Estudo iWONDER (Imaging WhOle vessel coroNary tree with intravascular ultrasounD and iMap® in patiEnts with acute myocaRdial infarction): racional e desenho do estudo

DESENHO DE ESTUDO

Estudo iWONDER (Imaging WhOle vessel coroNary tree with intravascular ultrasounD and iMap^® in patiEnts with acute myocaRdial infarction): racional e desenho do estudo

Cristiano Freitas de Souza^I; Claudia Maria Rodrigues Alves^II; Antonio Carlos Carvalho^III; Alexandre Vidal Bonfim^IV; Erlon Oliveira de Abreu Silva^V; Edilberto C. P. Junior^VI; Felipe Falcão^VII; Eduardo Lanaro^VIII; Adriano H. P. Barbosa^IX; José Augusto M. Souza^X; José Marconi A. Sousa^XI; Rodrigo Almeida Souza^XII; Juan Rigla^XIII; Adriano Caixeta^XIV

^I Médico pós-graduando do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^II Médica responsável pelo Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^III Professor titular de Cardiologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^IV Médico pós-graduando do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^V Médico pós-graduando do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^VI Médico residente do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^VII Médico residente do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^VIII Médico residente do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^IX Médico do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^X Médico do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^XI Médico do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^XII Médico pós-graduando do Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^XIII Gerente médico do Setor de Imagem em Cardiologia Intervencionista da Boston Scientific. Barcelona, Espanha

^XIV Professor adjunto de Cardiologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. Médico cardiologista intervencionista do Hospital Israelita Albert Einstein. São Paulo, SP, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: O ultrassom intracoronário (USIC) é um método capaz de fornecer medida sensível e reprodutível das dimensões da artéria coronária, da placa aterosclerótica e do lúmen arterial. Avanços em sua tecnologia permitem agora a caracterização da composição e da morfologia das placas ateroscleróticas. Embora estudos prévios tenham reportado dados utilizando USIC com análise de radiofrequência, o uso de uma nova modalidade (iMap^®, Boston Scientific, Santa Clara, Estados Unidos) de caracterização da placa aterosclerótica é muito pouco conhecida. Nosso objetivo será analisar as características morfológicas, teciduais e fenotípicas das placas ateroscleróticas consideradas angiograficamente "culpadas" e "não-culpadas" em pacientes submetidos a angiografia coronária decorrente de infarto agudo do miocárdio (IAM).

MÉTODOS: Estudo prospectivo, transversal, em único centro (Hospital São Paulo – Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo/UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil). Serão selecionados 50 pacientes para análise ultrassonográfica, de acordo com os seguintes critérios de inclusão: idade < 75 anos, IAM sem supradesnivelamento do segmento ST ou IAM com supradesnivelamento do segmento ST recente, com ou sem uso de fibrinolítico prévio.

CONCLUSÕES: O presente estudo objetivará a caracterização morfológica, tecidual e fenotípica da placa aterosclerótica utilizando uma nova modalidade de imagem ainda pouco estudada em pacientes com IAM.

Descritores: Doença da artéria coronária. Síndrome coronária aguda. Ultrassonografia.

ABSTRACT

BACKGROUND: Intravascular ultrasound (IVUS) provides a sensitive and reproducible measurement of coronary artery dimensions, atherosclerotic plaque, and arterial lumen. Advances in IVUS technology now allow the characterization of the composition and morphology of atherosclerotic plaques. Although previous studies have reported data using IVUS radiofrequency analysis, the use of a new modality (iMap^®, Boston Scientific, Santa Clara, USA) of atherosclerotic plaque characterization is very little known. Our objective is to analyze the morphological, phenotypic and tissue characteristics of "culprit" and "non-culprit" atherosclerotic plaques determined by angiography in patients undergoing coronary angiography due to acute myocardial infarction (AMI).

METHODS: Prospective, cross-sectional, single center study (Hospital São Paulo – Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo/UNIFESP, São Paulo, SP, Brazil). Fifty patients will be selected for ultrasound analysis according to the following inclusion criteria: age < 75 years, non-ST-segment elevation AMI or recent ST-segment elevation AMI, with or without previous fribrinolytic agents.

CONCLUSIONS: The present study is aimed at obtaining morphological, phenotypic and tissue characteristics of the atherosclerotic plate using an imaging modality not extensively evaluated in patients with AMI.

Descriptors: Coronary artery disease. Acute coronary syndrome. Ultrassonography.

