Até que ponto a complexidade angiográfica influi nos resultados tardios de pacientes tratados com stents farmacológicos?: comparação entre indicações on-label e off-label no Registro DESIRE

Does lesion complexity impact long-term outcomes of patients treated with drug-eluting stents?: a comparison between on-label and off-label indications in the DESIRE Registry

ARTIGO ORIGINAL

Até que ponto a complexidade angiográfica influi nos resultados tardios de pacientes tratados com stents farmacológicos? Comparação entre indicações on-label e off-label no Registro DESIRE

Does lesion complexity impact long-term outcomes of patients treated with drug-eluting stents? A comparison between on-label and off-label indications in the DESIRE Registry

José de Ribamar Costa Jr.; Amanda G. M. R. Sousa; Ricardo Costa; Adriana Moreira; Manuel Cano; Galo Maldonado; Mariana Carballo; Cantídio Campos Neto; Cesar Jardim; Ricardo Pavanello; Otávio Berwanger; J. Eduardo Sousa

Instituto de Ensino e Pesquisa - Hospital do Coração - Associação do Sanatório Sírio - São Paulo, SP, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: Embora os stents farmacológicos (SF) tenham se mostrado superiores aos não-farmacológicos (SNF) em reduzir reestenose, não está ainda totalmente definida a segurança desses instrumentais quando utilizados para tratar lesões mais complexas. Objetivamos determinar os desfechos clínicos bastante tardios de pacientes tratados com SF para indicações off-label.

MÉTODO: Incluímos nesta análise os pacientes consecutivos tratados apenas com SF, entre maio de 2002 e janeiro de 2008, em uma única instituição. Foram excluídos pacientes que receberam SF e SNF no mesmo procedimento, aqueles tratados em fase aguda do infarto agudo do miocárdio (IAM) e os que apresentavam lesões em pontes de safena. Os pacientes foram divididos em dois grupos, conforme a indicação para uso do stent: grupo on-label, pacientes com lesão única, de novo, em vaso de calibre entre 2,5 mm e 3,5 mm, com lesões que não excedessem 30 mm em extensão no caso do stent Cypher^TM e 28 mm quando o SF utilizado fosse o Taxus^TM; e grupo off-label, que incluiu os demais pacientes. Os desfechos primários avaliados foram: ocorrência de óbito cardíaco, IAM e trombose no longo prazo (> 1 ano).

RESULTADOS: A maioria dos pacientes tratados era do grupo off-label [1.702 (78,5%) pacientes de 2.167]. O seguimento clínico completo foi obtido em 98,3% da população. Os pacientes do grupo off-label apresentaram maiores taxas de óbito cardíaco (3,0% vs. 2,6%; P = 0,037), IAM (4,1% vs. 2%; P = 0,005) e trombose do stent (1,9% vs. 0,6%; P = 0,021), porém com taxas equivalentes de nova revascularização da lesão-alvo.

CONCLUSÕES: Neste registro, o uso de SF em situações de elevada complexidade angiográfica associou-se a baixas taxas de eventos adversos maiores (< 11%) e trombose de stent (< 2%). Entretanto, quando comparados aos pacientes de menor complexidade, essa população apresentou pior evolução tardia.

Descritores: Stents farmacológicos. Resultado de tratamento. Trombose.

ABSTRACT

BACKGROUND: Although superior to bare metal stents (BMS) in reducing restenosis, drug-eluting stents (DES) long-term safety, especially after being deployed to treat complex lesions, has not been completely established. We sought to evaluate very late clinical outcomes of DES in the off-label scenario.

METHODS: Between May 2002 and January 2008 all consecutive patients treated solely with DES were prospectively enrolled in the single center DESIRE registry. Patients with acute myocardial infarction and saphenous vein grafts were excluded. Patients were divided into two groups, according to their "label" status: on-label group, patients with a single de novo lesion located in a native coronary artery of 2.5 to 3.5 mm in diameter and < 28 mm (Taxus^®) or < 30 mm (Cypher^®) in length. The off-label group included the remaining patients. Our primary objective was to compare the long-term (> 1 year) incidence of cardiac death, non-fatal myocardial infarction (MI) and stent thrombosis (ST) between the 2 groups.

