Mitomicina C no tratamento endoscópico de estenose traqueal: estudo prospectivo de coorte

RESUMO

Objetivo:

Avaliar a eficácia da mitomicina C (MMC) no tratamento endoscópico de estenose traqueal.

Métodos:

Pacientes com estenose laringotraqueal, traqueal ou traqueobrônquica foram tratados por meio de dilatação e MMC tópica. Foram empregados os seguintes critérios de inclusão: pacientes inaptos para cirurgia (por motivos médicos) no momento da avaliação; estenose membranosa com boa resposta a dilatação e estenose pós-operatória no local da anastomose. Foram analisadas as seguintes variáveis: etiologia da estenose; indicação de tratamento com MMC; local e extensão da estenose, bem como a porcentagem de estenose; presença de traqueostomia e tempo de seguimento. Os desfechos avaliados foram 12 meses ou mais sem sintomas, número de dilatações com aplicação de MMC tópica e complicações.

Resultados:

Vinte e dois pacientes (15 homens e 7 mulheres) foram tratados entre 2003 e 2010. As causas da estenose foram intubação endotraqueal em 15 pacientes e cirurgia em 8. A estenose traqueal pura foi observada em 13 pacientes, a subglótica, em 4, a traqueobrônquica, em 3 e a complexa, em 2. A extensão da estenose variou de 0,5 a 2,5 cm, e a porcentagem de estenose variou de 40 a 100%. Nove pacientes haviam sido submetidos a traqueostomia e apresentavam tubo T de Montgomery in situ. O tratamento teve êxito em 14 pacientes, que permaneceram sem sintomas durante pelo menos 12 meses. O número de aplicações de MMC tópica variou de 1 a 5, e as complicações foram infecção fúngica, queloide, granuloma e enfisema mediastinal.

Conclusões:

A MMC é aparentemente eficaz no tratamento endoscópico de estenose traqueal.

Descritores:
Estenose traqueal; Mitomicina; Endoscopia

ABSTRACT

Objective:

To evaluate the efficacy of mitomycin C (MMC) in the endoscopic treatment of tracheal stenosis.

Methods:

Patients with laryngotracheal, tracheal, or tracheobronchial stenosis were treated with dilation and topical MMC. The inclusion criteria were as follows: being ineligible for surgery (for medical reasons) at the time of evaluation; membranous stenosis responding well to dilation; and postoperative stenosis at the anastomosis site. Etiology of stenosis and indication for treatment with MMC, as well as site, length, and percentage of stenosis, together with presence of tracheostomy and duration of follow-up, were analyzed. The outcomes evaluated were symptom-free interval ≥ 12 months, number of dilations with topical application of MMC, and complications.

Results:

Twenty-two patients (15 men and 7 women) were treated between 2003 and 2010. Stenosis was due to endotracheal intubation in 15 patients and surgery in 8. Pure tracheal stenosis was encountered in 13 patients, subglottic stenosis was encountered in 4, tracheobronchial stenosis was encountered in 3, and complex stenosis was encountered in 2. The length of stenosis ranged from 0.5 cm to 2.5 cm, and the percentage of stenosis ranged from 40% to 100%. Nine patients had undergone tracheostomy and had a Montgomery T-tube in situ. Treatment was successful in 14 patients, who remained free of symptoms for at least 12 months. The number of topical applications of MMC ranged from 1 to 5, and complications included fungal infection, keloid scarring, granuloma, and mediastinal emphysema.

Conclusions:

MMC appears to be effective in the endoscopic treatment of tracheal stenosis.

Keywords:
Tracheal stenosis; Mitomycin; Endoscopy

INTRODUÇÃO

A estenose traqueal foi descrita pela primeira vez em 1880 por MacEwen em pacientes submetidos a intubação endotraqueal.¹ Em 1886, Colles a descreveu em pacientes com difteria tratados por meio de traqueostomia.² Em consequência da introdução do suporte avançado de vida na terapia intensiva no início da década de 1950, a intubação endotraqueal tornou-se mais comum, e tornaram-se mais comuns também os casos de lesão traqueal por trauma. Em meados do século XX, a estenose traqueal era tratada por meio de dilatação, uma forma de tratamento que permitia o desmame da intubação traqueal em muitos casos. No entanto, os avanços das técnicas cirúrgicas tornaram a resseção traqueal o tratamento de escolha para a estenose traqueal. Não obstante, o tratamento da estenose traqueal inoperável ainda é um desafio; novas técnicas de tratamento endoscópico têm sido propostas, com bons resultados.³ Os procedimentos endoscópicos podem, portanto, servir de ponte para o tratamento cirúrgico, mas também podem ser o tratamento definitivo para muitos pacientes, inclusive os possíveis candidatos a cirurgia, com taxas de sucesso de 32% a 66%.⁴