A angiografia da artéria coronária é uma imagem bidimensional da silhueta do lúmen arterial a partir de uma estrutura vascular complexa, tridimensional. Esse exame apresenta inúmeras limitações já bem documentadas^1,2, incluindo o encurtamento do vaso, a sobreposição de imagens, a variabilidade intra e interobservador durante a análise da gravidade de lesões, além de oferecer grandes limitações no diagnóstico da composição da placa aterosclerótica. Por outro lado, o ultrassom intracoronário (USIC) fornece uma medida sensível e reprodutível das dimensões do vaso, da placa aterosclerótica, assim como do lúmen arterial. A utilidade do USIC em escala de cinza como ferramenta de prognóstico e como guia nas intervenções coronárias percutâneas (ICPs) já está bem estabelecida.^3,4 Mais recentemente, o USIC também tem gerado novos conhecimentos para a segurança e a eficácia dos stents farmacológicos. Avanços na tecnologia de USIC permitem agora a caracterização da composição e morfologia de placas ateroscleróticas. Especificamente, a análise da frequência de ondas do USIC, além da interpretação do comprimento de ondas utilizado no USIC em escala de cinza, possibilita a análise in vivo da composição da placa aterosclerótica com altos níveis de sensibilidade e especificidade.⁵ Embora estudos prévios tenham reportado dados utilizando o USIC com análise de radiofrequência⁶, o uso de uma nova modalidade (iMap^®, Boston Scientific, Santa Clara, Estados Unidos) de caracterização da placa aterosclerótica é muito pouco conhecida. Além disso, a análise e a comparação de lesões denominadas "culpadas" e "não-culpadas" com o uso do iMap^® no mesmo paciente é também pouco estudada.^7-9

O presente estudo objetiva analisar as características morfológicas, teciduais e fenotípicas das placas ateroscleróticas consideradas angiograficamente "culpadas" e "não-culpadas" em pacientes submetidos a angiografia coronária em decorrência de infarto agudo do miocárdio (IAM) com ou sem supradesnivelamento do segmento ST.

MÉTODOS

Desenho do estudo e seleção dos pacientes

O estudo será realizado de forma prospectiva, transversal, em único centro (Hospital São Paulo – Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo/UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil). Serão selecionados consecutivamente 50 pacientes para análise ultrassonográfica de acordo com os seguintes critérios de inclusão: idade < 75 anos, IAM sem supradesnivelamento do segmento ST e IAM com supradesnivelamento do segmento ST recente, com ou sem uso de fibrinolítico prévio. Tal seleção será baseada na anatomia coronária e na presença de pelo menos uma lesão caracterizada pela angiografia como "placa aguda" ou "culpada" pelos sintomas em uma artéria epicárdica maior, além da presença de pelo menos uma lesão "não-culpada" (> 30% pela estimativa visual) nas outras duas artérias epicárdicas maiores não relacionadas ao evento. Os critérios de exclusão serão: presença de instabilidade hemodinâmica, disfunção ventricular pós-IAM (Killip III/IV), lesão em tronco de coronária esquerda, achados angiográficos de anatomia coronária com tortuosidade significativa, expressiva calcificação proximal, obstrução coronária muito crítica impedindo a passagem do cateter de USIC, oclusão total de qualquer uma das três artérias coronárias epicárdicas, e pacientes previamente submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica. Os procedimentos serão realizados de acordo com as definições das diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e da American Heart Association (AHA).^10,11 Todos os pacientes ou representantes legais terão que ler e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovando pelo Comitê de Ética de Pesquisa da UNIFESP (protocolo 0889/11) e está registrado no ClinicalTrial.org (protocolo NCT01437553). O cronograma prevê a inclusão dos pacientes até o primeiro semestre de 2012.

Procedimento diagnóstico ou terapêutico

Inicialmente, será realizada angiografia após injeção intracoronária de 200-300 µcg de nitroglicerina. Considerado como caso adequado, será realizado USIC das três artérias coronárias epicárdicas (artéria descendente anterior, artéria circunflexa e artéria coronária direita) utilizando um cateter de USIC de 40 MHz (Atlantis SR Pro, Boston Scientific, Santa Clara, Estados Unidos), com análise pela escala de cinza e caracterização tecidual morfológica utilizando o software iMap^®. Serão realizados recuos automáticos do cateter de ultrassom, na velocidade de 0,5 mm/s, iniciando em um ponto > 10 mm distal à lesão "culpada", em direção ao óstio da artéria em análise. Nas artérias "não-culpadas", a mesma rotina será realizada, para análise das placas não relacionadas ao evento. Por fim, de acordo com os achados angiográficos e ultrassonográficos e com base nos quadros clínico e eletrocardiográfico, será decidida pelos operadores, em conjunto com o cardiologista responsável pelo paciente, a opção terapêutica a ser adotada (tratamento clínico, revascularização percutânea ou revascularização cirúrgica).

Será definida como lesão "culpada" a obstrução coronária cuja angiografia apresente características de instabilidade, como ulceração, bordos irregulares e excentricidade, presença de trombo luminal, densidade enevoada (haze) da placa aterosclerótica ou significativa obstrução do diâmetro em artéria compatível e relacionada com a área isquêmica ao eletrocardiograma ou ao ecocardiograma.

