Diagnóstico da demência frontotemporal: recomendações do Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia

RESUMO

A “demência frontotemporal” (DFT) é uma síndrome clínica, cujo denominador comum é o acometimento focal dos lobos frontais e/ou temporais. A DFT tem três fenótipos clínicos distintos: a variante comportamental e dois subtipos linguísticos, a saber, a afasia progressiva primária não-fluente/agramática (APP-NF/A) e a afasia progressiva primária semântica (APP-S). A DFT é a segunda causa mais comum de demência em indivíduos com idade inferior a 65 anos, após a doença de Alzheimer. O presente artigo apresenta recomendações para diagnóstico da DFT no cenário brasileiro, considerando os três níveis de complexidade do sistema de saúde: atenção primária à saúde e níveis secundários. São propostos protocolos de investigação diagnóstica abrangendo testagem cognitiva, avaliação comportamental, avaliação fonoaudiológica, exames laboratoriais e de neuroimagem.

Palavras-chave:
Demência Frontotemporal; Afasia Progressiva Primária

ABSTRACT

“Frontotemporal dementia” (FTD) is a clinical syndrome characterized by the focal involvement of the frontal and/or temporal lobes. FTD has three clinical phenotypes: the behavioral variant and two linguistic subtypes, namely, non-fluent/agrammatic primary progressive aphasia (PPA-NF/A) and semantic PPA (PPA-S). FTD is the second most common cause of dementia in individuals under the age of 65 years. This article presents recommendations for the diagnosis of FTD in the Brazilian scenario, considering the three levels of complexity of the health system: primary health care, secondary and tertiary levels. Diagnostic guidelines are proposed, including cognitive testing, behavioral and language assessments, laboratory tests, and neuroimaging.

Keywords:
Frontotemporal Dementia; Aphasia, Primary Progressive

INTRODUÇÃO

Atualmente, define-se “demência frontotemporal” (DFT) como uma síndrome clínica, cujo denominador comum é o acometimento focal dos lobos frontais e/ou temporais. A DFT tem três fenótipos clínicos distintos: a variante comportamental e dois subtipos linguísticos, a saber, a afasia progressiva primária (APP) não-fluente/agramática e a APP semântica. Recentemente, tem-se debatido a existência de um quarto subtipo, a chamada variante temporal direita. A variante comportamental (vcDFT) é a apresentação fenotípica mais comum da DFT.

Por sua vez, “degeneração lobar frontotemporal (DLFT)” refere-se ao substrato histopatológico das demências frontotemporais. Os tipos DLFT-Tau e DLFT-TDP “transactive response DNA-binding protein com Mr 43 kDa” (TDP-43) são os mais comuns¹. Outros subtipos, como proteínas da família FET, como FUS (fused in sarcoma) e EWS (Ewing´s sarcoma protein), são menos frequentes.

Deste modo, “DFT” deve ser usado para descrições e fenótipos clínicos, ao passo que “DLFT” é empregado para descrever a classificação histopatológica e não deve ser usado para se referir à síndrome clínica².

Estudos internacionais indicam que a prevalência e a incidência da DFT são de 15-22 casos/100.000 e 1,2-4,1 casos/100.000 habitantes, respectivamente, sendo maiores na faixa etária dos 45 aos 64 anos^3),(4. Não há estudos epidemiológicos que tenham especificamente investigado a prevalência de DFT na população brasileira, mas inquéritos epidemiológicos sobre demências indicam prevalência como sendo de 0,18% em amostras de indivíduos brasileiros acima de 65 anos de idade³.

Tais índices fazem da DFT a segunda causa mais comum de demência em indivíduos com idade inferior a 65 anos, após a doença de Alzheimer (DA). De fato, a maioria dos casos de DFT é pré-senil, mas se reconhece atualmente que até 30% dos casos têm início após os 65 anos de idade².

O presente artigo visa a apresentar recomendações para diagnóstico da DFT no cenário brasileiro, considerando os três níveis de complexidade do sistema de saúde: atenção primária à saúde e níveis secundário e terciário. Serão propostos protocolos de investigação diagnóstica abrangendo testagem cognitiva, avaliação comportamental, avaliação fonoaudiológica, exames laboratoriais e de neuroimagem. A variante temporal direita, cuja definição clínica ainda é objeto de estudos⁵ e não integra os últimos consensos diagnósticos^6),(7, não será abordada neste texto.

DIAGNÓSTICO

Os critérios para diagnóstico de DFT, tanto na variante comportamental⁶, quanto nas variantes de linguagem⁷, foram estabelecidos por consensos internacionais de especialistas.

O diagnóstico de vcDFT ancora-se na identificação de declínio cognitivo-comportamental progressivo⁶. Os critérios vigentes determinam três níveis de fidedignidade diagnóstica (Tabela 1): (I) diagnóstico possível, para o paciente que apresenta alterações cognitivo-comportamentais características, mas que não tem alterações típicas à neuroimagem, nem manifesta declínio funcional; (II) diagnóstico provável, para o paciente que, além das manifestações cognitivo-comportamentais características, apresenta prejuízo da autonomia e evidências de comprometimento frontotemporal à neuroimagem estrutural ou funcional; e (III) diagnóstico definitivo, quando se observam alterações histopatológicas à biópsia cerebral ou ao exame post-mortem, ou com comprovação de mutação patogênica.

