Fatores de patogenicidade de Vibrio spp. de importância em doenças transmitidas por alimentos

Vibrio spp. pathogenicity factors of importance in foodborne diseases

RESUMO:

As bactérias do gênero Vibrio habitam ambiente tipicamente marinho e estuarino, sendo comumente isoladas de pescados. As principais espécies de Vibrio reportadas como agentes de infecções em humanos são V. vulnificus , V. parahaemolyticus , V. cholerae e V. mimicus . V. vulnificus é considerado o mais perigoso, podendo causar septicemia e levar à morte. V. parahaemolyticus é um patógeno importante nas regiões costeiras de clima temperado e tropical em todo o mundo e tem sido responsável por casos de gastroenterites associadas ao consumo de peixes, moluscos e crustáceos marinhos. V. cholerae causa surtos, epidemias e pandemias relacionados com ambientes estuarinos. V. mimicus pode causar episódios esporádicos de gastroenterite aguda e infecções de ouvido. A patogenicidade das bactérias está ligada à habilidade do micro-organismo em iniciar uma doença (incluindo entrada, colonização e multiplicação no corpo humano). Para que isso ocorra, os micro-organismos fazem uso de diversos fatores. O objetivo desta revisão foi sintetizar o conhecimento disponível na literatura sobre os fatores de patogenicidade de V. vulnificus , V. parahaemolyticus , V. cholerae e V. mimicus .

PALAVRAS-CHAVE:
patogenicidade; pescado; Vibrio vulnificus; Vibrio mimicus; Vibrio parahaemolitycus; Vibrio cholerae

ABSTRACT:

Bacteria of the genus Vibrio typically habitat marine and estuarine environment and are commonly isolated from fish. The main Vibrio species reported as agents of infections in humans are V. vulnificus , V. parahaemolyticus , V. cholerae and V. mimicus . V. vulnificus is considered the most dangerous, may cause sepsis and lead to death. V. parahaemolyticus is an important pathogen in coastal regions of temperate and tropical climates around the world and has been responsible for cases of gastroenteritis associated with consumption of fish, shellfish and marine crustaceans. V. cholerae causes outbreaks, epidemics and pandemics related to estuarine environments. V. mimicus can cause sporadic episodes of acute gastroenteritis and infections. The pathogenicity of the bacteria is linked to the ability of the micro-organism to initiate a disease (including entry, colonization and multiplication in the human body). For this to occur, the micro-organisms make use of several factors. The objective of this review is to summarize the knowledge available in the literature on the factors of pathogenicity of V. vulnificus , V. parahaemolyticus , V. cholerae and V. mimicus .

KEYWORDS:
pathogenicity; fish; Vibrio vulnificus; Vibrio mimicus; Vibrio parahaemolyticus; Vibrio cholerae

INTRODUÇÃO

As bactérias do gênero Vibrio habitam ambiente tipicamente marinho e estuarino, necessitando de cloreto de sódio para o seu crescimento. São comumente isoladas de peixes e crustáceos, sendo capazes também de se multiplicar sem hospedeiro em águas marinhas (Tall et al., 2013; Messelhäusser et al., 2010). As espécies parahaemolyticus , vulnificus , cholerae , furnissi i, metschnikovii , mimicus , alginolyticus e fluvialis são as principais causadoras de enfermidades em humanos (Penduka, 2011).

V. vulnificus (Hollis et al., 1976) é considerado o mais perigoso por alguns pesquisadores, devido à sua capacidade de causar septicemia com taxas de mortalidade superiores a 50% em indivíduos portadores de doenças crônico-degenerativas (Nascimento et al., 2001; Ulusarac; Carter, 2004).

V. parahaemolyticus é considerado um patógeno importante nas regiões costeiras de clima temperado e tropical em todo o mundo (Martinez-Urtaza et al., 2004). Esse micro-organismo tem sido responsável por casos de gastroenterites associadas ao consumo de peixes, moluscos e crustáceos do mar, crus ou mal cozidos (Heitmann et al., 2005). Quando infectado, o indivíduo pode apresentar diversos sintomas, como diarreia, dores abdominais, vômito, febre e calafrios. Em casos mais avançados, pode causar disenteria com fezes mucoides e sanguinolentas (Kodama, 1968). No Brasil, V. parahaemolyticus tem sido isolado de água e animais marinhos (Costa et al., 2010; Sousa et al., 2004). Por possuir ocorrência sazonal, é encontrado principalmente em estações mais quentes (Fuenzalida et al., 2006).