Análise pelo USIC em escala de cinza e pelo iMap^®

As imagens ultrassonográficas obtidas serão gravadas para posterior análise e interpretação off-line por meio do software QIvus^® (versao 2.1, Medis Medical Imaging Systems, Leiden, Holanda) no laboratório de pesquisa de análise de imagens invasivas do Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo, SP, Brasil). Serão identificadas as lesões ateroscleróticas "culpadas" e "não-culpadas". A definição de lesão será baseada no achado de 3 frames consecutivos ao USIC com carga de placa (plaque burden) > 40%. Será considerada lesão única se o intervalo entre duas ou mais lesões (carga de placa > 40%) for < 10 mm. As referências proximal e distal serão definidas a partir do achado de segmento coronário com carga de placa < 40% nos 5 mm proximais e distais à lesão. As lesões "culpadas" e "não-culpadas" serão aquelas assim identificadas à angiografia. Para que tais lesões sejam identificadas ao USIC, serão adotados pontos de referência (landmarks) reprodutíveis tanto na angiografia como no USIC (por exemplo, óstio de vaso, ramo lateral, cálcio, pericárdio, etc.) e que auxiliem a reprodução da análise. As seguintes quantificações serão realizadas pelo USIC em escala de cinza: área da membrana elástica externa, área do lúmen arterial, diâmetro do vaso, diâmetro da luz do vaso, carga de placa, comprimento da lesão e área luminal mínima e volumes totais do vaso, do lúmen e do ateroma. O índice de remodelamento será calculado pela área da membrana elástica externa da lesão dividida pela área da membrana elástica externa da referência principal. Remodelamento positivo será definido como índice de remodelamento > 1,05; remodelamento negativo, como índice de remodelamento < 0,95; e remodelamento intermediário, como índice de remodelamento entre 0,95 e 1,05.¹² A carga de placa será definida como a área de placa normalizada para a área do vaso. A seguir será realizada a quantificação porcentual da área total da placa e da área transversal das seguintes características histológicas pelo iMap^® (Figura 1): 1) tecido fibroso (verde claro), 2) tecido fibrogorduroso (amarelo), 3) núcleo necrótico (vermelho), e 4) cálcio denso (azul). Após a quantificação da composição da placa, as lesões serão fenotipicamente classificadas em: 1) espessamento intimal patológico, 2) fibrótica, 3) fibrolipídica, 4) fibroateroma de capa espessa, e 5) fibroateroma de capa fina (placa vulnerável pelo iMap^®).^13,14 Essa classificação fenotípica será realizada de maneira hierarquizada. Em lesões com múltiplos padrões fenotípicos, aquele de maior gravidade será o selecionado, de acordo com a seguinte relação hierárquica: fibroateroma de capa fina, fibroateroma de capa espessa, placa fibrótica, placa fibrocalcificada e espessamento intimal patológico.

TECNOLOGIA DO USIC PARA AVALIAR A COMPOSIÇÃO DE PLACA

A principal causa do IAM é a ruptura ou erosão de uma placa aterosclerótica com a formação de trombo superposto.¹⁵ Histopatologicamente, o tipo de placa mais propensa à ruptura é o fibroateroma de capa fina¹³, caracterizado por uma capa fibrosa fina e ricamente infiltrada por macrófagos cobrindo um núcleo necrótico grande com neovascularização. Esse fibroateroma no estado pré-ruptura é denominado de placa vulnerável. Alternativamente, uma definição clínica de placa vulnerável seria uma lesão aterosclerótica que coloca o paciente em maior risco para futuros eventos cardiovasculares adversos. A identificação da placa vulnerável antes de sua apresentação clínica é um grande desafio, mas oferece o potencial benefício de guiar a terapia preventiva a um grande número de pacientes que desenvolvem síndrome coronária aguda. Importante notar que a maioria das placas vulneráveis que desencadeiam eventos futuros apresenta gravidade de obstrução < 50%, tanto à angiografia quanto à histopatologia.¹⁶

O USIC em escala de cinza, derivado da análise da amplitude do sinal de ultrassom intravascular, é comumente usado para análise quantitativa do ateroma, como comprimento da lesão, diâmetro do vaso, carga da placa, gravidade da estenose e dimensões do lúmen, assim como é uma ferramenta útil como guia nas ICPs com implante de stent. Características morfológicas das lesões "culpadas" pelo USIC com escala de cinza são variáveis, podendo incluir núcleo ecoluscente, excentricidade, remodelamento positivo, ulceração, trombose e calcificação.¹⁷ Recentemente, a presença de placa atenuada pela imagem em escala de cinza tem sido correlacionada com microcalcificação, trombo ou cristais de colesterol.^18,19 Essa situação tem sido mais predominantemente observada em pacientes com síndrome coronária aguda que em pacientes com angina estável²⁰ e em situações que desencadeiam fenômeno de no-reflow (ausência ou acentuada redução do fluxo coronário após angioplastia, na ausência de lesão estenótica residual) ou elevação de creatina quinase fração MB após ICP.^21,22 Entretanto, o USIC com escala de cinza é incapaz de identificar as características histomorfológicas associadas a ruptura de placa e vulnerabilidade, incluindo fibroateroma de capa fina.