Tabela 1
Critérios Diagnósticos para Demência Frontotemporal (variante comportamental) - adaptados de Rascovsky et al (2011).

Demência frontotemporal: variante comportamental
Deterioração progressiva do comportamento e/ou da cognição, comprovada pela observação ou pela história clínica (requer um informante).
Diagnóstico possível
Deve preencher pelo menos 3 dos 6 critérios abaixo relacionados:
(I) desinibição comportamental (comportamento socialmente inapropriado; impulsividade; perda de regras sociais ou do decoro);
(II) apatia ou inércia;
(III) perda da empatia/simpatia (diminuição da ressonância afetiva às necessidades e sentimentos dos outros; interesse social diminuído, redução do “calor” interpessoal);
(IV) comportamentos perseverativos, estereotipados, ou compulsivos/ritualísticos;
(V) hiperoralidade e alterações alimentares (alteração de preferência alimentar, aumento no consumo de álcool ou cigarros, exploração oral de objetos);
(VI) perfil neuropsicológico com déficits executivos e relativa preservação da memória episódica e das funções visuoespaciais.
Diagnóstico provável
Deve preencher critérios para DFT possível e:
(I) Ter declínio funcional significativo, demonstrado em inventários específicos; e
(II) Evidências de alterações típicas de DFT ao exame de neuroimagem (atrofia ou hipometabolismo ou hipoperfusão em regiões frontotemporais).
Diagnóstico definitivo
Deve preencher critérios para DFT possível ou provável e ter:
(I) Achados histopatológicos de degeneração lobar frontotemporal à biópsia cerebral ou ao exame post-mortem; ou
(II) Identificação de mutação patogênica.

De acordo com o mesmo consenso⁶, para fins de diagnóstico possível ou provável, o paciente deve preencher, pelo menos, três dos seis critérios seguintes: (I) desinibição precoce; (II) apatia ou inércia precoce; (III) perda da empatia/simpatia precoce; (IV) comportamento perseverativo, estereotipado, ou compulsivo/ritualístico precoce; (V) hiperoralidade e alterações alimentares; e (VI) perfil neuropsicológico com disfunção executiva e relativas preservações de memória episódica e de habilidades visuoespaciais. O sintoma é precoce se ocorrer dentro dos três primeiros anos após o início dos sintomas.

Por sua vez, a APP é uma síndrome clínica caracterizada por um transtorno de linguagem de início insidioso e de natureza progressiva, que afeta o funcionamento da rede de linguagem nos lobos temporal e frontal dominantes para a linguagem^7),(8. Na maior parte dos casos, há envolvimento predominante do hemisfério esquerdo, com raras exceções (afasia cruzada e/ou quadros que se iniciam com neurodegeneração à direita e com sintomas iniciais de prosopagnosia e/ou agnosia visual) ⁽⁹. O distúrbio de linguagem pode afetar um ou mais níveis do processamento linguístico (fonológico, semântico, sintático) e ser acompanhado por alterações de fala de caráter cognitivo (i.e apraxia de fala) e/ou motor (disartria). Além disso, o distúrbio de linguagem tem impacto sobre a capacidade de comunicação; assim, o déficit funcional é variável em função das demandas sobre a linguagem que a ocupação e as atividades cotidianas dos indivíduos envolvem, além dos recursos cognitivos e das estratégias que os pacientes utilizam para compensar os déficits. Características ambientais também podem amenizar ou potencializar o prejuízo funcional¹⁰.

A partir do consenso de Gorno-Tempini et al. (2011), sugeriu-se a unificação da nomenclatura e a definição de critérios para o diagnóstico sindrômico de APP e de suas três variantes principais, em termos de manifestações clínicas, de correlatos neuroanatômicos e neuropatológicos. A APP-NF/A (não-fluente/agramática) e a APP-S (semântica) estão inseridas na síndrome clínica de DFT. Por sua vez, a afasia progressiva primária logopênica (APP-L) foi descrita como uma das variantes de APP, mas é considerada uma apresentação atípica da DA na maior parte dos casos. Cabe salientar, no entanto, que cerca de 1/3 dos pacientes apresentam quadros mistos ou que não se encaixam nos critérios para essas variantes^11),(12. Assim, embora o diagnóstico da APP possa ser feito com bastante precisão e diferenciação da vcDFT e/ou de outros quadros demenciais, a classificação em variantes requer exame de fala e de linguagem por profissionais especializados. No presente consenso, optamos pelos termos APP-S, APP-NF/A e APP-L. Na literatura sobre o tema, utilizam-se também outras terminologias, entre elas: “variante semântica da APP”, “variante não-fluente da APP” e “variante logopênica da APP”.

