Imunomodulação adjuvante na pneumonia adquirida na comunidade grave

A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é comum, afeta desproporcionalmente pessoas economicamente desfavorecidas e é uma das principais causas de morte no mundo. Pacientes com PAC podem apresentar um amplo espectro de gravidade. A maioria dos pacientes não requer hospitalização e geralmente passam bem. Em pacientes hospitalizados, no entanto, esse cenário é diferente. No Brasil, ocorreram 392.169 internações por pneumonia em indivíduos ≥ 15 anos em hospitais acompanhados pelo Sistema Único de Saúde em 2022.¹ Desses, 64.704 foram a óbito hospitalar, resultando em uma taxa de mortalidade de 16,5 %.¹ As taxas de mortalidade tornam-se ainda mais assustadoras quando se foca nos pacientes que necessitam de cuidados em UTI, que representam aproximadamente 20% dos pacientes hospitalizados com PAC. Um estudo realizado em Louisville, EUA, mostrou que pacientes adultos com PAC que necessitam de cuidados em UTI têm taxas de mortalidade em 30 dias e em 1 ano de 27% e 47%, respectivamente.²

Diferentes caminhos de pesquisa estão sendo desenvolvidos para combater a mortalidade excessivamente alta de pacientes com PAC grave. Isso inclui novos testes de diagnóstico, desenvolvimento e teste de antimicrobianos, novos medicamentos contra patógenos (por exemplo, anticorpos monoclonais), vias clínicas e pesquisas fundamentais sobre a patogênese da doença. O reconhecimento de que muitos pacientes com PAC desenvolvem inflamação contínua e falência de órgãos, apesar de serem capazes de erradicar o patógeno causador no início da infecção, despertou o interesse na resposta do hospedeiro e na imunomodulação.³

A resposta imune do hospedeiro à PAC envolve uma interação complexa entre respostas imunes inatas e adaptativas, receptores de reconhecimento de padrões, inflamassomas, epitélio das vias aéreas e macrófagos alveolares.⁴ Essa resposta imune pode se tornar desregulada em alguns pacientes, resultando em falência de órgãos, complicações cardiovasculares, piora da hipóxia e morte. Os glicocorticoides sistêmicos foram testados como terapia adjuvante para imunomodular a resposta do hospedeiro e melhorar os resultados em pacientes com PAC. Curiosamente, foi estabelecido o papel benéfico dos glicocorticoides sistêmicos no tratamento de etiologias específicas da PAC, como infecção grave por COVID-19 e Pneumocystis jirovecii.^5,6

E se os glicocorticoides sistêmicos também mostrassem um benefício na mortalidade como terapia adjuvante para pacientes com PAC grave de qualquer etiologia? Isso seria um avanço dado que os glicocorticoides sistêmicos são baratos e a PAC (e a PAC grave) é comum. Recentemente, dois grandes ensaios clínicos randomizados tentaram abordar essa questão, mas superficialmente, pois não forneceram resultados uniformes.^7,8 No estudo de Dequin et al. (estudo CAPE COD),⁷ que incluiu 795 pacientes, os dados mostram que o uso precoce de hidrocortisona reduziu a taxa de mortalidade em 28 dias (6,2%; IC95%: 3,9-8,6 no grupo hidrocortisona vs. 11,9%; IC95%: 8,7-15,1 no grupo placebo; p = 0,006), reduziu a necessidade de intubação endotraqueal e reduziu o número de pacientes que necessitam de vasopressores, sem diferença na incidência de infecções hospitalares. Por outro lado, no estudo de Meduri et al. (estudo ESCAPe),⁸ que incluiu 584 pacientes, não houve diferença na taxa de mortalidade em 60 dias em pacientes com PAC grave tratados com metilprednisolona (16% no grupo metilprednisolona vs. 18% no grupo placebo; OR = 0,89; IC95%: 0,58-1,38; p = 0,61).

Embora ambos os estudos tenham sido multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e contendo um braço placebo, existem diferenças importantes nos critérios de inclusão e exclusão desses que são dignas de nota. Para serem elegíveis para o estudo CAPE COD,⁷ os pacientes deveriam ser admitidos em uma UTI ou unidade de cuidados intermediários e satisfazer um dos seguintes critérios: pontuação no Pneumonia Severity Index (Índice de Gravidade da Pneumonia) > 130, início de ventilação mecânica ou relação Pao₂:Fio₂ < 300 em máscara do tipo no rebreather ou cânula nasal de alto fluxo. Subsequentemente, os pacientes no braço hidrocortisona receberam glicocorticoides em até 24 h após preencherem um dos critérios de gravidade mencionados anteriormente. Havia vários critérios de exclusão (incluindo presença de choque séptico, influenza e pneumonia por aspiração), o que resultou na exclusão de aproximadamente 86% dos pacientes que foram rastreados.⁷ Isso pode ter afetado negativamente a generalização do estudo. Em contraste, os pacientes do estudo ESCAPe⁸ foram diagnosticados com PAC grave com base em um critério maior ou três critérios menores da American Thoracic Society/Infectious Disease Society of America para pneumonia grave e foram incluídos dentro de 72-96 h após a admissão hospitalar. Esses pacientes eram predominantemente do sexo masculino, uma vez que o estudo foi conduzido dentro da Veteran’s Health Administration.

A relação Pao₂:Fio₂ basal foi de 137-143 em pacientes no estudo CAPE COD⁷ e de 181-188 no estudo ESCAPe.⁸ Em ambos os estudos, a distribuição de pacientes em cada classe do Índice de Gravidade da Pneumonia foi aproximadamente semelhante. Uma diferença crítica foi o tempo desde a apresentação do paciente até a administração de glicocorticoides. O tempo médio da admissão hospitalar até o início do tratamento do estudo foi de 40 h no estudo ESCAPe.⁸ O tempo médio da admissão hospitalar até a admissão na UTI foi de 5,5 h e da admissão na UTI até o início do tratamento do estudo foi de 15,3 h no estudo CAPE COD.⁷ É, portanto, evidente que os glicocorticoides foram iniciados mais cedo no estudo CAPE COD.⁷ Essa diferença é importante, pois o tratamento precoce tem maior probabilidade de modular a resposta inflamatória do hospedeiro e, consequentemente, levar a melhores resultados. Uma analogia extrema a isso é a resposta observada com o uso precoce de dexametasona na meningite bacteriana, que demonstrou diminuir os níveis de citocinas inflamatórias no líquido cefalorraquidiano e reduzir o edema cerebral.⁹

No geral, apesar de algum grau de incerteza, acreditamos que é mais provável que haja benefício no uso de glicocorticoides sistêmicos para o tratamento da PAC grave (Figura 1). O benefício na mortalidade pode ser mais evidente quando os glicocorticoides sistêmicos são iniciados mais cedo no curso da infecção. Os médicos devem estar cientes das características clínicas, como hipóxia, a qual pode ser um indicador de melhor resposta aos glicocorticoides sistêmicos, e a hidrocortisona deve ser o glicocorticoide sistêmico de escolha na ausência de dados comparativos entre as diferentes formulações de glicocorticoides.

Figura 1
Estratégia para o início da terapia imunomoduladora adjuvante com hidrocortisona em pacientes com PAC grave. Figura adaptada do estudo de Dequin et al.⁽⁷⁾

REFERENCES

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Set 2023
• Data do Fascículo
  2023