RESULTS: Most of the enrolled patients were off-label [1,702 (78.5%) patients of 2,167]. Complete follow-up data were obtained in 98.3% of the cases. off-label patients presented a higher incidence of cardiac death (3.0% vs. 2.6%; P = 0.037), MI (4.1% vs. 2.0%; P = 0.005) and ST (1.9% vs. 0.6%; P = 0.021). Need for repeat lesion revascularization was similar between groups.

CONCLUSION: In the DESIRE registry, DES in patients with a very complex profile was associated with low rates of major adverse cardiac events (< 11%) and ST (< 2.0%) up to 6-year follow-up; however, the outcomes in this subset are still inferior compared to those with strict indications for DES.

Descriptors: Drug-eluting stents. Treatment outcome. Thrombosis.

Os stents farmacológicos reduziram sobremaneira a reestenose clínica e a necessidade de novas intervenções nas lesões tratadas, quando comparados aos stents não-farmacológicos^1-3. Os estudos iniciais que culminaram com a liberação clínica desses novos dispositivos, porém, foram restritos a subgrupos específicos de pacientes e lesões, em geral de baixa e moderada complexidades^4-7.

Entretanto, logo a comunidade intervencionista percebeu que os benefícios maiores dessa nova tecnologia poderiam advir de seu uso em situações de maior complexidade, não testadas nos estudos controlados (situações ditas off-label).

Os resultados dos primeiros registros de mundo real foram praticamente unânimes em apontar a superior eficácia dos stents farmacológicos sobre os stents não-farmacológicos em reduzir novas intervenções nos mais diversos cenários, inclusive sendo maior o benefício quanto mais complexo fosse o paciente e a lesão abordados com stents farmacológicos^8-10. Por outro lado, alguns registros trouxeram resultados conflitantes e por vezes preocupantes quanto à segurança dos stents farmacológicos nos cenários de maior complexidade, com possibilidade de incremento das taxas de infarto agudo do miocárdio e trombose, sobretudo no seguimento clínico tardio (> 1 ano)^11,12.

Na presente análise, objetivamos comparar, no longo prazo, a segurança e a eficácia dos stents farmacológicos quando utilizados para tratamento de lesões de baixa a moderada complexidades (on-label) e de lesões de maior complexidade (off-label).

MÉTODO

Casuística e desenho do estudo

Desde maio de 2002, quando o primeiro stent farmacológico foi aprovado para uso clínico em nosso País, todos os pacientes tratados exclusivamente com esses instrumentais no Hospital do Coração - Associação do Sanatório Sírio (HCor), em São Paulo, foram incluídos no registro Drug-Eluting Stents In the REal world (DESIRE). Os resultados gerais desse registro já foram previamente publicados¹³, razão pela qual não nos deteremos em pormenorizá-lo.

O presente estudo representa uma subanálise daquele registro, incluindo pacientes consecutivamente tratados com stents farmacológicos entre maio de 2002 e janeiro de 2008, no HCor.

Foram excluídos apenas pacientes que receberam stents farmacológicos e stents não-farmacológicos no mesmo procedimento e aqueles tratados em fase aguda (< 72 horas) de infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST ou aqueles com lesões localizadas em pontes de safena, uma vez que os portadores dessas afecções têm, por condições intrínsecas de sua própria doença, pior sobrevida livre de evento em relação aos demais portadores de doença aterosclerótica coronariana.

Os pacientes incluídos nesta subanálise foram subdivididos em dois grupos, de acordo com a indicação para implante do stent farmacológico. O grupo on-label constituiu-se de pacientes com lesão única, do tipo de novo, em artérias coronárias nativas de diâmetro entre 2,5 mm e 3,5 mm, caso fosse utilizado o stent farmacológico Cypher^TM (Cordis, Johnson & Johnson, Miami Lakes, Estados Unidos) ou entre 2,5 mm e 3,75 mm em caso de emprego do Taxus^TM (Boston Scientific Corporation, Natick, Estados Unidos). As lesões não poderiam exceder 30 mm em extensão no caso do stent Cypher^TM e 28 mm quando o stent farmacológico utilizado fosse o Taxus^TM. O grupo off-label incluiu os demais pacientes. As definições utilizadas neste estudo seguiram as orientações iniciais da Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória americana, para uso dos stents farmacológicos^14,15.