De acordo com o consenso de Gorno-Tempini et al. (2011) ⁽⁷, o diagnóstico clínico de APP requer que três critérios sejam atendidos: (1) a característica clínica mais proeminente é a dificuldade de linguagem; (2) as dificuldades de linguagem são a principal causa de prejuízo funcional (dificuldade de comunicação); e (3) a afasia deve ser o déficit mais proeminente no início do quadro. Além disso, o padrão de déficits não deve ser explicado por outro transtorno neurológicoou psiquiátrico e os pacientes não devem apresentar inicialmente distúrbios comportamentais significativos ou outros prejuízos cognitivos. No entanto, déficits em outras funções cognitivas podem ser evidenciados na avaliação neuropsicológica, especialmente em funções cognitivas que compartilham correlatos neuroanatômicos com a rede de linguagem (como, por exemplo, memória imediata verbal; habilidades numéricas e de cálculo; praxia ideomotora). Porém, esses déficits devem ser mais leves em comparação com o déficit de linguagem. Além das manifestações clínicas da APP e das três variantes mais estudadas, o consenso prevê outros dois níveis diagnósticos: o apoiado por exames de neuroimagem e o apoiado por achados histopatológicos.

A seguir, propomos como proceder à investigação diagnóstica de DFT (todos os subtipos) nos diferentes níveis de atenção à saúde. As Figuras 1 e 2 apresentam as propostas para diagnóstico, as quais são detalhadas a seguir.

Figura 1
Abordagem da Demência Frontotemporal.

Figura 2
Abordagem da afasia progressiva primária.

Atenção primária

Avaliação clínica (vcDFT e APP)

Na atenção primária à saúde, o paciente será inicialmente avaliado por um médico generalista, que deve realizar anamnese cuidadosa a fim de identificar um quadro de declínio cognitivo-comportamental ou distúrbio progressivo da linguagem e direcionar o paciente à propedêutica adequada. Assim, é importante que o médico descreva o modo de aparecimento dos sintomas. Pela sua natureza degenerativa, a instalação dos sintomas de DFT é usualmente insidiosa e progressiva, diferentemente dos quadros vasculares, em que a “marcha em degraus” dos sintomas é mais comum.

Na suspeita de um quadro de declínio cognitivo-comportamental, o médico deve inquirir ativamente sobre antecedentes psiquiátricos (internações em instituições psiquiátricas) e infecciosos (sífilis, HIV) e sobre o uso de psicotrópicos passíveis de interferirem no funcionamento cognitivo-comportamental. Sintomas de humor e manifestações maniformes também devem ser sempre investigados, pois podem indicar uma causa psiquiátrica para o quadro clínico do paciente. Ao exame físico, o médico deve fazer um exame neurológico sumário, buscando, por exemplo, déficits focais que sugiram sequelas de AVC ou lesões expansivas intracranianas.

Em relação aos distúrbios progressivos de linguagem, os pacientes e familiares procuram pelo atendimento médico devido a queixas de “memória” ou de problemas específicos de linguagem e/ou fala (Figura 2). Ao se deparar com a queixa de “memória”, é importante que o médico procure diferenciar na anamnese a qual problema de “memória” o paciente e familiares se referem. Com frequência, os pacientes que apresentam dificuldades para encontrar palavras e esquecimento dos nomes de pessoas e objetos (alterações essencialmente linguísticas) relatam que estão com falhas de memória, porém não se tratam de alterações de memória episódica (comum na DA), mas sim de memória de palavras (dificuldades de acesso lexical e anomia), sugerindo comprometimento de linguagem. Em alguns casos, é possível que a queixa de esquecimento e/ou de memória esteja relacionada à perda gradual do conhecimento do significado palavras e conceitos (como exemplo: ter dúvidas do que significam as palavras, que é um sintoma de comprometimento da memória semântica verbal).

As queixas iniciais de linguagem relatadas podem ser diversas. As mais frequentes são as dificuldades de acesso lexical e anomia. Porém, há também relatos de troca de palavras, troca de fonemas, gagueira, lentificação da produção da fala, dificuldades de compreensão de linguagem, falhas na leitura ou na escrita. É importante investigar se o paciente e/ou informante (ex. familiar) nota piora insidiosa da linguagem em relação ao desempenho pré-mórbido. Há grande heterogeneidade da linguagem na população, em função da escolaridade, hábitos de leitura e escrita e da ocupação. Em indivíduos que, ao longo da vida, apresentaram desempenho mais baixo nas habilidades linguísticas (por exemplo, erros na escrita, baixa fluência de leitura, vocabulário empobrecido), pode ser mais difícil para o informante relatar a piora do quadro, sendo necessário, em alguns casos, o acompanhamento longitudinal para evidenciar a progressão do quadro. A história clínica é um elemento fundamental para o diagnóstico de APP. As alterações fonoaudiológicas, em fase inicial, não impactam significativamente as atividades funcionais dos pacientes. Alguns deles, inclusive, mantêm suas atividades laborativas.

