Análise angiográfica e ultra-sonográfica do stent liberador de novolimus para o tratamento de lesões coronárias de novo: resultados do estudo EXCELLA I

Preliminary results from the first-in-man study EXCELLA

ARTIGO ORIGINAL

Análise angiográfica e ultra-sonográfica do stent liberador de novolimus para o tratamento de lesões coronárias de novo: resultados do estudo EXCELLA I

Preliminary results from the first-in-man study EXCELLA

Felipe Maia; Alexandre Abizaid; José Ribamar Costa Jr.; Fausto Feres; Ana Cristina Seixas; Rodolfo Staico; Luiz Alberto Mattos; Andréa Abizaid; Ricardo A. Costa; Amanda G. M. R. Sousa; J. Eduardo Sousa

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo, SP

^{Correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: A reestenose intra-stent coronário sofreu marcante redução com o surgimento dos stents liberadores de medicamentos, alcançando níveis abaixo de 10% na maioria dos cenários clínicos e angiográficos. Desde então, novos dispositivos com diferentes fármacos vêm sendo testados com a finalidade de se obter perfil de eficácia pelo menos equivalente ao dos stents farmacológicos de primeira geração (Cypher^® e Taxus^®), mas com maior segurança tardia.

OBJETIVO: Avaliar a segurança e a eficácia na inibição da proliferação neointimal com implante de stent liberador de novolimus.

MÉTODO: Estudo unicêntrico, tipo first-in-man, com inclusão de 15 pacientes portadores de angina pectoris submetidos a implante de stent liberador de novolimus.

RESULTADOS: Análise por meio de angiografia coronária quantitativa (ACQ) e ultra-som intracoronário (USIC), realizada imediatamente após implante do stent e aos quatro meses, revelou perda tardia intra-stent de 0,15 ± 0,29 mm e no segmento, de 0,07 ± 0,3 mm. O volume de obstrução intra-stent foi de 2,6 ± 2,6%. Não foram observados casos de reestenose binária. O seguimento clínico aos seis meses foi obtido em todos os pacientes, não sendo observados eventos cardíacos adversos maiores nesse período.

CONCLUSÃO: O novo stent liberador de novolimus mostrou-se eficaz na supressão da proliferação neo-intimal. A avaliação dos resultados tardios em grupo de pacientes mais complexos é necessária para confirmar a segurança do dispositivo.

Descritores: Contenedores. Coronariopatia. Ultra-sonografia de intervenção. Angiografia coronária. Materiais revestidos biocompatíveis. Implantes de medicamento.

SUMMARY

BACKGROUND: Stent restenosis suffered a marked reduction with drug-eluting stents (DES) reaching levels below 10% in most clinical and angiographic scenarios. Since then, new devices with different drugs have been tested in order to obtain an efficiency equivalent to first generation DES (Cypher^® and Taxus^®), although with better long-term safety. Our objective was to evaluate safety and neointimal proliferation inhibition with novolimuseluting stent through clinical and angiographic endpoints.

METHODS: Single-center, first-in-man study, including 15 patients with angina pectoris submitted to novolimuseluting stent implantation.

RESULTS: Angiographic analysis with quantitative coronary angiography (QCA) and intravascular ultrasound (IVUS) performed immediately after stent implantation and at 4-month follow-up revealed instent and in-segment late loss of 0.15 mm ± 0.29 mm and 0.07 mm ± 0.3 mm, respectively. In-stent volume obstruction was 2.6 ± 2.6%. No cases of binary restenosis were observed. The six-month clinical follow-up revealed no major acute cardiovascular events (MACE).

CONCLUSION: The new novolimus-eluting stent proved to be efficient in reducing late loss and supressing neointimal proliferation. Late results in more complex group of patients are needed to confirm the safety of this new device.

Descriptors: Stents. Coronary disease. Ultrasonography, interventional. Coronary angiography. Coated materials, biocompatible. Drug implants.

O surgimento de stents farmacológicos representou importante marco na história da intervenção coronária percutânea, com sensível redução nos índices de reestenose coronária^1-4. Após a experiência inicial com os stents farmacológicos de primeira geração (Cypher^® com sirolimus e Taxus^® com paclitaxel^5,6), uma série de novos fármacos imunossupressores, principalmente da família dos macrolídeos (zotarolimus⁷, biolimus⁸, everolimus^9,10, pimecrolimus¹¹ e tacrolimus¹²), passou a ser testada com diferentes plataformas e polímeros biocompatíveis, visando ao desenvolvimento de stents farmacológicos mais seguros e com perfil de eficácia pelo menos equivalente ao dos atualmente em uso clínico.

Recentemente desenvolvido, o stent farmacológico Excella (Elixir Medical Corp. Sunnyvale, CA, Estados Unidos) combina uma plataforma de cobalto-cromo de hastes finas, um polímero biocompatível de metacrilato e o novolimus, um macrolídeo com propriedades e mecanismo de ação semelhantes ao sirolimus.

