Associação da concentração de bilirrubina sérica com a carga aterosclerótica em pacientes com doença arterial coronariana estabelecida

Association of serum bilirubin concentration with atherosclerotic burden in patients with established coronary artery disease

ARTIGO ORIGINAL

Associação da concentração de bilirrubina sérica com a carga aterosclerótica em pacientes com doença arterial coronariana estabelecida

Association of serum bilirubin concentration with atherosclerotic burden in patients with established coronary artery disease

Carine Ghem^I; Rogério Sarmento-Leite^I; Alexandre Schaan de Quadros^I; Simone Rossetto^II; Carlos A. M. Gottschall^I

^IInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia - Porto Alegre, RS

^IICentro Universitário Feevale - Novo Hamburgo, RS

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: As doenças cardiovasculares são um importante problema de saúde pública, e as respostas adaptativas e protetoras da vasculatura contra o estresse oxidativo são importantes na prevenção da aterosclerose. A bilirrubina tem sido considerada um antioxidante, com capacidade de remover espécies reativas de oxigênio. Estudos têm demonstrado que a concentração de bilirrubina sérica aumentada promove proteção contra aterosclerose.

OBJETIVO: Avaliar a possível existência de relação entre a carga aterosclerótica de pacientes com doença arterial coronariana e a concentração de bilirrubina.

MÉTODO: Estudo transversal composto por 81 pacientes com diagnóstico angiográfico estabelecido de doença arterial coronariana, submetidos a revascularização miocárdica. Foram avaliados os fatores de risco clássicos e a dosagem de bilirrubina. Foram utilizados os testes do qui-quadrado, teste t de Student ou Mann-Whitney, sendo considerado p < 0,05 estatisticamente significativo.

RESULTADOS: A amostra foi composta predominantemente por homens, com média de idade de 59,32 ± 9,28 anos no grupo com lesão mínima/moderada e 61,79 ± 7,55 anos no grupo com lesão grave. A mediana da bilirrubina total no grupo com lesão mínima/moderada foi de 0,34 mg/dL, enquanto no grupo com lesão grave foi de 0,43 mg/dL, diferente do esperado. A concentração de bilirrubina total foi maior no grupo com carga aterosclerótica grave que no grupo com carga mínima/moderada, embora sem significância estatística (p = 0,241).

CONCLUSÃO: Níveis séricos de bilirrubina não se mostraram úteis na detecção ou predição da gravidade da lesão aterosclerótica dos pacientes com doença arterial coronariana.

Descritores: Bilirrubina. Aterosclerose. Doença da artéria coronariana.

SUMMARY

BACKGROUND: Cardiovascular diseases are an important public health problem. Adaptive and protective responses of the vascular system against oxidative stress are important in the prevention of atherosclerosis. Bilirubin has been considered an antioxidant, with the capacity to remove reactive species of oxygen. Previous studies have demonstrated that increased serum bilirubin concentrations promote protection against atherosclerosis.

PURPOSE: To evaluate the relationship between the atherosclerotic burden and the bilirubin concentration of patients with coronary artery disease.

METHOD: Transversal study composed of 81 patients with established angiographic diagnosis of coronary artery disease, submitted to myocardial revascularization. Classical risk factors and bilirubin levels were assessed. The chi-square, the t Student test or the Mann-Whitney test were used with p value significant at < 0.05.

RESULTS: The sample was composed predominantly of men, with a mean age of 59.32 ± 9.28 years in the minimum/moderate atherosclerotic burden group and 61.79 ± 7.55 years in the severe burden group. The median of total bilirubin in the minimum/moderate atherosclerosis burden group was 0.34 mg/dL and 0.43 mg/dL in the severe burden group. Differently than expected, the concentration of total bilirubin was higher in the group with severe atherosclerotic burden than in the group with minimum/moderate burden, although without statistical significance (p = 0.241).

CONCLUSION: Serum bilirubin levels were not useful in the detection or prediction of the severity of atherosclerotic lesions in patients with coronary artery disease.

Descriptors: Bilirubin. Atherosclerosis. Coronary artery disease.

As doenças cardiovasculares são um importante problema de saúde pública, constituindo-se na principal causa de morbidade e mortalidade no mundo, determinando elevados custos em sua prevenção e tratamento¹. Nesse contexto, destaca-se a doença arterial coronariana (DAC), cuja etiologia é multifatorial e que torna a necessidade da identificação de indivíduos com maior risco para eventos uma busca de suma importância, considerando-se que aproximadamente 25% dos indivíduos que morrem subitamente de causas cardíacas não apresentavam sintomas prévios^2,3. A estratificação do risco para ocorrência de eventos coronarianos pode ser feita por meio da análise de diversas variáveis clínicas e métodos diagnósticos, mas a utilização de novos marcadores de risco juntamente com opções diagnósticas mais acuradas são importantes aliados na detecção da aterosclerose subclínica, pressupondo-se que a carga aterosclerótica possa estar associada com o risco de eventos cardiovasculares⁴.