Substâncias tópicas como esteroides, anticoagulantes e mitomicina C (MMC) têm sido usadas para otimizar o tratamento endoscópico. A mitomicina é um antibiótico natural produzido por Streptomyces caespitosus. Em 1956, Hata et al. descreveram a mitomicina A e B.⁵ Em 1958, Wakaki et al. descreveram a MMC.⁶ Além de ser um antibiótico, a MMC atua como agente antineoplásico ou alquilante por meio da inibição da síntese de DNA. A MMC foi usada pela primeira vez em 1963 por oftalmologistas na cirurgia de pterígio, com excelentes resultados,⁷ e atualmente é amplamente usada como agente tópico para prevenir a formação de cicatriz após a cirurgia de catarata.

Os potenciais efeitos da MMC nas vias aéreas foram estudados pela primeira vez em 1998 por Ingrams et al.⁸ Os autores investigaram o efeito da MMC na cicatrização da mucosa dos seios paranasais em coelhos e observaram inibição de fibroblastos quando a MMC foi usada a 0,04 mg/ml.⁸ Embora estudos com animais e humanos tenham examinado o uso da MMC nas vias aéreas superiores e inferiores, ainda há dúvidas a respeito dessa questão, em virtude da natureza heterogênea dos estudos com humanos e da escassez de espécimes histológicos em estudos experimentais. Não obstante, com base em estudos anteriores, a MMC passou a ser usada no tratamento endoscópico de estenose das vias aéreas inferiores em nossa instituição em 2003. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia da MMC no tratamento endoscópico de estenose traqueal.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo prospectivo de coorte realizado entre 2003 e 2010. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição e envolveu pacientes com estenose traqueal sem indicação de cirurgia. A MMC foi manuseada de acordo com as diretrizes da Secretaria de Atenção à Saúde.⁹

Os critérios de inclusão foram os seguintes: paciente acamado (com alta da UTI, mas com resolução incompleta da doença); infarto agudo do miocárdio recente; acidente vascular cerebral recente (com déficit neurológico ou alto risco de reintubação); transtorno psiquiátrico não controlado por medicação; estenose imatura (com ou sem traqueostomia realizada nos 3 primeiros meses após a lesão); estenose com inflamação aguda; re-estenose pós-operatória precoce ou tardia com boa resposta a dilatação; estenose membranosa com boa resposta a dilatação; estenose complexa (isto é, estenose em mais de um local ou estenose antiga com tubo T de Montgomery in situ). Os critérios de exclusão foram os seguintes: indicação de cirurgia no momento da avaliação inicial; doença congênita ou doença infecciosa na fase aguda (tuberculose e blastomicose, por exemplo); estenose extensa não suscetível a dilatação ou sem anel fibroso (malacia); pós-dilatação; ausência de ferida aberta; infecção traqueal ou traqueobrônquica.

Para avaliar a eficácia da MMC, realizava-se uma avaliação inicial por meio de broncoscopia rígida. Em seguida, realizava-se a dilatação da área estenótica e a aplicação de MMC tópica a 0,5 mg/ml durante 2 min; imediatamente após a dilatação, aplicava-se a MMC novamente por mais 2 min. Os pacientes com traqueostomia (tubo T de Montgomery in situ) foram reavaliados após 1 mês, ao passo que aqueles sem traqueostomia foram reavaliados após 2 semanas; caso necessário, aplicava-se a MMC novamente, como descrito acima. O tratamento foi interrompido nos pacientes que apresentaram complicações relacionadas com o medicamento, tais como infecção traqueal e alergia, bem como naqueles que não apresentaram resposta à primeira aplicação. Nos pacientes com resposta incompleta à MMC, mas aptos para cirurgia, o tratamento foi interrompido e a cirurgia foi indicada.

Foram analisadas as seguintes variáveis: sexo; etiologia da estenose; indicação de tratamento com MMC; local e extensão da estenose, bem como a porcentagem de estenose (avaliados por meio de broncoscopia); presença de traqueostomia e tempo de seguimento. Foram avaliados os seguintes desfechos: resolução (isto é, estenose < 20% sem sintomas durante pelo menos 12 meses); número de dilatações com aplicação de MMC tópica e complicações. Foi realizada uma análise estatística descritiva, incluindo frequência, proporção, média e desvio-padrão.