V. cholerae é uma espécie causadora de surtos, epidemias e pandemias relacionados com ambientes estuarinos (Kaysner; Depaola Junior, 2004), sendo a infecção decorrente da ingestão de água e alimentos contaminados. Essa espécie produz a toxina colérica, responsável pelos sintomas clínicos da doença no hospedeiro. Novas variantes patogênicas do V. cholerae surgiram e se espalharam pela Ásia e por muitos países africanos, onde o saneamento é precário (Safa et al., 2010).

A patogenicidade das bactérias está ligada à habilidade do micro-organismo em iniciar uma doença (incluindo entrada, colonização e multiplicação no corpo humano). Para que isso ocorra, os micro-organismos fazem uso de diversos fatores que estabelecem a sua patogenicidade, como secreção de polissacarídeos (cápsula), produção de enzimas extracelulares, síntese de proteínas que contribuem para a aderência nos tecidos humanos e a capacidade de adquirir ferro a partir da transferrina (Vieira, 2009).

O objetivo desta revisão foi sintetizar o conhecimento disponível na literatura sobre os fatores de patogenicidade das principais espécies de Vibrio reportadas como agentes de infecções em humanos: V. vulnificus , V. parahaemolyticus , V. cholerae e V. mimicus .

Vibrio vulnificus

Não existe informação adequada que permita distinguir entre estirpes virulentas e não virulentas de V. vulnificus . Devido a isso, todas as cepas de V. vulnificus são consideradas igualmente patogênicas (Amaro et al., 1994; Stelma Junior et al., 1992).

A cápsula polissacarídica (PSC) é considerada o principal fator de patogenicidade de V. vulnificus . É uma estrutura de polímeros que cobre a superfície da bactéria constituída principalmente por polissacarídeos, mas também possui proteínas e uma grande variedade de carboidratos ricos em aminoaçúcares. Sua pricipal função é a proteção da bactéria, conferindo resistência à fagocitose pelos macrófagos e à ação bactericida (Wright et al., 1981; Litwin et al., 1996). De acordo com a presença e a quantidade de PSCs produzidas por uma determinada cepa de V. vulnificus , não é possível identificar o nível de patogenicidade expressado por essa cepa (Wright et al., 1990). Estudos com isolados de cepas virulentas e avirulentas demonstraram que, apesar de não haver correlação entre a patogenicidade dos isolados clínicos e ambientais, existe correlação entre a patogenicidade e a opacidade de colônias. Todas as cepas virulentas possuem colônias opacas e são encapsuladas, ao passo que aquelas não encapsuladas e translúcidas são avirulentas (Simpson et al., 1987). Já foram descritos quatro genes responsáveis pela síntese da PSC (Smith; Siebeling, 2003), são eles cap10 , cap59 , cap60 e cap64 . Esses genes são necessários para a patogenicidade em modelos de infecção em camundongos (Janbon, 2004).

O V. vulnificus possui também estruturas proteicas presentes na sua superfície que são chamadas de fimbrias ou pili, são curtas, finas e rígidas. Essas estruturas servem para a bactéria se aderir firmemente às paredes dos tecidos do hospedeiro (Gander; Larocco, 1989).

O V. vulnificus produz uma citotoxina extracelular e uma série de enzimas hidrolíticas responsáveis pela rápida degradação do tecido muscular durante a infecção. Já foram identificados três diferentes biotipos de V. vulnificus . Aproximadamente 85% das cepas isoladas de amostras clínicas pertencem ao biotipo 1, o biotipo 2 provoca infecções em enguias e o biotipo 3 foi identificado recentemente e está associado a bacteremia veiculada por alimentos de origem marinha (Huss et al., 2004).

O biotipo 1 foi dividido em cinco grupos, de acordo com o perfil de lipopolissacarídeo (LPS) determinado por meio de reações com anticorpos monoclononais (Martin; Siebeling, 1991). Porém, esses anticorpos foram utilizados para examinar cepas de origem ambiental, clínica e de frutos do mar comercializados. Grande parte dessas cepas não foi tipável, demonstrando, assim, que o LPS é muito heterogêneo antigenicamente (Gulig, 2005). O biotipo 2 possui um único tipo de LPS, do sorogrupo E (Biosca et al., 1996). O biotipo 3 está associado com bacteremia veiculada a alimentos de origem marinha. Esses biotipos foram separados de acordo com características bioquímicas, como produção de indol, descarboxilação da ornitina e crescimento a 42°C (Amaro et al., 1994; Cerdà-Cuéllar et al., 2001).