Este estudo objetivou avaliar, pela primeira vez em humanos, a exeqüibilidade, a eficácia e a segurança dessa nova geração de stents farmacológicos.

MÉTODO

O EXCELLA I é um estudo tipo first-in-man, nãorandomizado, realizado no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, no mês de maio de 2007. Nesse registro, foram incluídos pacientes portadores de lesões coronárias de novo, em artérias com diâmetro de referência entre 3,0 mm e 3,5 mm, extensão da lesão < 14 mm e que apresentassem angina estável ou instável ou fossem portadores de isquemia silenciosa. Foram excluídos os pacientes com infarto agudo do miocárdio < 72 horas, lesões situadas em bifurcações com ramo lateral > 1,5 mm, lesões em óstio coronário, lesões em tronco de artéria coronária esquerda e lesões em artérias muito calcificadas e/ou tortuosas à angiografia. Também foram excluídos indivíduos com disfunção ventricular grave (fração de ejeção < 25%) e insuficiência renal (creatinina > 1,8 mg/dl).

DESCRIÇÃO DO STENT EXCELLA

Plataforma

Trata-se de um stent de cobalto-cromo, com oito células, balão-expansível, de hastes ultrafinas (0,0032" ou 82 µm), montado em cateter-balão semicomplacente.

Polímero

O polímero é de metacrilato, durável, mas com propriedades biocompatíveis, e que tem como diferencial sua reduzida espessura (~3 µm). Esse polímero, já utilizado em outros stents farmacológicos, permite a total liberação do novolimus no período de quatro a seis semanas.

Fármaco antiproliferativo

O novolimus, como o sirolimus, é um macrolídeo capaz de formar um complexo imunossupressor que impede a ação do mTor, inibindo a progressão da fase G1 para S do ciclo celular. Esse mecanismo já foi descrito previamente em detalhes¹. A dose do novolimus utilizada foi de 5 mcg/mm de stent.

Procedimento

No presente estudo, estavam disponíveis stents com diâmetros de 3,0 mm e 3,5 mm e extensão de 18 mm. As lesões foram pré-dilatadas com cateter-balão e todos os pacientes encontravam-se em uso de terapia antiagregante plaquetária dupla no momento da intervenção coronária. O pré-tratamento com ácido acetilsalicílico (AAS) (200 mg) e clopidogrel (300 mg) foi realizado em todos os pacientes, 24 horas antes do procedimento. Após a intervenção, todos os pacientes foram orientados a manter o uso de AAS indefinidamente e de clopidogrel, por 12 meses.

Angiografia coronária quantitativa

A angiografia coronária quantitativa (ACQ) do vasoalvo foi realizada pré e pós-procedimento, após administração de 100 µg a 200 µg de nitroglicerina intracoronária, em pelo menos duas projeções ortogonais. As mesmas projeções foram repetidas na avaliação angiográfica aos quatro meses de evolução. As imagens foram armazenadas em formato digital e analisadas utilizando-se sistema de detecção automática de bordas (QCA-CMS, Medis Medical Imaging System, Nuenen, Holanda).

Análise morfológica da lesão foi feita de acordo com os critérios padrão e sua complexidade foi definida de acordo com o sistema de classificação modificado do American College of Cardiology/American Heart Association.

A ponta do cateter-guia, totalmente preenchida por contraste, foi utilizada para calibração.

A análise quantitativa incluía a avaliação dos seguintes parâmetros: 1) diâmetro de referência do vaso; 2) diâmetro luminal mínimo (DLM); 3) extensão da lesão; 4) porcentual do diâmetro de estenose (diâmetro de referência - DLM/diâmetro de referência x 100); 5) ganho agudo (DLM pós-procedimento - DLM préprocedimento); e 6) perda tardia (DLM pós-procedimento - DLM tardio).

A análise quantitativa foi realizada intra-stent e intra-segmento (stent acrescido dos 5 mm proximais e distais a suas bordas). Reestenose binária foi definida como diâmetro de estenose > 50%

Análise do ultra-som intracoronário

As imagens do ultra-som intracoronário (USIC) pósprocedimento e aos quatro meses de seguimento foram adquiridas utilizando-se transdutor de elemento único, rotacional, com freqüência de 40 MHz, envolto em uma bainha com perfil 2,6 French, com recuo motorizado em sistema de tração automática à velocidade de 0,5 mm/s e conectado a um scanner comercial (Galaxy 2, Boston Scientific Corp., Nattick, MA, Estados Unidos).

As imagens foram digitalizadas para análise quantitativa off-line, de acordo com os critérios do American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on IVUS.