Avaliação cognitivo-comportamental

Exames laboratoriais

Por meio dos exames de sangue, podem ser descartadas alterações metabólicas e/ou infecciosas que podem causar manifestações neuropsiquiátricas, como podem ocorrer na insuficiência renal, na insuficiência hepática, no hipotireoidismo, na neurossífilis e na infecção pelo HIV. Assim, todos os casos suspeitos de DFT (qualquer que seja a apresentação fenotípica) devem ser submetidos a investigação laboratorial para rastreio de causas reversíveis de declínio cognitivo-comportamental²⁰: hemograma, vitamina B12, ácido fólico, funções hepática, renal e tireoidiana, eletroforese de proteínas e sorologia anti-HIV.

Exames de neuroimagem

Na atenção primária à saúde, a tomografia computadorizada de crânio pode ser um exame útil como propedêutica inicial. Tal exame permite avaliar a presença de lesões expansivas (neoplasias, hematomas, por exemplo) nos lobos frontais e/ou temporais, dilatação ventricular ou lesões cerebrovasculares que venham acompanhadas por sintomas comportamentais. A tomografia computadorizada da vcDFT mostra aumento de sulcos e fissuras nos lobos frontais e/ou temporais, em geral assimétrico. Esses achados, no entanto, podem ser observados apenas quando a doença já se encontra em estágio mais avançado. Nas variantes linguísticas, pode ser observada atrofia frontoinsular em hemisfério dominante, no caso da variante APP-NF/A, e atrofia de polos temporais, no caso da APP-S.

Atenção secundária

Avaliação clínica

No nível secundário, o paciente será avaliado por um neurologista, que deve proceder a minucioso exame neurológico, precedido por anamnese detalhada, que visa a recapitular os principais elementos da história clínica e familiar do paciente. O neurologista deve buscar ativamente sinais de síndrome parkinsoniana, além de alterações de oculomotricidade (paralisia do olhar conjugado para baixo), que podem evocar uma sobreposição com o fenótipo de paralisia supranuclear progressiva. Similarmente, sinais de atrofia muscular assimétrica, fasciculações e sinais de liberação piramidal (sinais de Babinski e de Hofmann) devem ser buscados no intuito de se identificarem sinais de doença do neurônio motor, cuja sobreposição com DFT não é incomum. O neurologista deve também pesquisar a presença de sinais primitivos (preensão, glabelar, snout) que sugerem grave envolvimento frontal.

Avaliação cognitivo-comportamental

Neste nível de atenção, a avaliação da cognição deve ser mais abrangente e oferecer parâmetros de desempenho para os principais domínios cognitivos. Sugere-se a aplicação da Bateria Breve de Rastreio Cognitivo (BBRC) ^(21),(22. A BBRC inclui o Teste de Memória de Figuras, que possibilita avaliar a nomeação de 10 figuras em preto e branco e avaliar a memória episódica. Nessa bateria, as funções executivas são avaliadas com o Teste de Fluência Verbal de Animais e o Teste do Desenho do Relógio, que são seguidos pelo resgate tardio das 10 figuras anteriormente apresentadas (após 5 minutos). Especial atenção deve ser dada a essa pontuação de evocação tardia do Teste de Memória de Figuras (nota de corte ≤ 5 figuras), visto que é um marcador de comprometimento da memória episódica. A BBRC pode ser utilizada em populações com diferentes perfis educacionais²³. A tarefa de nomeação tem estímulos bastante familiares que não geram dificuldades de percepção e nomeação relevantes, mesmo para indivíduos com baixa escolaridade. Lentidão para nomear os estímulos, ausência de respostas e/ou erros fonológicos/ semânticos podem indicar dificuldades de compreensão ou expressão da linguagem. A memória episódica está preservada nas fases iniciais da APP. Assim observa-se que, na tarefa de reconhecimento, que não exige evocação oral, esses pacientes têm bom desempenho.

A Addenbrooke Cognitive Examination - Revised (ACE-R) ^(24),(25 é também um excelente instrumento para a avaliação global da cognição. A ACE-R inclui os itens do MEEM e gera sua pontuação. Adicionalmente, fornece escores individualizados para atenção e orientação, memória episódica, fluência verbal, linguagem e habilidades visuoespaciais. Os escores para os domínios fluência verbal e linguagem podem ser especialmente relevantes para o diagnóstico de vcDFT e APP, respectivamente.

A aplicação da Frontal Assessment Battery (FAB) ^(26),(27 e da INECO Frontal Screening (IFS) ⁽²⁸ pode contribuir para documentar possível disfunção executiva, e ajudar a identificar pessoas com vcDFT. Entretanto, tais instrumentos podem falhar no diagnóstico diferencial entre subtipos de demência²⁹.

Quanto à cognição social, o médico deve questionar o cuidador se o paciente compreende os problemas e as preocupações das pessoas ao seu redor (empatia cognitiva) e se ele se importa, sofre ou se alegra com o que ocorre com os outros (empatia emocional). Podem ser feitas perguntas sobre sua habilidade de convívio social e alterações em suas regras morais.