V. vulnificus produz pelo menos dois tipos de hemolisinas. A primeira, chamada de citolisina, é termolábil, lisa os eritrócitos de coelho em ágar sangue produzindo uma zona de β-hemólise e é citotóxica a uma variedade de linhagens celulares (Gray; Kreger, 1985). A outra hemolisina foi detectada pela primeira vez por Chang et al. (1997) e sua ação pode ser observada em placas de ágar sangue contendo eritrócitos de carneiro, sendo o micro-organismo capaz de provocar uma mudança na cor do meio, de vermelha para marrom, formando colônias de cor esverdeada (α-hemólise).

V. vulnificus possui o sistema de toxRS, uma proteína transmembrana, ativadora de transcrição, que regula a expressão do gene da hemolisina, chamado vvhA (Lee et al., 2000). O sistema toxRS desempenha importante papel na regulação da expressão de genes de patogenicidade em infecções em ratos, no entanto sua ação na expressão de genes ainda necessita de mais estudos (Lee et al., 1999).

Existem outras enzimas produzidas por V. vulnificus , como proteases, fosfolipases, lecitinases e quitinases, que são auxiliares à sobrevivência do V. vulnificus na água do mar e responsáveis por sua colonização e multiplicação nos tecidos de moluscos bivalves e no homem, constituindo fatores de patogenicidade em potencial. As proteases que já foram identificadas possuem atividade caseinolítica, elastolítica e colagenolítica e são produzidas tanto por cepas não virulentas como por virulentas (Moreno; Landgraf, 1998). As lipases são enzimas que quebram lipídios e, apesar de a sua produção por cepas de V. Vulnificus já ter sido observada, sua função na patogenicidade ainda não foi determinada (Testa et al., 1984).

Recentemente, uma toxina de grande tamanho, chamada RTX, presente em V. vulnificus , tem sido implicada na patogenicidade da bactéria em camundongos. Estudos indicam que o conjunto de genes rtx é consistente com rtxCA e operons rtxBDE de V. cholerae , que é uma espécie estreitamente relacionada com V. vulnificus , os quais são responsáveis pela ativação e secreção de RTX-A, um membro da família rtx , que promove a despolimerização da actina celular (Fullner; Mekalanos, 2000; Lin et al., 1999).

A aquisição de ferro é necessária para a patogenicidade do V. vulnificus . Algumas cepas conseguem burlar os mecanismos sequestrantes de ferro do hospedeiro humano. A infecção bem-sucedida parece necessitar de um aumento na saturação de transferrina. V. vulnificus produz simultaneamente fenolato e sideróforos de hidroxamato, os quais permitem que as cepas virulentas adquiram ferro a partir da transferrina altamente saturada (Morris et al., 1987; Litwin et al., 1996). Ação semelhante foi observada em relação a outras proteínas que se ligam ao ferro, tais como a lactoferrina e ferritina (Simpson et al., 1987). Aparentemente, a clivagem das proteínas é causada por uma exoprotease, liberando, desse modo, ferro para os sideróforos (Litwin et al.,1996).

Vibrio parahaemolyticus

A patogenicidade dessa bactéria está associada à produção de hemolisina termoestável direta (TDH), hemolisina termoestável relacionada com Tdh (TRH) (West et al., 2013) e/ou urease (ureR ) (Paranjpye et al., 2012).

A TDH possui capacidade de hemólise, atuando diretamente nos eritrócitos de diversas espécies (Zhao et al., 2011). É uma enterotoxina citotóxica que atua dentro e fora da célula hospedeira, levando à morte por formação de poros na membrana e, consequentemente, à apoptose (Naim et al., 2001).

O gene trh é imunologicamente igual ao tdh, no entanto ambas as hemolisinas possuem diferenças químicas significantes e atividade de lise de eritrócitos diferente (Honda et al., 1988). A presença desse gene está correlacionada com a produção de urease (gene ure ), sendo estes geneticamente interligados (Kelly; Stroh, 1989). A urease inibe a síntese de muco na parede intestinal, facilitando a colonização de bactérias e provável formação de úlceras (Sidebotham; Baron, 1990).