A melhor compreensão sobre a patogênese da aterosclerose tem demonstrado a importância dos antioxidantes na prevenção da DAC. A bilirrubina vem sendo considerada uma molécula antioxidante e, conforme demonstram alguns estudos^5-9, sugere-se que baixas concentrações de bilirrubina possam estar associadas a aumento do risco de DAC, podendo também estar correlacionada com a gravidade da lesão aterosclerótica no território arterial coronariano⁵.

O suporte racional para essa inferência é que diferentes formas circulantes da bilirrubina teriam a capacidade de remover espécies reativas de oxigênio, inibindo a oxidação do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol)^10,11. Além da ação antioxidante, é atribuída à bilirrubina a capacidade de inibir a molécula de adesão de célula vascular (VCAM-1), inibindo a migração transendotelial de leucócitos in vitro^11-13, bem como a possibilidade de evitar a proliferação das células do músculo liso vascular¹⁴. Por meio desses mecanismos, a bilirrubina estaria potencialmente atuando como uma molécula protetora contra o processo aterosclerótico, embora esse exato mecanismo ainda precise ser mais bem elucidado. O objetivo deste estudo é avaliar a possível existência da relação entre a carga aterosclerótica de pacientes com DAC e a concentração sérica de bilirrubina total.

MÉTODO

Desenho do estudo

Estudo transversal realizado no Laboratório de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista de uma instituição de referência em cardiologia no Sul do Brasil, no período de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007.

Seleção de pacientes

Os pacientes foram selecionados a partir de um estudo de caso-controle previamente realizado⁹. Os critérios de inclusão foram: pacientes com diagnóstico angiográfico estabelecido de DAC, com indicação para procedimentos eletivos de revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea (lesões > 70% ou lesões > 50% com sintomas ou sinais de isquemia miocárdica). Os critérios de exclusão foram: pacientes que necessitassem de procedimento de caráter de urgência, ausência de jejum prévio de 12 horas, presença de patologia hepática e/ou hematológica e não concordância em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

Dosagens bioquímicas

As amostras sanguíneas foram obtidas por punção venosa periférica após jejum de doze horas e encaminhadas para análise laboratorial. Foram analisados: bilirrubina total e direta (método colorimétrico); colesterol e triglicerídeos (método enzimático-Trinder); colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDLcolesterol - método acelerador detergente-seletivo); transaminases (TGO e TGP - método cinético); glicose (método GOD-Trinder) no equipamento RAXT 1000^® (Bayer Diagnostik, Technicon - Tarrytown, NY, Estados Unidos); e proteína C-reativa ultra-sensível (PCRus), dosada por imunoturbidimetria no equipamento Cobas Mira^® (Roche Diagnostics - Mannheim, Alemanha). O LDL-colesterol foi calculado pela equação de Friedwald¹⁵.

Fatores de risco

Foram analisados os fatores de risco: idade, sexo, história familiar de DAC (considerada positiva antes dos 55 anos de idade para os homens e antes dos 65 anos de idade para as mulheres), dislipidemia, obesidade (índice de massa corporal [IMC] > 25 kg/m²), hipertensão, diabetes e tabagismo (foram categorizados como fumantes os pacientes que relatassem fazer uso de cigarro, cachimbo ou charuto no período da pesquisa, como ex-fumantes os que não fumassem atualmente, mas que tivessem cessado o fumo há pelo menos um ano, e como não-fumantes os que nunca fumaram ou que já não fumavam há mais de um ano). As informações equivalentes à prática habitual de atividade física foram obtidas mediante a utilização do Questionário Internacional da Atividade Física (IPAQ)¹⁶, que classifica as populações em três categorias: insuficientemente ativo, suficientemente ativo e muito ativo¹⁷.

Classificação da carga aterosclerótica dos achados angiográficos

As cineangiocoronariografias dos pacientes foram analisadas por profissionais do Serviço de Hemodinâmica, utilizando o sistema de escore de Humphries¹⁸, em que as três artérias coronárias de grande porte, que são a artéria descendente anterior, a artéria circunflexa e a artéria coronária direita, são pontuadas de acordo com as anormalidades arteriográficas, como pode ser observado na Tabela 1. Baseado no somatório da pontuação de cada artéria coronária, os pacientes são classificados pelo escore em artérias coronárias normais (0 ponto) e aterosclerose coronária mínima (1-4 pontos), moderada (5-9 pontos) e grave (10-15 pontos).

Análise estatística

O tamanho da amostra foi de 81 pacientes. A análise estatística foi realizada com o auxílio do programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 15.0. As variáveis numéricas são descritas sob a forma de médias e desvio padrão ou medianas e intervalos interquartis (25%-75%). As variáveis categóricas são descritas sob a forma de proporções. Foram utilizados os testes do qui-quadrado para variáveis categóricas e teste t de Student ou Mann-Whitney para as variáveis numéricas. Para todas as comparações foi considerado nível de significância de 5%.