A versão resumida e de rápida aplicação do Inventário Neuropsiquiátrico (INP) ^(30),(31, o NPI-Q³², pode ser utilizada para padronizar a pesquisa de sintomas neuropsiquiátricos. A presença de sintomas comportamentais mais frequentes em vcDFT poderá auxiliar em seu diagnóstico. O NPI-Q é validado para a população brasileira³³. O Inventário Comportamental Frontal também pode ser utilizado³⁴.

Exames laboratoriais

No nível secundário, o médico deve rever todos os exames laboratoriais para rastreio de causas reversíveis de demência. Para pacientes na faixa etária pré-senil, pode ser necessário complementar a propedêutica com exames para investigação de doenças autoimunes, como vasculites e lúpus eritematoso sistêmico, a depender do contexto clínico do paciente.

Para os pacientes que iniciam o quadro antes dos 65 anos de idade, ou para aqueles com quadro clínico rapidamente progressivo, a punção lombar é mandatória, para que se afastem causas inflamatórias e/ou infecciosas de declínio cognitivo-comportamental.

Exames de neuroimagem

Na atenção secundária, a modalidade de neuroimagem que deve ser utilizada é preferencialmente a ressonância magnética (RM) de encéfalo. Nas imagens de RM pode-se observar um aumento de sulcos e fissuras que predominam nas regiões frontais ou frontotemporais (Figura 3). A vcDFT se caracteriza por atrofia precoce de regiões frontotemporais, acometendo cíngulo anterior e córtex órbito-frontal^35),(36. Os hipocampos podem estar atrofiados na vcDFT, em grau similar ao observado na DA³⁷. Alguns padrões atróficos podem sugerir DFT associada a mutações genéticas: atrofia bitemporal pronunciada ocorre em pacientes com mutação MAPT; atrofia frontotemporal marcantemente assimétrica é comum em pacientes com mutação da progranulina³⁸. Extensas lesões de substância branca também podem ocorrer em pacientes com mutação da progranulina³⁹. Com a progressão da doença, a atrofia se pronuncia nos lobos fronto-temporais, com relativa preservação de regiões posteriores do cérebro. Na APP-NF/A, detecta-se atrofia do giro frontal inferior do hemisfério dominante, enquanto que na APP-S tipicamente se encontra atrofia focal de polo temporal, uni ou bilateralmente.

Figura 3
A. Atrofia focal de regiões frontotemporais na variante comportamental da Demência Frontotemporal; B. Atrofia do giro frontal inferior do hemisfério dominante na afasia progressiva primária não-fluente/agramática (APP-NF/A); C. Atrofia focal de pólo temporal na afasia progressiva primária semântica (APP-S).

A RM também permite que se observe se o(a) paciente apresenta hipersinal nas sequências ponderadas em T2 e FLAIR predominando nos lobos frontais e/ou temporais, que poderiam sugerir um diagnóstico de demência vascular ou de leucoencefalopatia.

Atenção terciária

Avaliação clínica

No nível terciário da atenção à saúde, o paciente será assistido por uma equipe multidisciplinar. A avaliação clínica recomendada consiste em refazer a anamnese, esclarecendo pontos outrora obscuros e confirmando dados prévios. O exame clínico-neurológico deve seguir as orientações descritas para a atenção secundária à saúde.

Avaliação cognitivo-comportamental

Variante comportamental (vcDFT)

Neste nível de atenção, pode ser útil para o esclarecimento diagnóstico documentar o perfil neuropsicológico do paciente, com parâmetros específicos para cada domínio da cognição. A observação qualitativa do comportamento do paciente, durante a avaliação, pode ser especialmente relevante. A presença de comportamentos e estratégias pouco usuais durante a testagem, como impulsividade, rigidez comportamental, comportamentos ritualizados ou obsessivos, falas repetitivas, podem apoiar o diagnóstico de vcDFT⁴⁰.

A seguir, são sugeridos instrumentos que podem compor uma bateria neuropsicológica mínima, que poderá ser ampliada se houver tempo e recursos humanos especializados em avaliação cognitivo-comportamental:

• Memória episódica verbal - Teste de Aprendizagem Auditivo-Verbal de Rey⁴¹, baseado na aprendizagem de uma lista de 15 palavras. Escores dentro do esperado para idade e escolaridade, ou comprometimento de pequena magnitude, podem ser compatíveis com diagnóstico de vcDFT;

• Memória episódica visual - Figura Complexa de Rey⁴², que exige que o indivíduo copie uma figura geométrica complexa, que posteriormente é desenhada usando a memória visual. A cópia é utilizada para avaliar habilidades visuo-construtivas e o resgate tardio da figura é uma medida de memória visual;

• Atenção e Funções Executivas - Teste de Trilhas A e B, que avaliam a atenção visual e o aspecto de alternância da memória operacional, respectivamente; Teste de Dígitos Diretos e Inversos da Escala de Inteligência Wechsler para adultos (WAIS-III), que avalia a atenção auditiva e a memória operacional, respectivamente; teste Wisconsin de Classificação de Cartas, que avalia a memória operacional e a flexibilidade mental. Estes parâmetros cognitivos podem ser especialmente importantes para caracterizar a disfunção executiva, que faz parte dos critérios formais para o diagnóstico de vcDFT⁶. Entretanto, podem não discriminar entre tipos de demência⁴³;

