos os
processos provavelmente ocorrem simultaneamente.
Corroborando essa teoria, Kurashima et al. descobriram que um maior grau de
enfisema na TC correlacionou-se com melhores parâmetros de função pulmonar e um
melhor prognóstico em comparação com os de um grupo de pacientes com
FPI.(
4141. Kurashima K, Takayanagi N, Tsuchiya N, Kanauchi T, Ueda M, Hoshi T,
et al. The effect of emphysema on lung function and survival in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2010;15(5):843-8.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.20...
) Os autores não classificaram o enfisema em subtipos e sugeriram que o
enfisema é um fator protetor em pacientes com CFPE.(
4141. Kurashima K, Takayanagi N, Tsuchiya N, Kanauchi T, Ueda M, Hoshi T,
et al. The effect of emphysema on lung function and survival in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2010;15(5):843-8.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.20...
) Achados semelhantes foram relatados por Ando et al.(
4242. Ando K, Sekiya M, Tobino K, Takahashi K. Relationship between
quantitative CT metrics and pulmonary function in combined pulmonary fibrosis and
emphysema. Lung. 2013;191(6):585-91.
http://dx.doi.org/10.1007/s00408-013-951...
) em um estudo da relação entre a função pulmonar e quantificação
tomográfica de enfisema e fibrose na CFPE; os autores concluíram que as alterações
fibróticas pulmonares contribuem mais para a progressão da CFPE do que o
enfisema.(
4242. Ando K, Sekiya M, Tobino K, Takahashi K. Relationship between
quantitative CT metrics and pulmonary function in combined pulmonary fibrosis and
emphysema. Lung. 2013;191(6):585-91.
http://dx.doi.org/10.1007/s00408-013-951...
)
As taxas de mortalidade por CFPE e FPI são semelhantes.(
4343. Jankowich MD, Polsky M, Klein M, Rounds S. Heterogeneity in combined
pulmonary fibrosis and emphysema. Respiration. 2008;75(4):411-7.
http://dx.doi.org/10.1159/000107048...
,
4444. Jankowich MD, Rounds S. Combined pulmonary fibrosis and emphysema
alters physiology but has similar mortality to pulmonary fibrosis without emphysema.
Lung. 2010;188(5):365-73.
http://dx.doi.org/10.1007/s00408-010-925...
) Recentemente, Ryerson et al. compararam pacientes com FPI-CFPE a
pacientes com FPI não CFPE.(
4545. Ryerson CJ, Hartman T, Elicker BM, Ley B, Lee JS, Abbritti M et al.
Clinical features and outcomes in combined pulmonary fibrosis and emphysema in
idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2013;144(1):234-40.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.12-2403...
) Embora os pacientes com CFPE apresentassem maior carga tabágica,
maior necessidade de oxigênio, maior pressão da artéria pulmonar, fisiologia menos
restritiva e menor capacidade de difusão pulmonar, não houve diferença
significativa entre os dois grupos quanto à mortalidade.(
4545. Ryerson CJ, Hartman T, Elicker BM, Ley B, Lee JS, Abbritti M et al.
Clinical features and outcomes in combined pulmonary fibrosis and emphysema in
idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2013;144(1):234-40.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.12-2403...
)
Considerações finais
Os pneumologistas estão acostumados a reconhecer a fibrose e o enfisema como duas doenças bem definidas. No entanto, numerosas evidências demonstram que pode haver uma sobreposição; a CFPE é, portanto, uma nova entidade, com características únicas. Em vista do fato de que a maioria dos estudos que investigaram a CFPE foi retrospectiva, são necessários mais estudos sobre o papel do enfisema e seus subtipos, a progressão da fibrose/enfisema e sua correlação com a inflamação, as opções de tratamento (incluindo o tratamento da HAP) e o prognóstico em pacientes com CFPE. Necessita-se urgentemente de maior compreensão da fisiopatologia e progressão da CFPE a fim de melhorar seu tratamento, já que atualmente não há nenhum tratamento eficaz para a doença.
References
-
1Wiggins J, Strickland B, Turner-Warwick M. Combined cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography in assessment. Respir Med. 1990;84(5):365-9.
» http://dx.doi.org/10.1016/S0954-6111(08)80070-4 -
2Grubstein A, Bendayan D, Schactman I, Cohen M, Shitrit D, Kramer MR. Concomitant upper-lobe bullous emphysema, lower-lobe interstitial fibrosis and pulmonary hypertension in heavy smokers: report of eight cases and review of the literature. Respir Med. 2005;99(8):948-54.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2004.12.010 -
3Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J. 2005;26(4):586-93.
» http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00021005 -
4Cottin V, Nunes H, Mouthon L, Gamondes D, Lazor R, Hachulla E, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease. Arthritis Rheum. 2011;63(1):295-304.
» http://dx.doi.org/10.1002/art.30077 -
5Lubatti C, Zeni S, Ingegnoli F. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in systemic sclerosis. Int J Rheum Dis. 2012;15(5):e122-3.