Para análise volumétrica, foi realizada a reconstrução tridimensional das imagens do USIC utilizandose um programa de planimetria computadorizada comercialmente disponível (EchoPlaque 2, INDEC Systems Inc., Mountain View, CA, Estados Unidos). As áreas da luz, do stent e do vaso (membrana elástica externa) foram determinadas, a cada milímetro, por planimetria computadorizada. A área da hiperplasia neo-intimal foi calculada como a diferença entre a área do stent e a área da luz. A partir de então, os volumes (da luz, do stent e do vaso) foram calculados pela regra de Simpson. O porcentual de obstrução intra-stent foi calculado como a razão entre o volume da hiperplasia intimal e o volume do stent x 100. Aposição incompleta do stent foi definida como a separação de pelo menos uma haste do stent da parede vascular, com presença de fluxo por trás das hastes, sem envolver uma área de bifurcação com outro ramo. Aposição incompleta era ainda classificada como persistente (presente após o procedimento e no seguimento), resolvida (presente após o procedimento, mas ausente no seguimento) e adquirida (ausente após o procedimento e presente no seguimento).

Desfecho primário

Perda luminal tardia intra-stent, quatro meses após o procedimento, avaliada pela ACQ.

Desfechos secundários

• Desfechos clínicos:

1. Eventos adversos cardíacos maiores (ECAM) até dois anos de seguimento clínico. ECAM foram definidos como óbito, infarto agudo do miocárdio com e sem elevação do segmento ST ou nova revascularização por isquemia relacionada à lesão-alvo, por cirurgia de revascularização miocárdica ou nova angioplastia coronária.

• Desfechos angiográficos:

1. Reestenose binária (> 50%) aos quatro meses.

2. DLM e porcentagem do diâmetro de estenose (DS) aos quatro meses.

• Desfechos ultra-sonográficos:

1. Volume de hiperplasia intra-stent aos quatro meses.

2. Porcentual de obstrução do stent aos quatro meses.

RESULTADOS

O estudo incluiu 15 pacientes, com média de idade de 60,8 ± 10,7 anos. A maioria dos pacientes (87%) era portadora de doença arterial coronária estável (isquemia silenciosa ou angina estável). Chama atenção a alta prevalência de pacientes diabéticos (47%) e com história de infarto do miocárdio prévio (73%), conferindo a essa população perfil de risco cardiovascular pelo menos moderado (Tabela 1).

Todos os stents foram liberados com sucesso e os pacientes receberam alta hospitalar 24 horas após o procedimento, sem quaisquer intercorrências. As enzimas cardíacas (CK total e CK-MB atividade), dosadas 12 e 24 horas após o procedimento, não demonstraram elevações significativas.

Dados da análise tanto angiográfica como volumétrica (ACQ e USIC) dos pacientes são apresentados nas Tabelas 2 e 3. Não foi observado nenhum caso de reestenose binária > 50%, e a perda tardia, tanto intra-stent como no segmento, foi mínima. Também não foram constatados casos de aposição incompleta persistente, resolvida ou adquirida do stent. A Figura 1 ilustra dois exemplos de pacientes incluídos no presente estudo.

Todos os pacientes completaram o seguimento clínico aos seis meses, sem a ocorrência de ECAM ou trombose de stent.

DISCUSSÃO

O principal achado deste estudo pioneiro é que o uso do stent Excella não só é factível como parece correlacionar-se com perfil de eficácia satisfatório, com a constatação da marcante redução do tecido neointimal tanto à ACQ quanto ao USIC.

Embora utilize um polímero durável, o stent Excella, por conter baixa concentração de novolimus, necessita de quantidade menor de polímero para liberar o fármaco antiproliferativo no período de tempo programado.

Como outros atrativos, esse stent possui moderna plataforma de cobalto-cromo, de hastes muito finas, mas com boa radiopacidade, tendo demonstrado excelente navegabilidade em estudos pré-clínicos¹³.

Os resultados angiográficos e ultra-sonográficos preliminares deste estudo colocam o stent liberador de novolimus em excelente patamar de efetividade, com desempenho marcadamente superior ao dos stents não-farmacológicos^1-3. Quando comparado aos stents farmacológicos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA), demonstra melhor resultado que os stents Endeavor^®7 e Taxus^®5,6 e resultado equivalente ao dos stents Cypher^®1-4 e PromusT/Xience⁹ em cenários de baixa a média complexidade clínica e angiográfica (Figura 2).

Limitações

Este estudo abrange uma amostra pequena de pacientes (n = 15), com seguimento angiográfico de quatro meses e seguimento clínico de seis meses. Resultados angiográficos aos oito meses e clínicos aos 24 meses serão necessários para confirmar esses resultados iniciais.

CONCLUSÃO

O stent Excella demonstrou ser seguro e eficaz na inibição da hiperplasia neo-intimal, quatro meses após o implante em lesões coronárias de novo. Tais achados necessitam ser confirmados por estudos multicêntricos, randomizados, em populações com perfil de maior complexidade tanto clínica como angiográfica.

Recebido em: 10/3/2008

Aceito em: 15/5/2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Ago 2012
• Data do Fascículo
  2008

Histórico

• Aceito
  15 Maio 2008
• Recebido
  10 Mar 2008