Seis cepas de V. parahaemolyticus isoladas da Ásia e do Peru, de pré-pandemias e pandemias, foram estudadas a fim de analisar a evolução do V. Parahaemolyticus , especificamente as diferenças genéticas que contribuem para patogenicidade. Após os estudos, os perfis genéticos que codificam toxinas (Tdh e Trh) revelaram que as cepas trh + e tdh + tinham diferentes tipos de ilhas de patogenicidade e elementos móveis, bem como diferenças estruturais entre as ilhas de patogenicidade do tdh das cepas que resultaram em pré-pandemia e pandemia. A conclusão foi de que as cepas pandêmicas estão intimamente relacionadas e que os surtos recentes da América do Sul causados por V. parahaemolyticus estão intimamente ligados a surtos na Índia (Chen et al., 2011).

Algumas cepas de V. parahaemolyticus utilizam o sistema de secreção tipo III, que está implicado na sobrevivência da bactéria no meio ambiente. Esse sistema contém fatores de patogenicidade que causam a lise da célula hospedeira infectada para permitir a libertação de nutrientes (Burdette et al., 2008). Desde a sua descoberta, na década de 1950, V. parahaemolyticus tem sido considerado patógeno extracelular. No entanto, um estudo recente mostrou que o sistema media a invasão bacteriana em células hospedeiras, e, portanto, a patogenia de V. parahaemolyticus está sendo revista (Zhang et al., 2012).

V. parahaemolyticus é capaz de produzir a adesina MAM7, que facilita a fixação bacteriana nas células hospedeiras por meio da interação com fibronectina, ácido fosfatídico e fosfolipídios da membrana celular, resultando em um complexo tripartido sobre a superfície da célula afetada (Krachler et al., 2011).

Outros importantes fatores de patogenicidade associados a V. parahaemolyticus são regulados por AphA. A proteína AphA reguladora de V. parahaemolyticus tem 85% de identidade com a de V. cholerae . Segundo Wang et al. (2013), AphA é necessária para a formação de biofilme em V. parahaemolyticus . Essa proteína também é necessária para a melhor movimentação de V. parahaemolyticus , por influenciar na expressão do flagelo. A deleção aphA não tem efeito sobre enterotoxicidade.

Vibrio cholerae

Após ser ingerido, V. cholerae tem mecanismos para percepção de mudanças nas condições ambientais e responde por meio da ativação de uma série de genes cujos produtos são essenciais para a colonização e o estabelecimento da doença no hospedeiro, incluindo os genes que codificam a toxina da cólera e a toxina correguladora pili, entre outros. A ativação desses genes de patogenicidade é dependente de dois fatores de transcrição (toxR e TCPP ) localizados no interior da membrana. Ambos possuem domínios capazes de captar sinais ambientais, e, quando as condições são favoráveis ao micro-organismo, toxR e TCPP ativam o promotor toxT e este então ativa os genes de patogenicidade diretamente (Morgan et al., 2011).

Antes de se estabelecer a infecção propriamente dita é necessária a colonização que, no caso do V. cholerae , se dá por intermédio de uma pili tipo IV (T4P), que é codificada por um complexo gênico tcxP. T4P são organelas adesivas que se ligam especificamente a receptores da célula hospedeira para facilitar a fixação das bactérias, além de ser capaz de formar microcolônias que protegem a bactéria das defesas do hospedeiro e concentram as toxinas secretadas (Lim et al., 2010).

Dois genes com potencial patogênico importantes são ctxA e ctxB , responsáveis por codificar a subunidade grande (A) e a subunidade enzimática de ligação (B), respectivamente, da toxina colérica. Esses genes são encontrados nos sorogrupos O1 e O139, que são os principais causadores de epidemias de cólera (Raychoudhuri et al., 2010). A toxina colérica é capaz de causar diarreia aquosa profusa pela alteração no fluxo de íons ao longo da mucosa intestinal. A subunidade B da toxina colérica se liga a receptores de gangliosídios GM₁ nas células epiteliais do intestino. A subunidade A é internalizada e ativa a adenilatociclase na célula do hospedeiro, que passa a produzir a proteína G, que ativa a denilato ciclase. Como consequência, o ATP se transforma em AMPcíclico, dando lugar à liberação ativa de água, cloro, bicarbonato e potássio e à inibição da absorção de sódio pelas células do lúmen intestinal, resultando em uma hipersecreção de água e eletrólitos (Mekalanos, 2011).

Vibrio cholerae produz a enzima neuraminidase, que desempenha um papel significativo na patogênese da cólera, removendo o ácido siálico de gangliósidos para expor o receptor da toxina colérica, GM₁ (Moustafa et al., 2004), potencializando a ação da toxina pelo aumento do número de receptores. Assim, permite a atuação da fração A, que modifica a fisiologia do mecanismo secretor da membrana citoplasmática das células do intestino delgado, intensificando a reação inflamatória.