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1756-185X.2012.01747.x -
6Cottin V, Freymond N, Cabane J, Cordier JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in a patient age 28 years with severe systemic sclerosis. J Rheumatol. 2011;38(9):2082-3
» http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.101365 -
7Cottin V, Cordier JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in connective tissue disease. Curr Opin Pulm Med. 2012;18(5):418-27.
» http://dx.doi.org/10.1097/MCP.0b013e328356803b -
8Tzouvelekis A, Zacharis G, Oikonomou A, Koulelidis A, Steiropoulos P, Froudarakis M, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema associated with microscopic polyangiitis. Eur Respir J. 2012;40(2):505-7.
» http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00216311 -
9Tzouvelekis A, Zacharis G, Oikonomou A, Mikroulis D, Margaritopoulos G, Koutsopoulos A, et al. Increased incidence of autoimmune markers in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. BMC Pulm Med. 2013;13:31.
» http://dx.doi.org/10.1186/1471-2466-13-31 -
10Kishaba T, Shimaoka Y, Fukuyama H, Yoshida K, Tanaka M, Yamashiro S, et al. A cohort study of mortality predictors and characteristics of patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. BMJ Open. 2012;15:2(3).
-
11Washko GR, Hunninghake GM, Fernandez IE, Nishino M, Okajima Y, Yamashiro T, et al. Lung volumes and emphysema in smokers with interstitial lung abnormalities. N Engl J Med. 2011;364(10):897-906.
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1007285 -
12Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, Dexter E. Clinically occult interstitial fibrosis in smokers: classification and significance of a surprisingly common finding in lobectomy specimens. Hum Pathol. 2010;41(3):316-25.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2009.09.003 -
13Hanaoka M, Ito M, Droma Y, Ushiki A, Kitaguchi Y, Yasuo M, et al. Comparison of gene expression profiling between lung fibrotic and emphysematous tissues sampled from patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012;5(1):17.
» http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-5-17 -
14Daniil Z, Koutsokera A, Gourgoulianis K. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in patients exposed to agrochemical compounds. Eur Respir J. 2006;27(2):434.
» http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00124505 -
15Karkhanis VS, Joshi JM. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in a tyre industry worker. Lung Índia. 2012;29(3):273-6.
» http://dx.doi.org/10.4103/0970-2113.99116 -
16Roshan R, Guptal M, Kulshrestha R, Menon B, Chhabra SK. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in a welder. Monaldi Arch Chest Dis. 2012;77(1):26-8.
-
17Rogliani P, Mura M, Mattia P, Ferlosio A, Farinelli G, Mariotta S, et al. HRCT and histopathological evaluation of fibrosis and tissue destruction in IPF associated with pulmonary emphysema. Respir Med. 2008;102(12):1753-61.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2008.07.010 -
18Portillo Carroz K, Roldán Sánchez J, Morera Prat J. Combined pulmonary fibrosis and emphysema [Article in Spanish]. Arch Bronconeumol. 2010;46(12):646-51.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.arbres.2010.06.011 -
19Hoyle GW, Li J, Finkelstein JB, Eisenberg T, Liu JY, Lasky JA, et al. Emphysematous lesions, inflammation, and fibrosis in the lungs of transgenic mice overexpressing platelet-derived growth factor. Am J Pathol. 1999;154(6):1763-75.
» http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9440(10)65432-6 -
20Lundblad LK, Thompson-Figueroa J, Leclair T, Sullivan MJ, Poynter ME, Irvin CG, et al. Tumor necrosis factor-alpha overexpression in lung disease: a single cause behind a complex phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(12):1363-70.
» http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200410-1349OC -
21Lee CG, Cho S, Homer RJ, Elias JA. Genetic control of transforming growth factor-beta1-induced emphysema and fibrosis in the murine lung. Proc Am Thorac Soc. 2006;3(6):476-7.
» http://dx.doi.org/10.1513/pats.200603-040MS -
22Tasaka S, Mizoguchi K, Funatsu Y, Namkoong H, Yamasawa W, Ishii M, et al. Cytokine profile of bronchoalveolar lavage fluid in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. Respirology. 2012;17(5):814-20.
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.2012.02182.x -
23Cottin V, Reix P, Khouatra C, Thivolet-Béjui F, Feldmann D, Cordier JF. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome associated with familial SFTPC mutation. Thorax. 2011;66(10):918-9.
» http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.151407 -
24Epaud R, Delestrain C, Louha M, Simon S, Fanen P, Tazi A. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome associated with ABCA3 mutations. Eur Respir J. 2014;43(2):638-41.
» http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00145213 -
25Nunes H, Monnet I, Kannengiesser C, Uzunhan Y, Valeyre D, Kambouchner M, et al. Is telomeropathy the explanation for combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome?: report of a family with TERT mutation. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(6):753-4.