RESULTADOS

Foram avaliados 81 pacientes com DAC, dos quais 47 pacientes apresentavam lesão mínima ou moderada e 34 pacientes, lesão grave. Ambos os grupos foram compostos predominantemente por homens, com médias de idade de 59,32 ± 9,28 anos vs. 61,79 ± 7,55 (p = 0,205). As características clínicas e laboratoriais da amostra são apresentadas na Tabela 2.

Quanto aos fatores de risco, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos para idade, gênero, IMC, tabagismo, história de dislipidemia, história familiar de DAC, pressão arterial, história de diabetes e nível de atividade física.

A mediana da bilirrubina total no grupo com lesão mínima/moderada foi de 0,34 mg/dL, enquanto no grupo com lesão grave foi de 0,43 mg/dL (p = 0,241). Embora sem diferença estatística e ao contrário do esperado, o grupo com lesão grave apresentou concentração de bilirrubina maior que o grupo com lesão mínima/moderada, como pode ser observado na Figura 1.

Também não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos para as medidas séricas de: TGP (7 mg/dL vs. 6 mg/dL; p = 0,374), glicose (100 mg/dL vs. 102 mg/dL; p = 0,799), colesterol total (185,96 ± 44,96 mg/dL vs. 189,52 ± 49,17 mg/dL; p = 0,800), triglicerídeos (180,15 ± 78,57 mg/dL vs. 176,45 ± 77,88 mg/dL; p = 0,938), HDL-colesterol (37,70 ± 8,36 mg/dL vs. 39,15 ± 10,48 mg/dL; p = 0,058), LDL-colesterol (112,22 ± 37,97 mg/dL vs. 115,07 ± 39,59 mg/dL; p = 0,888) e PCR-us (3,53 mg/L vs. 4,46 mg/L; p = 0,622). Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos para TGO, em que o grupo com lesão mínima/moderada apresentou mediana de 11 mg/dL e o grupo com lesão grave apresentou mediana de 10 mg/dL (p = 0,034).

DISCUSSÃO

Schwertner et al.⁵ foram os primeiros a observar correlação inversa entre a bilirrubina total circulante e a prevalência de DAC, estando a bilirrubina diminuída em pacientes com DAC quando comparada a indivíduos saudáveis. Hopkins et al.⁶ e Troughton et al.⁸ também evidenciaram essa mesma correlação com as respectivas médias das concentrações de bilirrubina total nos grupos caso e controle (0,51 ± 0,35 mg/dL vs. 0,72 ± 0,47 mg/dL) e média geométrica (0,46 mg/dL vs. 0,52 mg/dL). Esses achados foram corroborados por nosso grupo em estudo prévio⁹, em que os pacientes com DAC apresentavam concentração de bilirrubina total inferior à dos pacientes saudáveis (0,47 ± 0,32 mg/dL vs. 0,84 ± 0,52 mg/dL).

Esperava-se que a concentração de bilirrubina estivesse diminuída conforme a gravidade da lesão aterosclerótica. No entanto, nossos achados não verificaram associação entre as concentrações de bilirrubina total e a gravidade da lesão, como apresentado por Schwertner et al.⁵, em que os grupos com doença mínima, moderada e grave apresentaram, respectivamente, as seguintes médias das concentrações de bilirrubina: 0,85 ± 0,41 mg/dL, 0,76 ± 0,28 mg/dL, e 0,72 ± 0,34 mg/dL.

Paradoxalmente, mas sem significância estatística, e diferente do esperado de nossa hipótese operacional, a concentração de bilirrubina total foi maior no grupo com carga aterosclerótica grave que no grupo com carga mínima/moderada, o que poderia ser explicado por vieses de seleção ou pela pequena amostra.

A principal limitação do presente trabalho situa-se no fato de ser uma amostra oriunda de um estudo de caso-controle, cujos vieses de seleção são inerentes a seu desenho, e o tamanho e o poder de nosso estudo não se prestam para a análise de desfechos duros.

Embora alguns estudos tenham demonstrado que a bilirrubina se encontra diminuída em pacientes com DAC quando comparada a pacientes saudáveis^5-9, a bilirrubina total não pode ser utilizada para detectar DAC e tampouco para estratificar o grau da lesão ou da carga aterosclerótica, emergindo apenas como um potencial marcador da presença de DAC e podendo ser útil quando associada a outros fatores de risco para predizer a DAC.

A busca por novos marcadores para a DAC que possam ser utilizados juntamente com os fatores de risco clássicos é de grande importância, pois estes poderão contribuir para prevenção e tratamento da DAC.

CONCLUSÃO

Níveis séricos de bilirrubina total não se mostraram úteis na detecção ou na predição da gravidade da lesão aterosclerótica dos pacientes com DAC.

Recebido em: 2/8/2008

Aceito em: 5/11/2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Ago 2012
• Data do Fascículo
  2008

Histórico

• Recebido
  02 Ago 2008
• Aceito
  05 Nov 2008