O subgrupo O1 de V. cholerae é capaz de produzir e secretar uma hemaglutinina solúvel que, em virtude de sua atividade proteolítica, é chamada de Ha/protease (Ha/P). Essa subunidade é responsável pela diarreia, que varia de branda a moderada. Isso se deve ao fato de que Ha/P estimula a produção de interleucina-8 e a degradação da zônula ocludente na mucosa intestinal, levando a inflamação do tecido e consequente diarreia alternada. Ha/P é um membro de uma família de metaloproteases de zinco que pode clivar e ativar a subunidade da toxina da cólera e a hemolisina produzida por V. cholerae. Essa estrutura tem sido considerada em estudos visando a mediar o desprendimento de Vibrio da superfície das células hospedeiras. Ha/P também pode causar efeitos patológicos in vitro que afetam a morfologia e a função das células epiteliais (Jobling; Holmes, 1997).

A presença de flagelo em V. cholerae dá mobilidade à bactéria e contribui para a sua patogenicidade. Cepas vacinais vivas atenuadas imóveis são significativamente menos reatogênicas em voluntários humanos, mas a contribuição exata da motilidade à patogenicidade parece ser multifatorial. Motilidade também contribui para a formação de biofilme, o que facilita a persistência no meio ambiente. Assim, o flagelo desempenha um papel fundamental no ciclo de vida de V. cholerae , tanto no hospedeiro quanto no ambiente. O flagelo de V. cholerae é uma estrutura complexa constituída por várias subunidades estruturais. Uma série de genes é responsável por regular não só a expressão dos genes que codificam para o flagelo, mas também influenciam a expressão de outros genes com funções relacionadas à quimiotaxia. A função quimiotática, que indiretamente potencializa a patogenicidade flagelar, está ligada ao deslocamento do micro-organismo pelo lúmen do intestino delgado para o seu nicho intestinal preferencial (Syed; Klose, 2011; Butler; Camilli, 2004).

Segundo Rutherford et al. (2011), os gradientes dos fatores de transcrição AphA e HapR estabelecem os padrões de expressão gênica em relação à população bacteriana, sendo AphA o principal regulador de quorum sensing em baixa densidade celular e HapR o principal regulador que opera em alta densidade populacional. V. cholerae produz ainda a RTX, toxina que causa despolimerização das fibras de actina e ligações covalentes destas em dímeros, trímeros e multímeros maiores (Fullner; Mekalanos, 2000).

Vibrio mimicus

V. mimicus foi considerado, até 1981, como Vibrio cholerae não-O1 sacarose negativa (Davis et al., 1981). Fenotipicamente, as funções do V. mimicus são, em sua maioria, idênticas ou semelhantes às encontradas em Vibrio cholerae e por isso inicialmente foi nomeado Vibrio cholerae não-O1 sacarose negativa, devido a essa semelhança (Desmarchelier; Reicheli, 1984). É uma bactéria não halofílica que pode causar episódios esporádicos de gastroenterite aguda e infecções de ouvido.

V. mimicus produz uma hemolisina termolábil chamada enterotoxina VMH (Shinoda et al., 2004) capaz de levar à formação de poros de 2,8 a 3,5 nm de diâmetro na superfície da célula hospedeira e induzir a produção de AMP cíclico em enterócitos. Dessa forma, ativa canais de íons cloro, provocando desequilíbrio de eletrólitos e gerando diarreia (Bi et al., 2001; Li et al., 2005). Produz também uma hemolisina termoestável, Vm -TDH, relacionada com o TDH do V. parahaemolyticus , que possui a capacidade de produzir diarreia tipo disenteria. O V. mimicus obtém esse gene por transferência horizontal de DNA, já que o gene do TDH se encontra em um transposon (Terai et al., 1991).

V. mimicus também produz proteases, sendo uma delas conhecida como VMP, que é capaz de mudar a permeabilidade dos vasos sanguíneos e gerar edema (Chowdhury et al., 1989).

CONCLUSÃO

Vibrio spp. possuem ampla distribuição em ambientes aquáticos naturais e podem se tornar fatores de risco para o homem, como agentes de doenças transmitidas por alimentos. No entanto, ainda é escasso o conhecimento sobre o impacto desse gênero para a saúde pública, sendo necessários novos estudos com vistas ao melhor entendimento da patogenia de cada espécie.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  2016

Histórico

• Recebido
  20 Dez 2013
• Aceito
  12 Fev 2016