RESULTADOS

Vinte e dois pacientes preencheram os critérios de inclusão e foram avaliados no período de 2003 a 2010. Destes, 15 eram do sexo masculino e 7 do sexo feminino. Além disso, 15 receberam tratamento primário com MMC. A estenose foi causada por intubação endotraqueal nesses pacientes, dos quais 9 haviam sido intubados em virtude de trauma e 6 em virtude de complicações de doença aguda ou crônica (Tabela 1).

Tabela 1
Pacientes com estenose causada por intubação endotraqueal.

Idade, anos/sexo	Indicação de uso de MMC	Local da estenose	Porcentagem/extensão da estenosea	Motivo da intubação	Tubo T in situ	Desfecho			Desfecho final/tempo de seguimento, meses
						Sem sintomas durante pelo menos 12 meses	Aplicações de MMC tópica, n	Complicações
28/F	Aguardando cirurgia	Subglote	100%/2,5 cm	Coma diabético	Não	Não	2		Traqueoplastia/12
45/M	Aguardando cirurgia	Traqueia	90%/2,5 cm	Abdome agudo	Não	Não	5		Traqueoplastia/12
38/F	Aguardando cirurgia	Traqueia	80%/2,5 cm	Acidente vascular cerebral	Não	Não	2		Traqueoplastia/12
60/M	Aguardando cirurgia	Traqueia	90%/1,0 cm	IAM	Não	Sim	2		Resolução/12
23/M	Tetraplegia	Traqueia	70%/1,0 cm	Trauma	Sim	Sim	1		Resolução/12
25/Fb	Estenose membranosa	Traqueia	90%/1,0 cm	Trauma	Sim	Não	1	Queloide	Traqueoplastia/26
47/M	Déficit neurológico	Traqueia	40%/2,5 cm	Trauma	Sim	Sim	1	Infecção fúngica	Resolução/29
12/F	Estenose membranosa	Traqueia	80%/0,5 cm	Trauma	Não	Sim	5		Resolução/18
33/M	Déficit neurológico	Traqueia	90%/0,5 cm	Trauma	Não	Sim	4		Resolução/14
48/M	Aguardando cirurgia	Traqueia	80%/1,0 cm	IAM	Não	Não	4		Traqueoplastia/12
24/M	Estenose complexa	Laringe + traqueia	40%/1,0 cm	Trauma	Não	Sim	2		Resolução/24
19/F	Estenose complexa	Traqueia + BPE	60%/2,5 cm	Trauma	Sim	Sim	4		Estenose traqueal, resolução/estenose do BPE, prótese carinal/24
19/M	Aguardando cirurgia	Subglote	90%/2,0 cm	Trauma	Não	Não	2		Traqueoplastia/12
29/M	Estenose antiga	Traqueia	40%/2,5 cm	Trauma	Sim	Não	3		Colocação de tubo T/12
26/M	Transtorno psiquiátrico	Subglote	80%/2,0 cm	Tentativa de suicídio	Sim	Sim	1		Resolução/24

• MMC: mitomicina C; IAM: infarto agudo do miocárdio; e BPE: brônquio principal esquerdo. ^aAvaliadas por broncoscopia. ^bPaciente tanto com estenose causada por intubação endotraqueal como com estenose pós-operatória.

Dos 22 pacientes incluídos no estudo, 8 receberam tratamento secundário para estenose pós-operatória (re-estenose no local da anastomose). Destes, 2 haviam sido submetidos a laringotraqueoplastia, 3 a traqueoplastia e 3 a traqueobroncoplastia (Tabela 2). Dos 3 pacientes submetidos a traqueoplastia, 1 havia recebido tratamento primário com MMC.

Tabela 2
Pacientes com estenose pós-operatória.