A classificação dos pacientes em on-label e off-label baseou-se exclusivamente em critérios anatômicos e seguiu a definição preconizada pela FDA.

Regime antitrombótico

O protocolo antitrombótico consistiu na administração de dois agentes antiplaquetários: (1) ácido acetilsalicílico (500 mg) iniciado 24 horas antes do procedimento e mantido indefinidamente na dose de 100-200 mg por dia; e (2) clopidogrel (dose de ataque de 300-600 mg), também iniciado 24 horas antes da intervenção e mantido na dose de 75 mg por um período de 3 a 6 meses (após implante de stent Cypher^TM e Taxus^TM, respectivamente) até o final do ano de 2006, e, a partir de então, por um período mínimo de 12 meses, conforme orientação internacional (painel da FDA).

Durante o procedimento, heparina foi administrada na dose de 70 UI/kg a 100 UI/kg e doses adicionais foram empregadas para manter o tempo de coagulação ativada > 250 segundos. A decisão sobre a utilização dos inibidores da glicoproteína IIb/IIIa ficou a critério do operador.

Intervenção coronariana percutânea

O implante dos stents farmacológicos seguiu a técnica contemporânea estabelecida. Sempre que necessária, a pré-dilatação deveria ser realizada com balões curtos insuflados a baixas pressões, para evitar injúria nos segmentos adjacentes à lesão. O stent deveria ser implantado de forma a garantir a completa cobertura da lesão e, quando necessário, mais de um stent poderia ser utilizado, com sobreposição de suas bordas.

Após o implante de stent, a pós-dilatação, quando indicada, deveria ser realizada com balões com extensão menor que a do stent implantado, com o cuidado de não ultrapassar suas bordas, evitando mais uma vez a injúria nos segmentos não cobertos pela prótese. Utilizamos os seguintes stents farmacológicos: stent Cypher^TM, com eluição de sirolimus, e stent Taxus^TM, com eluição de paclitaxel. Esses stents estavam disponíveis em variações de extensão de 8 mm a 33 mm e diâmetros de 2,25 mm a 3,5 mm para o stent Cypher^TM e extensões de 8 mm a 32 mm e diâmetros de 2,25 mm a 4,5 mm para o stent Taxus^TM. A escolha do tipo de stent farmacológico ficou a critério de cada operador.

A angiografia coronariana quantitativa foi realizada imediatamente antes e após o implante do stent, por técnico treinado e experiente. A análise do segmento tratado compreendeu a área coberta pelo stent e as bordas (5 mm) proximal e distal. As mensurações angiográficas incluíram as referências proximal, distal e interpolada, o diâmetro mínimo da luz, a porcentagem de obstrução e a extensão da lesão. Além disso, o ganho imediato foi avaliado a partir do cálculo da diferença entre o diâmetro mínimo da luz aferido antes e imediatamente depois do implante do stent. Durante a hospitalização, todos os pacientes foram submetidos a avaliação com eletrocardiograma e marcadores bioquímicos (creatina quinase fração MB - CK-MB), em três momentos: antes e imediatamente após a intervenção e na alta hospitalar.

Objetivos do estudo e definições

Com o objetivo de determinar a segurança no emprego dos stents farmacológicos nos cenários de maior complexidade (off-label), estabelecemos como objetivos primários deste estudo a comparação entre as taxas de óbito cardíaco, infarto agudo do miocárdio e trombose de stent entre os dois grupos, no seguimento clínico tardio (> 12 meses). Os desfechos secundários incluíram a comparação entre as taxas de revascularização da lesão-alvo e eventos cardíacos adversos maiores combinados.