» http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201309-1724LE -
26Chilosi M, Carloni A, Rossi A, Poletti V. Premature lung aging and cellular senescence in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis and COPD/emphysema. Transl Res. 2013;162(3):156-73.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2013.06.004 -
27Brillet PY, Cottin V, Letoumelin P, Landino F, Brauner MW, Valeyre D, et al. Combined apical emphysema and basal fibrosis syndrome (emphysema/fibrosis syndrome): CT imaging features and pulmonary function tests [Article in French]. J Radiol. 2009;90(1 Pt 1):43-51.
» http://dx.doi.org/10.1016/S0221-0363(09)70077-0 -
28Cottin V, Cordier JF. The syndrome of combined pulmonary fibrosis and emphysema. Chest. 2009;136(1):1-2
» http://dx.doi.org/10.1378/chest.09-0538 -
29Silva DR, Gazzana MB, Barreto SS, Knorst MM. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema in smokers. J Bras Pneumol. 2008;34(10):779-86.
» http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132008001000005 -
30Kitaguchi Y, Fujimoto K, Hayashi R, Hanaoka M, Honda T, Kubo K. Annual changes in pulmonary function in combined pulmonary fibrosis and emphysema: over a 5-year follow-up. Respir Med. 2013;107(12):1986-92.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.06.015 -
31Akagi T, Matsumoto T, Harada T, Tanaka M, Kuraki T, Fujita M, et al. Coexistent emphysema delays the decrease of vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2009;103(8):1209-15.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.02.001 -
32Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, Sundaram B, Han MK, Gross BH et al. Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J. 2011;38(1):176-83.
» http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00114010 -
33Cottin V, Le Pavec J, Prévot G, Mal H, Humbert M, Simonneau G, et al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome. Eur Respir J. 2010;35(1):105-11.
» http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00038709 -
34Mejía M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, Estrada A, Suárez T, Alonso D, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension. Chest. 2009;136(1):10-5.
» http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-2306 -
35Sergiacomi G, Bolacchi F, Cadioli M, Angeli ML, Fucci F, Crusco S, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: 3D time-resolved MR angiographic evaluation of pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement. Radiology. 2010;254(2):601-8.
» http://dx.doi.org/10.1148/radiol.09081546 -
36Usui K, Tanai C, Tanaka Y, Noda H, Ishihara T. The prevalence of pulmonary fibrosis combined with emphysema in patients with lung cancer. Respirology. 2011;16(2):326-31.
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.2010.01907.x -
37Kwak N, Park CM, Lee J, Park YS, Lee SM, Yim JJ, et al. Lung cancer risk among patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. Respir Med. 2014;108(3):524-30.
» http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.11.013 -
38Chiba S, Ohta H, Abe K, Hisata S, Ohkouchi S, Hoshikawa Y, et al. The diagnostic value of the interstitial biomarkers KL-6 and SP-D for the degree of fibrosis in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Pulm Med. 2012;2012:492960.
» http://dx.doi.org/10.1155/2012/492960 -
39Todd NW, Jeudy J, Lavania S, Franks TJ, Galvin JR, Deepak J, et al. Centrilobular emphysema combined with pulmonary fibrosis results in improved survival. Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4(1):6.
» http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-6 -
40Todd NW, Atamas SP. Survival in pulmonary fibrosis combined with emphysema: likely defined by characteristics of specific patient subpopulations. Fibrogenesis Tissue Repair. 2011;4:17.
» http://dx.doi.org/10.1186/1755-1536-4-17 -
41Kurashima K, Takayanagi N, Tsuchiya N, Kanauchi T, Ueda M, Hoshi T, et al. The effect of emphysema on lung function and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2010;15(5):843-8.
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.2010.01778.x -
42Ando K, Sekiya M, Tobino K, Takahashi K. Relationship between quantitative CT metrics and pulmonary function in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Lung. 2013;191(6):585-91.
» http://dx.doi.org/10.1007/s00408-013-9513-1 -
43Jankowich MD, Polsky M, Klein M, Rounds S. Heterogeneity in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Respiration. 2008;75(4):411-7.
» http://dx.doi.org/10.1159/000107048 -
44Jankowich MD, Rounds S. Combined pulmonary fibrosis and emphysema alters physiology but has similar mortality to pulmonary fibrosis without emphysema. Lung. 2010;188(5):365-73.
» http://dx.doi.org/10.1007/s00408-010-9251-6 -
45Ryerson CJ, Hartman T, Elicker BM, Ley B, Lee JS, Abbritti M et al. Clinical features and outcomes in combined pulmonary fibrosis and emphysema in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2013;144(1):234-40.
» http://dx.doi.org/10.1378/chest.12-2403
-
Apoio financeiro: Nenhum.
-
*
Trabalho realizado no Departamento de Pneumologia, Instituto do Coração - InCor - Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.
Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
May-Jun 2014
Histórico
-
Recebido
06 Maio 2014 -
Aceito
19 Maio 2014