Idade, anos/sexo	Local da estenose	Porcentagem/extensão da estenosea	Tratamento cirúrgico	Tubo T de Montgomery in situ antes da cirurgia	Desfecho			Desfecho final/tempo de seguimento, meses
					Sem sintomas durante pelo menos 12 meses	Aplicações de MMC tópica, n	Complicações
29/M	Subglote	100%/0,5 cm	Laringotraqueoplastia	Sim	Sim	1	Re-estenose	Resolução após o uso de MMC/72
48/M	Traqueia + brônquios	40%/1,5 cm	Traqueobroncoplastia	Não	Sim	3		Resolução após o uso de MMC/72
32/F	Traqueia + brônquios	90%/0,5 cm	Traqueobroncoplastia	Não	Não	2	Enfisema mediastinal	Prótese carinal/12
50/F	Traqueia	80%/1,0 cm	Traqueoplastia	Não	Sim	3		Resolução após o uso de MMC/72
22/M	Traqueia + brônquios	80%/0,5 cm	Broncoplastia	Não	Sim	4	Enfisema mediastinal	Resolução após o uso de MMC/72
47/M	Traqueia	90%/2,0 cm	Traqueoplastia	Sim	Sim	2		Resolução após o uso de MMC/13
53/M	Traqueia	50%/1,5 cm	Traqueoplastia	Sim	Sim	2		Resolução após o uso de MMC/12
25/Fb	Traqueia	90%/1,0 cm	Traqueoplastia	Sim	Não	1	Granuloma	50% de estenose/72

• MMC: mitomicina C. ^aAvaliadas por meio de broncoscopia. ^bPaciente tanto com estenose causada por intubação endotraqueal como com estenose pós-operatória

Houve dois casos de estenose no local da anastomose traqueobrônquica após a resseção do brônquio principal direito: um deles em virtude de leiomiossarcoma e o outro em virtude de tuberculose. Além disso, houve um caso de estenose no local da anastomose traqueobrônquica após a resseção realizada em virtude de oclusão completa brônquio principal esquerdo, de causa desconhecida.

Dos 22 pacientes incluídos no estudo, 13 apresentavam estenose traqueal, 4 apresentavam estenose subglótica, 3 apresentavam estenose traqueobrônquica e 2 apresentavam estenose complexa. Destes, 1 apresentava estenose laringotraqueal e 1 apresentava estenose da traqueia e brônquio principal esquerdo. A extensão da estenose variou de 0,5 a 2,5 cm (média: 1,25 cm), e a porcentagem de estenose variou de 40 a 100% (média: 76%).

Do total de pacientes incluídos no estudo, 9 haviam sido submetidos a traqueostomia e apresentavam tubo T de Montgomery in situ. Destes, 4 pertenciam ao grupo de pacientes com estenose pós-operatória e 6 pertenciam ao grupo de pacientes com estenose causada por intubação endotraqueal (o que significa que 1 dos 9 pacientes pertencia a ambos os grupos).

Dos 8 pacientes com estenose pós-operatória, 6 (75%) responderam bem ao tratamento e 2, não. Destes, um apresentou estenose após traqueobroncoplastia à esquerda (e, portanto, necessitou de prótese carinal) e o outro apresentou queloide no local da anastomose, o que resultou em redução de 50% do lúmen traqueal. Dos 15 pacientes com estenose causada por intubação endotraqueal, 8 (53%) responderam bem ao tratamento. O número de dilatações por paciente variou de 1 a 5 (média: 2,4).

Complicações decorrentes do uso de MMC ocorreram em 1 paciente, que apresentou infecção traqueobrônquica após a primeira aplicação. As demais complicações ocorreram em virtude da dilatação (enfisema mediastinal) ou da cirurgia (queloide no local da anastomose). A média de tempo de seguimento foi de 30 meses (variação: 12-72 meses).

DISCUSSÃO

O tratamento cirúrgico da estenose laringotraqueal por meio de resseção do segmento estenótico e, em seguida, anastomose término-terminal, mostrou-se eficaz¹⁰; entretanto, nem todos os pacientes podem ser submetidos a esse tratamento. É, portanto, importante que haja um tratamento endoscópico eficaz para a estenose laringotraqueal. O tratamento endoscópico baseia-se na dilatação da área estenótica; entretanto, a cicatrização pode resultar em re-estenose. Medicamentos que impeçam a proliferação de fibroblastos podem retardar ou mesmo inibir esse processo.

A MMC foi usada pela primeira vez nas vias aéreas no final do século XX, e, desde então, poucos estudos demonstraram sua eficácia,^11,12 ao passo que outros mostraram que a MMC é ineficaz.¹³ Embora tenha havido um aumento do número de casos de estenose laringotraqueal - um aumento provavelmente ocorrido em virtude do sucesso da medicina intensiva - a prevalência de estenose laringotraqueal ainda é baixa; entretanto, houve um aumento do número de casos de estenose complexa.¹⁴ Nosso estudo demonstra que a dilatação com aplicação de MMC tópica é eficaz na manutenção da patência das vias aéreas; a probabilidade de resolução, caracterizada por ≥ 12 meses sem sintomas, é de aproximadamente 60%. Embora não tenhamos comparado a dilatação isolada e a dilatação com aplicação de MMC tópica no presente estudo, estudos retrospectivos mostram que esta é um método cujos resultados são melhores.^15-17

