Efeitos anti-inflamatórios dos canabinoides

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

O uso de canabinoides para síndrome epiléptica e controle de efeitos adversos associados à quimioterapia já é amplamente difundido e apoiado por vários ensaios clínicos bem controlados. Entretanto, o uso destes fármacos em doenças inflamatórias é, por vezes, subestimado pela falta de conhecimento científico com alto grau de evidência, pelo não reconhecimento do sistema endocanabinoide como participante ativo destas doenças, bem como por receio do estereótipo que envolve o uso dos derivados da cannabis. O objetivo deste estudo foi analisar os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes de canabinoides endógenos e exógenos em vários sistemas fisiológicos nos quais esses ligantes interagem.

CONTEÚDO:

Estudos citados nesta revisão foram obtidos por meio de buscas feitas nas bases de dados Pubmed, Medline, Google Acadêmico, Scielo, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), LILACS, e através da familiaridade dos autores com a literatura publicada nesta área de interesse. Estudos clínicos, observacionais e de intervenção, experimentais, qualitativos e artigos de revisão foram todos incluídos na pesquisa. Os artigos foram identificados usando os seguintes descritores: cannabis , tetraidrocanabinol e canabidiol e endocanabinoides e inflamação anti-inflamatório e estresse oxidativo. Ademais, uma revisão manual nas referências relevantes também foi realizada para captura de artigos que podem não ter sido captados por meio da busca inicial. A investigação na literatura foi realizada no período de 22 de março a 17 de maio de 2022.

CONCLUSÃO:

Os canabinoides demonstram ser uma opção terapêutica promissora no contexto das doenças inflamatórias, haja vista a completa e complexa relação entre o sistema endocanabinoide e o sistema imune. O revés a ser vencido no uso de canabinoides como fármacos anti-inflamatórios inclui a síntese de agonistas de receptores canabinoides que não sejam psicoativos, mantendo a potente atividade anti-inflamatória. Novos estudos são necessários para aumentar a compreensão dos canabinoides e seus efeitos intrincados sobre distúrbios do sistema imunológico.

Descritores:
Anti-inflamatórios; Canabinoides; Dor; Inflamação

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

The use of cannabinoids for epileptic syndrome and control of side effects associated with chemotherapy is already widespread and supported by several well-controlled clinical trials. However, the use of these drugs in inflammatory pathologies is sometimes underestimated due to lack of scientific knowledge with a high degree of evidence, non-recognition of the endocannabinoid system as an active participant in these diseases, as well as fear of the stereotype surrounding the use of cannabis derivatives. The purpose of this study was to examine the anti-inflammatory and antioxidant effects of endogenous and exogenous cannabinoids on various physiological systems in which these ligands interact.

CONTENTS:

Studies cited in this review were obtained by searching Pubmed, Medline, Google Scholar, Scielo, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), LILACS, and through the authors’ familiarity with the published literature in this area of interest. Clinical, observational and intervention, experimental, qualitative studies and review articles were all included in the search. Articles were identified using the following descriptors: cannabis and tetrahydrocannabinol and cannabidiol and endocannabinoids and anti-inflammatory inflammation and oxidative stress. In addition, a manual revision of relevant references was also performed to capture articles that may not have been picked up through the initial search. The literature investigation was conducted from March 22 to May 2022.

CONCLUSION:

Cannabinoids show to be a promising therapeutic option in the context of inflammatory diseases, given the complete and complex relationship between the endocannabinoid system and the immune system. The setback to be overcome in the use of cannabinoids as anti-inflammatory drugs includes the synthesis of non-psychoactive cannabinoid receptor agonists while maintaining potent anti-inflammatory activity. Further studies are needed to increase our understanding of cannabinoids and their intricate effects on immune system disorders.

Keywords:
Anti-inflammatory agents; Cannabinoids; Inflammation; Pain

DESTAQUES

O sistema canabinoide se presta a regular uma variedade de processos celulares e fisiológicos, sendo assim relacionado a processos regulatórios, incluindo inflamação, regulação do metabolismo, balanço energético, termogênese, desenvolvimento neural, função imune, função cardiovascular, plasticidade sináptica e aprendizado, dor, memória, movimento, comportamento psicomotor, ciclos de sono/vigília, regulação do estresse e da emoção e digestão.

Os principais mecanismos anti-inflamatórios produzidos pelos canabinoides são indução de apoptose, inibição da proliferação celular, supressão da produção de citocinas e indução de células T-reguladoras.

