Como estamos no Brasil com o tratamento da deficiência de alfa-1 antitripsina?

AO EDITOR,

Recentemente, o Jornal Brasileiro de Pneumologia publicou um artigo de revisão sobre a deficiência de alfa-1 antitripsina (DAAT)¹ que aborda o diagnóstico e as perspectivas futuras de redução do subdiagnóstico no Brasil. No entanto, o tratamento é tão importante quanto o diagnóstico e, nesse aspecto, ainda há muito a ser feito.

A deficiência de AAT é uma doença rara que está associada a enfisema pulmonar de início precoce e várias formas de doença hepática, como cirrose e doença hepática neonatal.

O tabagismo tem se mostrado um fator de risco para o desenvolvimento de enfisema em indivíduos com DAAT. Portanto, é importante prevenir o início do tabagismo, bem como promover a cessação do tabagismo em fumantes ativos com DAAT.¹

Segundo consensos e diretrizes, o tratamento da doença pulmonar associada à DAAT é o mesmo recomendado para a DPOC, e, quando indicado, deve ser realizada terapia de reposição com AAT.

A descoberta da estrutura e função da proteína AAT (inibidor de proteases de neutrófilos, potente anti-inflamatório e imunorregulador) e sua produção a partir do plasma humano permitiu a terapia de reposição de prevenir a progressão do enfisema.² O objetivo do tratamento é elevar os níveis séricos de AAT, manter a concentração no interstício pulmonar acima do “limiar protetor” e retardar a progressão do enfisema. A concentração de elastase antineutrófila obtida a partir do lavado broncoalveolar em pacientes com deficiência de AAT após terapia de reposição aumenta em 70% em relação aos níveis basais. Essa terapia foi aprovada pelo FDA em 1987 após estudos evidenciarem sua eficácia bioquímica.²

Após o diagnóstico, é importante que o paciente tenha acesso à terapia de reposição. Para que isso ocorra, é necessário o conhecimento dos aspectos farmacológicos e técnicos e sua disponibilidade em países tão heterogêneos quanto o Brasil.

A terapia de reposição é indicada para não fumantes ou ex-fumantes maiores de 18 anos com variantes genéticas de AAT compatíveis com deficiência, níveis séricos de AAT reduzidos (< 116 mg/dL) e indícios de limitação de fluxo aéreo na espirometria. A maioria dos pacientes com o genótipo PI*ZZ ou variantes nulas PI*Z apresenta níveis séricos < 57 mg/dL (nefelometria); pode-se afirmar que níveis séricos < 20% do valor normal são sugestivos de deficiência de PI*ZZ.³ Pacientes com outras variantes genéticas também podem apresentar níveis séricos reduzidos de AAT e indicação de terapia de reposição. Indivíduos heterozigotos (PI*MZ ou PI*MS) geralmente não são candidatos à reposição de AAT, pois não apresentam risco aumentado de enfisema se não forem fumantes.⁴

As diretrizes GOLD sugerem que os pacientes com indicação de reposição de AAT são aqueles com VEF1 de 35% a 65% dos valores previstos (Evidência B).⁵ A justificativa para selecionar essa faixa de VEF1 é que nem todos os pacientes com DAAT irão progredir com rápida perda da função pulmonar, especialmente após a cessação do tabagismo. O consenso americano/europeu³ sobre a deficiência de AAT, após avaliar estudos com desfechos de mortalidade e VEF1 em pacientes que receberam a terapia de reposição em comparação com aqueles que não receberam, concluiu que a indicação deve ocorrer com VEF1 entre 31% e 65% dos valores previstos. As diretrizes canadenses⁶ indicam a reposição de AAT para pacientes com diagnóstico de DPOC (VEF1 entre 25-80% dos valores previstos) sob terapia farmacológica e não farmacológica máxima (por exemplo, reabilitação pulmonar) e justificam essa conclusão pelos benefícios da preservação da densidade pulmonar, avaliada por tomografia computadorizada (Evidência B) e diminuição da mortalidade (Evidência C).

Em uma coorte de 139 pacientes, a densidade pulmonar foi analisada por tomografia computadorizada e foi confirmado que o tratamento com AAT impediu a progressão do enfisema em pacientes com DAAT.⁷ Outro estudo⁸ concluiu que os pacientes que receberam AAT apresentaram menos exacerbações e níveis mais baixos de proteína C reativa, IL-6, IL-8 e TNFα.

O principal objetivo do tratamento de reposição de AAT é conter a destruição do parênquima pulmonar causada pelo desequilíbrio protease/antiprotease, o que justifica, em alguns casos, o início do tratamento em pacientes com grau leve a moderado de obstrução do fluxo aéreo. Vale ressaltar que a tomografia de tórax para avaliar a densidade pulmonar é mais sensível do que a espirometria para o monitoramento desses pacientes. Além disso, é fundamental que, além da espirometria, a difusão do monóxido de carbono (DCO), os volumes pulmonares, os questionários de qualidade de vida, os testes de avaliação da DPOC e as exacerbações sejam avaliados periodicamente para detectar os benefícios da terapia de reposição e potenciais pioras clínicas.