Os eventos cardíacos maiores foram definidos como óbito cardíaco, infarto agudo do miocárdio e revascularização da lesão-alvo. Os óbitos foram classificados como cardíacos e não-cardíacos. Óbitos de causas indeterminadas foram relatados como cardíacos. Infarto agudo do miocárdio foi definido como aparecimento de novas ondas Q em duas derivações contíguas do eletrocardiograma e/ou elevação da CK-MB > 3 vezes o limite superior do normal. Todas as reintervenções, percutâneas ou cirúrgicas, resultantes da recorrência da obstrução (> 50%) dentro do stent implantado no procedimento-índice ou no segmento vascular, que incluía os 5 mm proximais e os 5 mm distais ao stent, foram classificadas como revascularização da lesãoalvo. A classificação proposta pelo Academic Research Consortium foi utilizada para a definição da trombose do stent em definitiva (confirmação angiográfica ou anatomopatológica), provável (morte súbita < 30 dias pós-implante de stents farmacológicos ou infarto agudo do miocárdio relacionado à região da artéria tratada, mesmo sem confirmação angiográfica) e possível (morte súbita > 30 dias pós-implante de stent farmacológico). Quanto à distribuição temporal, as tromboses protéticas ainda foram divididas como: agudas e subagudas (< 30 dias), tardias (31 a 360 dias) e muito tardias (> 360 dias). O sucesso angiográfico foi definido como o achado de lesão residual < 20%, associado à presença de fluxo coronariano TIMI 3 na ausência de trombos e/ou dissecções. O sucesso do procedimento foi considerado como o sucesso angiográfico na ausência de eventos cardíacos adversos maiores.

A função ventricular esquerda foi avaliada pelo cálculo da fração de ejeção (% FE) e classificada como: a) normal (% FE > 55%); b) disfunção discreta (% FE > 40% < 55%); c) disfunção moderada (% FE > 30% < 40%); e d) disfunção significativa (% FE < 30%).

A insuficiência renal crônica foi definida pela presença de valores séricos da creatinina > 1,5 mg/dl e pela taxa de filtração glomerular (clearance) < 60 ml/min/1,73 m².

O seguimento clínico foi obtido por visita médica ou por telefone, seguindo protocolo pré-definido, ao final de 30 dias, seis meses e um ano. A partir de então, o seguimento foi feito anualmente.

Análise estatística

As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste de qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Para as variáveis quantitativas utilizou-se o teste nãoparamétrico de Mann-Whitney, em decorrência da nãonormalidade dos dados. Após as análises bivariadas, o tempo até a ocorrência de eventos cardíacos adversos maiores, revascularização da lesão-alvo, infarto agudo do miocárdio e trombose no seguimento foi comparado em relação ao subgrupo pela curva de sobrevida de Kaplan-Meier e testado pelo teste de Log-Rank. Quando as curvas não eram proporcionais, o teste Breslow foi utilizado. Valor de P < 0,05 foi considerado significativo na presente análise.

RESULTADOS

No período compreendido entre maio de 2002 e janeiro de 2008, 2.500 pacientes (3.333 lesões) foram incluídos no Registro DESIRE. Uma vez excluídos os pacientes com lesões em pontes de safena e aqueles tratados em fase aguda de infarto agudo do miocárdio, restaram 2.167 pacientes, os quais foram incluídos na presente análise e subdivididos conforme a indicação para uso de stent farmacológico em: a) grupo I (onlabel), 465 (21,5%) pacientes; e b) grupo II (off-label), 1.702 (78,5%) pacientes.

A Tabela 1 apresenta as principais características clínicas de base dos pacientes analisados. A média de idade das populações foi equivalente entre os dois grupos (aproximadamente 63,5 anos), com preponderância do sexo masculino em ambas as coortes. No subgrupo off-label, houve predomínio (não-significativo) de pacientes com diabetes melito (28,2% vs. 31,4%; P = 0,1). No que tange à apresentação clínica inicial, o grupo on-label constituiu-se predominantemente de pacientes com quadro coronariano estável (74%), ao passo que no grupo off-label houve significante predomínio das síndromes coronarianas agudas (54%; P < 0,001).

No que se refere às características angiográficas de base (Tabela 2), conforme esperado em decorrência dos critérios utilizados para divisão dos grupos, os pacientes ditos off-label apresentaram mais acometimento multivascular, com predomínio de lesões tipo B2/C (78% vs. 48,9%; P < 0,001) e tendência a mais frequente disfunção ventricular moderada a grave (16,6% vs. 14,6%; P = 0,08).