O presente estudo mostra que pacientes internados na UTI podem ser liberados com segurança da UTI e aguardar cirurgia sem traqueostomia se o hospital tiver um centro de endoscopia respiratória onde se possam realizar dilatação e aplicação de MMC tópica. Nenhum dos 6 pacientes que aguardavam cirurgia necessitaram de traqueostomia; dilatações e aplicações de MMC tópica foram suficientes para manter a patência das vias aéreas. Outra vantagem é que a dilatação com aplicação de MMC tópica pode resultar em resolução da estenose traqueal sem intervenção cirúrgica. Quatro de nossos pacientes com transtornos neurológicos ou psiquiátricos alcançaram a resolução completa sem que fosse necessário realizar um procedimento mais invasivo; em pacientes assim, a reintubação é às vezes necessária em virtude da doença subjacente. A redução dos custos hospitalares é mais uma vantagem do tratamento endoscópico. Um de nossos pacientes que aguardavam cirurgia alcançou a resolução completa da estenose após o tratamento endoscópico. Relatou-se que o tratamento endoscópico com aplicação de MMC tópica é eficaz relativamente ao custo se 1 de 17 pacientes necessitar de uma operação a menos.¹⁸ O tratamento endoscópico com aplicação de MMC tópica custa 455,00 dólares por paciente, ao passo que a cirurgia aberta custa 7.840,00 dólares, o que significa que é 17 vezes mais cara. Embora não seja possível comparar diretamente os dois países (isto é, os EUA e o Brasil), o tratamento cirúrgico é muito mais caro que o tratamento endoscópico com MMC no Brasil também.

Estudos anteriores mostraram que a MMC é aparentemente eficaz no tratamento de estenose pós-operatória.¹⁹ Dos 8 pacientes com estenose pós-operatória no presente estudo, apenas 2 não alcançaram a resolução, em virtude de estenose brônquica idiopática (em 1) e formação de queloide (em 1).

Apesar das vantagens do uso de MMC no tratamento endoscópico de estenose traqueal, várias questões precisam ser investigadas a fundo. Em nosso estudo, houve dois casos de estenose complexa (isto é, estenose em mais de um local), e apenas um respondeu ao tratamento. Além disso, houve dois casos de estenose membranosa. Embora esperássemos que fossem ser facilmente resolvidos por meio do tratamento endoscópico com aplicação de MMC tópica, 1 paciente não respondeu ao tratamento e, portanto, necessitou de traqueoplastia.

Não há consenso na literatura a respeito do número de procedimentos necessários. Em um ensaio clínico randomizado, prospectivo, duplo-cego e controlado por placebo,²⁰ duas aplicações de MMC foram consideradas mais eficazes que apenas uma no tratamento endoscópico de estenose laringotraqueal.

A obstrução das vias aéreas é a principal complicação causada pela MMC e sua toxicidade local. Embora não tenha havido casos de obstrução das vias aéreas no presente estudo, houve um caso de acúmulo rápido de detrito fibrinoso no sítio cirúrgico, o que resultou em obstrução parcial das vias aéreas, como descrito anteriormente.²¹ A única complicação relacionada com a MMC no presente estudo foi infecção fúngica; enfisema e cicatriz hipertrófica foram complicações atribuídas à dilatação e predisposição individual, respectivamente.

Embora o tratamento com MMC tenha resultado em resolução da estenose em pouco mais da metade dos casos no presente estudo, a MMC mostrou-se eficaz ao ser usada com a dilatação traqueal no tratamento de estenose pós-operatória e estenose causada por intubação endotraqueal. Em casos de estenose causada por intubação endotraqueal, a MMC é eficaz em manter a patência das vias aéreas sem a necessidade de prótese ou traqueostomia, levando à resolução completa da estenose ou mantendo a patência do lúmen até que os pacientes possam ser operados. Portanto, a aplicação de MMC tópica é uma opção de tratamento para pacientes que não possam ser submetidos a cirurgia, bem como para aqueles com re-estenose pós-cirúrgica.

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  » https://doi.org/10.1016/j.otohns.2005.07.031

• 1
  Trabalho realizado no Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista - UNESP - Botucatu (SP) Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Nov-Dec 2018

Histórico

• Recebido
  24 Nov 2017
• Aceito
  26 Mar 2018