• Controle Inibitório - O Teste de Hayling avalia a capacidade do indivíduo de completar frases com palavras que façam sentido ou com palavras que impeçam o sentido lógico da frase. O teste poderia ajudar a diferenciar a vcDFT de outras demências como a DA, mas os resultados das pesquisas são inconclusivos⁴⁴. Do mesmo modo, o teste de Stroop pode não ser discriminativo⁴³;

• Velocidade de Processamento - Códigos (WAIS-III) avalia a atenção visual e a velocidade de processamento, que, se alteradas, podem afetar o desempenho em outros domínios da cognição⁴⁵;

• Funções Visuoespaciais - Figura Complexa de Rey: a fase da cópia do desenho pode ser usada com um parâmetro para avaliar planejamento e habilidades visuoconstrutivas; Teste de Cubos (WAIS-III) também avalia habilidades visuoconstrutivas e é cronometrado (Nascimento and Figueiredo, 2002); Visual Object and Space Perception (VOSP) pode ser usada para avaliar habilidades visuo-perceptivas⁴⁶. De acordo com os critérios vigentes, pacientes com vcDFT têm preservação de capacidades visuoespaciais⁶. Por exemplo, na Figura Complexa de Rey, pacientes com vcDFT tendem a apresentar bom desempenho e os erros usualmente são falhas na organização e planejamento, enquanto que pacientes com DA apresentam falhas de natureza visuo-espacial⁴³;

• Linguagem - Teste de Nomeação de Boston, Vocabulário (WAIS-III) avalia a capacidade de perceber, interpretar e nomear 60 figuras comuns em preto e branco. Destaca-se a importância da utilização da versão adaptada para o Brasil⁴⁷. O teste de Vocabulário da WAIS-III também pode ser útil⁴⁵;

• Cognição social - Embora não estejam previstos nos critérios atuais para diagnóstico de vcDFT, um crescente corpo de evidências sugere que testes de cognição social sejam úteis para o diagnóstico diferencial entre vcDFT e outras demências, como DA^48),(49. Estudos evidenciam que o Teste de Reconhecimento de Emoções Faciais (TREF) e o Teste de Faux Pas (que avalia teoria da mente) são úteis no diagnóstico diferencial entre vcDFT e DA^48),(49. A versão curta do “Social and Emotional Assessment” (Mini-SEA) ⁽⁵⁰ - constituída pelo TREF e do teste de faux pas - é um instrumento eficiente para diferenciar vcDFT de DA, independentemente de disfunção executiva⁵¹, apatia⁵² e da amnésia episódica⁵³. Também diferencia casos de vcDFT de transtorno depressivo⁵⁰, sendo também recomendada para distinguir vcDFT de outros transtornos psiquiátricos primários⁵⁴. A despeito de ainda não existir a validação formal da bateria Mini-SEA no Brasil, sua eficácia em pacientes nacionais já foi demonstrada em contexto de pesquisa^51),(52. Cumpre observar que há um estudo transcultural de TREF com dados normativos para a população brasileira⁵⁵ e outro sobre a adaptação transcultural do teste de faux-pas, com a avaliação das suas propriedades psicométricas no país⁵⁶;

• A “Frontotemporal Dementia Rating Scale” (FRS) ⁽⁵⁷ é uma escala útil para estadiamento da doença. Uma versão foi validada para uso no Brasil⁵⁸.

No que diz respeito à investigação de alterações comportamentais, o Inventário Comportamental Frontal (ICF) ^(59),(60 mostrou-se útil no diagnóstico diferencial entre vcDFT e outras demências e apresenta boas propriedades psicométricas^60)-(62. Recentemente, o ICF foi recomendado para o diagnóstico diferencial entre DFT e Doenças Psiquiátricas Primárias⁵⁴. Não temos a validação desta escala no Brasil, mas temos a versão traduzida³⁴.

A escala DAPHNE⁶³ é baseada nos critérios diagnósticos de vcDFT⁶ e em itens do ICF. Há apenas um estudo para avaliar sua aplicação no diagnóstico diferencial entre vcDFT e DA (variante frontal) e os resultados foram positivos⁶⁴. Não há validação brasileira e nem tradução dessa escala, mas aparenta ser promissora.

Para um diagnóstico diferencial mais preciso entre vcDFT e DPP é recomendável a avaliação realizada por psiquiatra com experiência em demências degenerativas.

Variantes linguísticas (APP-NF/A e APP-S)

A investigação e caracterização dos prejuízos de linguagem e fala devem englobar tanto uma amostra de conversa espontânea quanto a testagem das habilidades específicas da linguagem, incluindo os níveis fonológico, léxico/semântico e sintático.