O tratamento com reposição intravenosa de AAT tem especificações técnicas e é recomendado para ser aplicado em Centros de Referência, Unidades Básicas de Saúde ou Centros de Infusão com equipe treinada. A AAT deve ser transportada e armazenada em baixas temperaturas, e a dose recomendada é de 60 mg/kg de peso corporal semanalmente. As reações adversas são raras e leves e incluem febre, dispneia, tremores e cefaleia. Não há relatos de transmissão de hepatite ou HIV com o tratamento com AAT.⁹ As AATs intravenosas são fornecidas na forma de pó liofilizado ou na forma líquida. As instruções para a reconstituição do pó liofilizado estão rotuladas na bula e devem ser seguidas rigorosamente. Após a reconstituição, a injeção de AAT deve ser administrada dentro de três horas.

Atualmente, existem onze países em que a AAT é fornecida por meio de protocolos públicos federais: Canadá e EUA desde 1988, Alemanha e Itália (1989), Espanha (1994), Áustria (2000), França (2006), Suíça (2012), Holanda (2017), Dinamarca (2020) e Japão (2021). Na maioria dos estados brasileiros, o tratamento com AAT é obtido por meio de ação judicial, com exceção do Distrito Federal, que possui protocolo e presta atendimento em um ambulatório especializado desde 2010. São necessários mais centros de referência para promover diagnóstico e tratamento especializado para pacientes com doenças pulmonares raras. Não há mais dúvidas de que a deficiência grave de AAT com enfisema requer reposição enzimática. Podemos discutir se uma dose maior do que a recomendada atualmente seria mais eficaz ou qual seria o ponto de corte do VEF1 para iniciar a reposição, mas não é mais apropriado observar o declínio acelerado da função pulmonar do paciente e não realizar a reposição de AAT. Já é hora de a CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no Sistema Único de Saúde) reavaliar sua posição anterior; as pessoas com DAAT certamente ficarão muito gratas.

REFERENCES

• ¹
  Jardim JR, Casas-Maldonado F, Fernandes FLA, Castellano MVCO, Torres-Durán M, Miravitlles M. Update on and future perspectives for the diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency in Brazil. J Bras Pneumol. 2021;47(3):e20200380. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20200380
  » https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20200380
• ²
  Wewers MD, Casolaro MA, Sellers SE, Swayze SC, McPhaul KM, Wittes JT et al. Replacement therapy for alpha-1 antitrypsin deficiency associated with emphysema. N Engl J Med 1987;316:1055-1062. https://doi.org/10.1056/NEJM198704233161704
  » https://doi.org/10.1056/NEJM198704233161704
• ³
  American Thoracic Society / European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Resp Crit Care Med 2003;168:818-900. https://doi.org/10.1164/rccm.168.7.818
  » https://doi.org/10.1164/rccm.168.7.818
• ⁴
  Sandhaus RA, Turino G, Stocks J, Strange C, Trapnell BC, Silverman EK et al. alpha1-Antitrypsin augmentation therapy for PI*MZ heterozygotes: a cautionary note. Chest 2008;134(4):831-834. https://doi.org/10.1378/chest.08-0868
  » https://doi.org/10.1378/chest.08-0868
• ⁵
  Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2021 Report. www.goldcopd.org.
  » www.goldcopd.org.
• ⁶
  Marciniuk DD, Hernandez P, Balter M, Bourbeau J, Chapman KR, Ford GT et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency targeted testing and augmentation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Resp J 2012;19:109-116. https://doi.org/10.1155/2012/920918
  » https://doi.org/10.1155/2012/920918
• ⁷
  McElvaney NG, Burdon J, Holmes M, Glanville A, Wark PAB, Thompson PJ et al. Long-term efficacy and safety of a1 proteinase inhibitor treatment for emphysema caused by severe a1 antitrypsin deficiency: an open-label extension trial (RAPID-OLE). Lancet Respir Med 2017;5:51-60. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30430-1
  » https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30430-1
• ⁸
  McElvaney OJ, Carroll TP, Franciosi AN, Sweeney J, Hobbs BD, Kowlessar V et al. Consequences of abrupt cessation of alpha1-antitrypsin replacement therapy. N Engl J Med 2020;382(15):1478-1480. https://doi.org/10.1056/NEJMc1915484
  » https://doi.org/10.1056/NEJMc1915484
• ⁹
  Stoller JK, Aboussouan LS. alpha 1-Antitrypsin deficiency. 5: intravenous augmentation therapy: current understanding. Thorax 2004;59(8):708-712. https://doi.org/10.1136/thx.2003.006544
  » https://doi.org/10.1136/thx.2003.006544

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Abr 2022
• Data do Fascículo
  2022