A Tabela 3 apresenta as principais características do procedimento, bem como os resultados da angiografia coronariana quantitativa realizada pré-intervenção e imediatamente após o procedimento. Também conforme já previsto, as lesões entre os pacientes off-label eram mais longas (22,4 ± 6,06 mm vs. 18,6 ± 5,01 mm; P = 0,02) e situadas em vasos de mais fino calibre (2,83 ± 0,39 mm vs. 3,03 ± 0,3 mm; P < 0,001). Enquanto os pacientes on-label receberam apenas um stent, no grupo off-label a média foi de 1,6 stent/ paciente. O stent Cypher^TM foi o mais utilizado em ambos os grupos, sem diferença estatística (79% no grupo on-label vs. 82% no grupo off-label; P = 0,1). A despeito da maior complexidade angiográfica do grupo off-label, o porcentual de fluxo TIMI 3 ao final do procedimento bem como o sucesso tanto angiográfico como clínico foram similares em ambos os grupos.

A Tabela 4 contém os desfechos clínicos na fase hospitalar. É importante notar que os dois grupos se comportaram de forma semelhante quanto à ocorrência de óbito cardíaco, infarto agudo do miocárdio, trombose e revascularização de urgência nesse período.

Seguimento clínico a longo prazo (média de 2,7 ± 1,2 anos) foi obtido em 98,3% dos pacientes, sem discrepâncias entre os grupos. As Figuras 1 e 2 resumem os principais desfechos primários e secundários deste estudo.

Ao final de seis anos de seguimento, as taxas de óbito cardíaco, infarto agudo do miocárdio não-fatal e trombose de stent (aqui incluídos todos os subtipos) foram relativamente baixas, em ambos os grupos, porém com significativa superioridade entre os pacientes mais complexos (óbito cardíaco: 3% no grupo off-label vs. 2,6% no grupo on-label, P = 0,037; infarto agudo do miocárdio não-fatal: 4,1% no grupo off-label vs. 2% no grupo on-label, P = 0,005; e trombose de stent: 0,6% no grupo on-label vs. 1,9% no grupo off-label, P = 0,021) (Figura 1). Entretanto, chama atenção o fato de que a taxa acumulada de nova revascularização da lesão-alvo foi equivalente entre os grupos (2,6% no grupo on-label vs. 3,1% no grupo off-label; P = 0,28) (Figura 2).

Assim sendo, ao final do período de seguimento clínico, 94% dos pacientes do grupo on-label e 89,6% dos off-label encontravam-se livres de qualquer even-to cardíaco adverso maior (P = 0,001) (Figura 2).

DISCUSSÃO

A presente análise nos revela alguns dados interessantes, a saber: 1) quase 80% dos stents farmacológicos utilizados em nossa prática resultam de indicações consideradas off-label; 2) apesar de o grupo off-label ter apresentado evolução clínica menos favorável que o grupo on-label, as taxas de eventos cardíacos adversos maiores aqui reportadas, incluindo óbito cardíaco e infarto agudo do miocárdio nãofatal, podem ser consideradas baixas ante o tipo de paciente e lesão tratados, inclusive inferiores às historicamente reportadas com o uso de stents não-farmacológicos nos mesmos cenários de complexidade.

Apesar de a definição de off-label variar bastante de acordo com as diversas séries publicadas na literatura, a indicação dos stents farmacológicos nesses cenários de maior complexidade varia de 54% a 80%.

Também à semelhança do presente estudo, a maior parte das investigações aponta para um resultado inferior na evolução a longo prazo dos pacientes que receberam stents farmacológicos por indicação off-label. No registro Evaluation of Drug Eluting Stents and Ischemic Events (EVENT)¹⁶, que utilizou os mesmos critérios de nossa análise, os pacientes de maior complexidade angiográfica (off-label) apresentaram, ao final de 12 meses de seguimento clínico, maior incidência de infarto agudo do miocárdio não-fatal (11% vs. 5,3%; P < 0,001) e trombose de stents farmacológicos (1,6% vs. 0,9%; P = 0,05), porém com similar mortalidade (3,1% vs. 2,1%; P = 0,1). De forma semelhante, no registro Strategic Transcatheter Evaluation of New Therapies (STENT)¹⁷, os pacientes tratados por indicação off-label apresentaram, ao final de dois anos de seguimento clínico, maior taxa de óbito/infarto agudo do miocárdio (10,9% vs. 7,9%; P < 0,001) e de trombose de stent (1,6 vs. 0,9%; P = 0,02). Nesses dois estudos, observamos taxas de eventos cardíacos ad-versos maiores baixas e similares àquelas reportadas por nosso grupo.