A conversa espontânea somada à elaboração de discurso a partir de figura, fornece informações sobre fluência oral e capacidade motora da fala. Pacientes com APP-NF/A têm uma tendência à redução quantitativa da produção oral; podem manifestar erros articulatórios e/ou sintáticos, ritmo lento de fala e dificuldade de acesso lexical. Já os pacientes com APP-S são fluentes, com preservação da estrutura sintática, mas com dificuldades de acesso lexical, parafasias semânticas e verbais, uso frequente de palavras genéricas (coisa, por exemplo) e circunlocuções e gestos compensatórios^7),(65.

Anomia, em maior ou menor grau, é um sintoma comum a todos os subtipos de APP; por este motivo, testes de nomeação por confrontação visual devem ser sempre utilizados. Não só o escore final, mas os tipos de parafasias, são importantes para o diagnóstico da variante de APP. Na APP-S a dificuldade de nomeação vem acompanhada de prejuízo semântico, com parafasias semânticas frequentes, uso de circunlocução e supracategorização (nomear um cachorro como animal, por exemplo), enquanto que na APP-NF/A o déficit vem de falha no acesso ao léxico. Na APP-S é possível que o paciente demonstre não identificar o estímulo visual. Assim, além de parafasias, há respostas como “o que é isso?”, “não estou entendendo esse aqui”.

Na APP-S, os desempenhos em testes específicos para a compreensão de palavras estão necessariamente deficitários e o desempenho em testes de conhecimento de objetos pode estar alterado, principalmente em itens menos familiares; os pacientes com APP-NF/A têm resultados satisfatórios em ambas as tarefas. De forma oposta, a compreensão de sentenças complexas encontra-se frequentemente alterada na APP-NF/A, mas, encontra-se geralmente preservada na APP-S.

Repetição de frases com diferentes extensões e complexidades é utilizada para investigar a alça fonológica da memória operacional. Pacientes com APP-NF/A podem ter dificuldades de repetição atribuídas às dificuldades práxicas. Os indivíduos com APP-S, no entanto, não manifestam dificuldade nesta atividade.

A análise do tipo de erros em tarefas de leitura e escrita de palavras regulares, irregulares e pseudopalavras possibilita a diferenciação dos quadros com prejuízo semântico daqueles com alteração fonológica. Pacientes com alteração semântica manifestam dislexia e/ou disgrafia de superfície, nas quais palavras irregulares são lidas e/ou escritas com apoio na oralidade. A produção de sentenças e textos escritos também contribui para o reconhecimento de dificuldades sintáticas. Pacientes com APP-NF/A podem apresentar quadros de dislexia e/ou disgrafia fonológica.

A avaliação motora e práxica da fala, incluindo provas de diadococinesia, auxilia na identificação de disartria e/ou apraxia de fala. A apraxia de fala é um distúrbio no planejamento e na programação dos comandos sensório-motores necessários para executar os movimentos articulatórios. É diferente da disartria, a qual compromete o sistema motor. A apraxia de fala é um distúrbio primariamente articulatório e pode ocorrer, de forma secundária, o comprometimento da prosódia. Por também ser responsável por trocas de sons na fala, pode ser confundida com prejuízos fonológicos na emissão oral.

O desempenho em tarefas de linguagem é impactado significativamente pela escolaridade, ocupação e experiências linguísticas (hábitos de leitura e escrita, bilinguismo, participação em atividades sociais e hobbies envolvendo a linguagem). Pesquisas no Brasil têm avançado para validar e obter normas para testes de linguagem. Para uma revisão de instrumentos disponíveis para avaliar a linguagem de adultos, vide Parente et al. ⁽⁶⁶.

Devido à neuropatologia, déficits motores são frequentemente associados aos quadros cognitivos e comportamentais. Desta forma, a avaliação fonoaudiológica deve incorporar a pesquisa por dificuldades relacionadas à deglutição.

Exames laboratoriais

Para os pacientes que se submeterem à punção lombar, a pesquisa de biomarcadores no líquor (peptídeo beta-amiloide, Tau e P-Tau) é útil para afastar a hipótese de DA, em casos de difícil diagnóstico diferencial^67),(68. Contudo, cumpre observar que há questões metodológicas que devem ser consideradas na indicação e na interpretação da dosagem de biomarcadores: a ausência de valores de referência universais estabelecidos, a variabilidade analítica, a significativa ocorrência de resultados falso-positivos em pacientes acima de 70 anos de idade, a dificuldade de realização do exame e o custo oneroso⁶⁹.

Ao contrário dos biomarcadores existentes para DA, atualmente não há biomarcadores específicos que permitam identificar alterações fisiopatológicas associadas à DFLT, como o acúmulo de TDP. O neurofilamento de cadeia leve (NFL) tem sido intensamente pesquisado nas demências degenerativas, inclusive na DFT. O NFL reflete dano axonal e se encontra aumentado na DFT, como em outras doenças neurodegenerativas, como na DA. A dosagem de NFL é útil para diferenciar a DFT de outras condições não-degenerativas, como transtornos psiquiátricos primários⁶⁸. A dosagem de NFL também parece se correlacionar com a gravidade da doença⁶⁸. Apesar de seu potencial interesse, a dosagem de NFL não é disponível para uso no cenário clínico brasileiro no presente momento.