Variações da técnica tradicional de USIC com escala de cinza permitiram caracterização mais detalhada do tecido das placas ateroscleróticas. Entre as opções disponíveis, as mais difundidas são a histologia virtual (VH^® IVUS, Volcano Therapeutics, Inc., Rancho Cordova, Estados Unidos) e, mais recentemente, a caracterização de placa aterosclerótica utilizando o software iMap^®. A tecnologia utilizando VH^® IVUS tem sido estudada em pacientes apresentando síndrome coronária aguda^6,7 assim como em análises avaliando regressão e progressão de placa aterosclerótica associada a terapêuticas diversas, tais como as estatinas.^23,24

O Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree (PROSPECT)⁶ é o maior estudo prospectivo avaliando a história natural da doença arterial coronária até o momento. Esse estudo, envolvendo 697 pacientes submetidos a VH^® IVUS, foi desenhado para correlacionar as características histológicas das lesões, fatores de risco dos pacientes e outras medidas (clínicas e laboratoriais) com eventos cardíacos subsequentes. Após seguimento médio de 3,4 anos, as lesões consideradas "culpadas" (aqueles inicialmente tratadas após a síndrome coronária aguda inicial) e as lesões "não-culpadas" (lesões angiograficamente consideradas leves a moderadas, não sendo inicialmente tratadas) foram responsáveis por taxas similares do desfecho primário composto de morte cardíaca, IAM, angina instável ou em crescendo (12,9% vs. 11,6%, respectivamente). Os principais preditores encontrados relacionando lesão "não-culpada" com o desfecho primário foram diabetes em uso de insulina, carga de placa > 70%, presença de placa morfologicamente classificada como fibroateroma de capa fina e área luminal mínima < 4 mm². Dessa maneira, os autores foram capazes de concluir que a identificação prospectiva e a caracterização das lesões "não-culpadas" nas artérias coronárias com a histologia virtual são preditores de eventos cardiovasculares adversos em três anos.

No estudo VH-IVUS in Vulnerable Atherosclerosis (VIVA)²⁵, utilizando a tecnologia VH^® IVUS, 170 pacientes com angina estável ou síndrome coronária aguda referidos para ICP foram prospectivamente incluídos e submetidos a USIC dos três vasos coronários epicárdicos pré-intervenção. No total, foram analisados 30.372 mm de USIC com histologia virtual. Dezoito eventos cardiovasculares maiores (morte, IAM ou revascularização não-planejada) ocorreram em 16 pacientes após seguimento médio de 625 dias; 1.096 lesões foram identificadas, das quais 19 resultaram em eventos (13 lesões "não-culpadas" e 6 lesões "culpadas"). Os fatores de risco relacionados às lesões "não-culpadas" que resultaram em eventos cardiovasculares maiores foram, assim como no PROSPECT, presença de fibroateroma de capa fina, carga de placa > 70% e área luminal mínima < 4 mm².

O estudo minucioso da composição tecidual e fenotípica de placas ateroscleróticas em pacientes com síndrome coronária aguda utilizando o mapeamento com o iMap^® ainda é escasso. A análise off-line com o iMap^® permite que a interferência do cálcio ou mesmo o artefato do fio-guia erroneamente classificado como cálcio (pseudocalcificacão) sejam atenuados ou mesmo cancelados (Figura 2). Assim, o mapeamento pelo iMap^® apresenta potenciais vantagens em relação a outras tecnologias disponíveis na caracterização da placa aterosclerótica e melhor compreensão da fisiopatologia do IAM.

CONCLUSÕES

O presente estudo objetivará a caracterização morfológica, tecidual e fenotípica da placa aterosclerótica utilizando uma nova modalidade de imagem ainda pouco estudada em pacientes com IAM.

CONFLITO DE INTERESSES

A Boston Scientific (Santa Clara, Estados Unidos) doou os cateteres de USIC para a realização do estudo. Juan Rigla é médico contratado e remunerado pela Boston Scientific. Os demais autores declaram não haver conflito de interesses relacionado a este manuscrito.

Recebido em: 9/3/2012

Aceito em: 21/5/2012

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Ago 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012

Histórico

• Recebido
  09 Mar 2012
• Aceito
  21 Maio 2012