Outros estudos foram adiante e compararam os desfechos clínicos tardios entre pacientes tratados com stents farmacológicos e stents não-farmacológicos em indicações off-label. Na experiência do Washington Hospital Center¹⁸, em estudo incluindo mais de mil pacientes tratados por indicações off-label, o uso de stents farmacológicos reduziu a taxa de eventos cardíacos adversos maiores (16,7% vs. 23,6%; P = 0,004), à custa de expressiva redução da necessidade de novos procedimentos de revascularização da lesão-alvo (7,8% vs. 16,4%; P < 0,001), sem que houvesse diferença na ocorrência de morte/infarto agudo do miocárdio entre os grupos.

O fato de os pacientes off-label apresentarem maiores taxas de eventos cardíacos adversos maiores, sobretudo óbito e infarto agudo do miocárdio, traduz muito mais a maior gravidade da doença coronariana nessa população que um efeito adverso dos stents farmacológicos. Pelo contrário, a literatura mais recente, contemplando os muitos amplos registros de mundo real, tem quase que unanimemente demonstrado a superioridade dos stents farmacológicos sobre os stents nãofarmacológicos quando utilizados em populações nãoselecionadas de alta complexidade^8-10,19.

Um dado que chama atenção em nossa pesquisa diz respeito ao tipo de trombose detectado em cada grupo. Apenas três tromboses foram evidenciadas no grupo on-label, todas dentro do primeiro ano de seguimento; em contrapartida, entre as 31 tromboses observadas no grupo off-label, 29% (n = 9) ocorreram após os 12 meses iniciais do implante do stent farmacológico. Cabe ainda reforçar que a maioria dos pacientes incluídos nesta análise fez uso de terapia antiplaquetária dupla por apenas 3 e 6 meses, conforme explicado na metodologia. Assim, parece razoável supor que, entre pacientes de maior complexidade, a terapêutica antiplaquetária dupla deva ser mantida por tempo prolongado, ao passo que entre os pacientes de menor complexidade esta pode ser descontinuada mais precocemente. Entretanto, o perfil exato de paciente/lesão que se beneficiaria da terapêutica dupla prolongada, bem como a duração ideal dessa terapêutica, necessitam ser mais bem estabelecidos, por meio de amplos estudos randomizados desenhados para tal finalidade.

Limitações

A principal limitação do presente estudo refere-se à ausência de grupo controle, constituído de pacientes com similar perfil de complexidade angiográfica tratados exclusivamente com stents não-farmacológicos.

Ainda, a predominância do uso de stent Cypher^TM impossibilita a comparação com outros stents farmacológicos nessa população.

CONCLUSÕES

No Registro DESIRE, o uso de stents farmacológicos em pacientes não-selecionados esteve associado a altas taxas de sucesso, com segurança e eficácia clínica sustentadas, incluindo taxas de eventos cardíacos adversos maiores de aproximadamente 10% e trombose de stent inferior a 2%, até seis anos de seguimento clínico.

Apesar dos benefícios globais demonstrados com o uso dos stents farmacológicos, os pacientes com maior complexidade angiográfica (off-label) apresentaram evolução clínica a longo prazo menos favorável em relação aos pacientes de baixo risco, incluindo discreto aumento das taxas de eventos clínicos maiores no seguimento tardio.

Os resultados desta análise, incluindo grande número de pacientes do mundo-real, sugerem que os stents farmacológicos são uma alternativa segura e eficaz em pacientes complexos, e corroboram os dados históricos da literatura recente, que demonstram de maneira sistemática a superioridade dos stents farmacológicos em comparação aos stents não-farmacológicos, especialmente nos subgrupos de pacientes e lesões de maior risco.

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declararam inexistência de conflito de interesses.

Recebido em: 2/2/2009

Aceito em: 23/3/2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Ago 2012
• Data do Fascículo
  2009

Histórico

• Aceito
  23 Mar 2002
• Recebido
  02 Fev 2009