A maior parte dos casos de DFT é esporádica⁷⁰. Contudo, em cerca de até 40% dos casos, identificam-se antecedentes familiares de demência. Em aproximadamente 10 a 15% dos pacientes, um padrão de transmissão autossômico dominante pode ser identificado, sendo as mutações do gene da MAPT (“microtubule-associated protein tau”), as do gene da progranulina (GRN) e a expansão de hexanucleotídeos no gene C9orf72 as principais causas genéticas. No Brasil, encontramos mutações no gene da progranulina em cerca de um terço dos casos familiares, enquanto que expansões em C9orf72 e variantes patogênicas em MAPT foram encontradas em cerca de 10% dos casos familiares cada⁷⁰. Os conhecimentos sobre as formas monogênicas da DFT têm crescido de maneira significativa nos últimos dez anos, e atualmente são conhecidos mais de vinte genes nos quais variantes patogênicas causam DFT (vários deles também causam esclerose lateral amiotrófica [ELA]).

As apresentações clínicas mais frequentes em variantes patogênicas no gene da progranulina são vcDFT (cerca de 40% dos casos em um estudo multicêntrico), APP-NF/A em 9% e síndrome corticobasal em 4%. Cerca de 8% dos pacientes com essa mutação foram diagnosticados com demência do tipo Alzheimer. As síndromes mais frequentemente associadas às expansões em C9orf72 são vcDFT (31%), DFT com ELA (11%) e ELA (20%). Já em casos de variantes patogênicas no gene que codifica a proteína tau associada a microtúbulos (MAPT), as síndromes clínicas mais frequentemente descritas são vcDFT (44%), paralisia supranuclear progressiva (4%) e doença de Parkinson (5%)⁷¹.

Atualmente a investigação genética de casos familiares de DFT se faz através da solicitação de pesquisa de variantes patogênicas em painéis de genes associados à DFT ou, preferencialmente, dada a ampla gama de possíveis genes relacionados à doença em determinada família, através do sequenciamento de exoma. Um dado que é importante é que a pesquisa de expansões de hexanucleotídeos em C9orf72 não pode ser avaliada por análise do exoma e é necessária uma análise separada para identificar a presença desta mutação. Em casos de DFT com ELA, a pesquisa de mutação em C9orf72 pode até preceder o sequenciamento de exoma. Outra informação relevante a ser discutida com a família é que, mesmo em casos familiares, o sequenciamento de exoma e pesquisa de expansão em C9orf72 podem ser negativos e uma mutação pode não ser identificada. Em um estudo multicêntrico recente, variantes patogênicas nos 3 principais genes (GRN, MAPT, C9orf72) só foram identificadas em 61% dos casos familiares⁷².

Exames de neuroimagem

Na atenção terciária, a RM também é utilizada como principal método de diagnóstico por imagem. No entanto, nas fases iniciais do processo neurodegenerativo da vcDFT, as alterações estruturais podem ser questionáveis ou mesmo estar ausentes. Nesse contexto, o uso da neuroimagem funcional (cintilografia de perfusão cerebral e, especialmente, a tomografia por emissão de pósitrons com fluordeoxiglicose) pode permitir a observação de alterações que sugerem um processo neurodegenerativo (hipoperfusão ou hipometabolismo) antes que a atrofia seja indubitável. Os exames de neuroimagem funcional podem demonstrar disfunção metabólica ou perfusional em córtex pré-frontal e polos temporais, de acordo com o tipo clínico de DFT. A tomografia por emissão de pósitrons tem melhor acurácia diagnóstica do que a cintilografia.

Atualmente, existem métodos moleculares de neuroimagem de tomografia por emissão de pósitrons, que permitem o diagnóstico da presença de beta-amiloide no cérebro (como o PET com Pittsburgh Compound B, ou PiB). Apesar de não auxiliar no diagnóstico da vcDFT, é um método que permite o diagnóstico da variante frontal (ou disexecutiva) da DA⁷³, que é uma forma atípica da doença e que se manifesta com sintomas como apatia, distanciamento emocional, sintomas depressivos e déficit de memória episódica. Existem também radiotraçadores que se ligam à proteína tau; porém, até o momento, esses traçadores parecem ser melhores para detectar a proteína tau na DA.

Em conclusão, o diagnóstico das diferentes variantes de DFT apoia-se sobretudo na entrevista clínica e na avaliação de aspectos cognitivos, linguísticos e comportamentais, por meio de instrumentos apropriados. Os exames complementares fornecem informações preciosas para corroborar o diagnóstico e para afastar causas que possam simular quadros de DFT. O advento de novos marcadores biológicos poderá propiciar maior precisão diagnóstica nos anos vindouros.

AGRADECIMENTOS

PC, LCS e RN recebem financiamento do CNPq, Brasil (bolsa de produtividade em pesquisa).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Nov 2022
• Data do Fascículo
  Set 2022

Histórico

• Recebido
  10 Ago 2021
• Revisado
  08 Dez 2021
• Aceito
  27 Abr 2022