Níveis aumentados de anandamida diminuem as respostas inflamatórias, sugerindo que os endocanabinoides estão fisiologicamente envolvidos na atenuação do sistema imunológico. Contudo, há efeitos ainda pouco entendidos e algumas vezes contraditórios.

INTRODUÇÃO

O gênero de planta cannabis, membro da família Cannabaceae, possui três espécies primárias distintas, variando seus constituintes bioquímicos: C. sativa (Cs), C. indica e C. ruderalis. Suas propriedades ansiolíticas e eufóricas foram registradas em escrituras religiosas que datam de vários milênios, revelando que o uso da Cs já possuiu uma posição forte e proeminente na medicina antiga. Seus vários benefícios foram documentados na literatura sânscrita e hindi já em 2000-1400 a.C. e seu uso medicinal foi descrito mais detalhadamente na literatura médica ayurvédica indiana desde 900 a.C. Entre os séculos I e III, os médicos gregos Claudius Galen (131-201 d.C.) e Pedanius Dioscorides (40-90 d.C.) descreveram indicações medicinais.

Contudo, o primeiro relatório científico sobre a Cannabis foi publicado apenas em 1839, pelo médico irlandês William O’Shaughnessy, que marcou os primeiros traços de sua popularização. Ao fornecer evidências de sua eficácia terapêutica e segurança para condições patológicas, como convulsões infantis e cólera, ele foi fundamental para estabelecer as bases para a pesquisa e uso médico¹, ², ³, ⁴, ⁵, ⁶, ⁷, ⁸. Um grande obstáculo ao uso da Cs era o fato de que o princípio ativo, o canabidiol (CBD), ainda não havia sido descrito. Ele foi isolado pela primeira vez da cannabis em 1940, e sua estrutura foi relatada em 1963.

No entanto, o efeito psicoativo da Cs ofuscou seus possíveis efeitos terapêuticos. A estrutura do principal fitocanabinoide psicoativo, o ∆-9-tetrahidrocanabinol (THC), foi determinada em Israel por Mechoulam e Gaoni, em 1964. A descoberta de Mechoulam impulsionou a exploração de um novo sistema receptor, o sistema endocanabinoide. Atualmente, este sistema compreende alguns endocanabinoides conhecidos (principalmente, o N-araquidoniletanolamina [AEA] e o 2-araquidonilglicerol [2-AG]), possuindo dois receptores canabinoides primários (CB1R e CB2R). Através destes e de receptores de outros sistemas, os endocanabinoides modulam a liberação de neurotransmissores e citocinas⁹, ¹⁰, ¹¹, ¹², ¹³, ¹⁴, ¹⁵.

No que diz respeito à função, a natureza onipresente do sistema canabinoide se presta a regular uma variedade de processos celulares e fisiológicos, sendo assim relacionado a processos regulatórios, incluindo inflamação, regulação do metabolismo, balanço energético, termogênese, desenvolvimento neural, função imune, função cardiovascular, plasticidade sináptica e aprendizado, dor, memória, movimento, comportamento psicomotor, ciclos de sono/vigília, regulação do estresse e da emoção e digestão. Estudos até o momento indicam que os principais potenciais no uso terapêutico do sistema endocanabinoide estão ligados a neuromodulação, modulação do sistema nervoso autônomo (SNA), sistema imunológico e micro-circulação¹³, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸, ¹⁹, ²⁰.

O objetivo deste estudo foi examinar os efeitos anti-infamatórios e antioxidantes de canabinoides endógenos e exógenos em vários sistemas fisiológicos nos quais esses ligantes interagem.

CONTEÚDO

A presente revisão narrativa foi preparada como um recurso teórico compreensivo para atingir os objetivos descritos. O uso de canabinoides para síndrome epiléptica e controle de efeitos adversos associados à quimioterapia já é amplamente difundido e apoiado por vários ensaios clínicos bem controlados. Entretanto, o uso destes fármacos em doenças inflamatórias é, por vezes, subestimado pela falta de conhecimento científico com alto grau de evidência, o não reconhecimento do sistema endocanabinoide como participante ativo destas doenças e por receio do estereótipo que envolve o uso dos derivados da cannabis. Portanto, este estudo fornece uma base para contribuir com a comunidade científica, aprofundando a compreensão dos mecanismos envolvidos nos efeitos anti-inflamatórios promovidos por canabinoides e fornecendo substrato para a elaboração de possíveis diretrizes clínicas e de saúde pública.

Estudos citados nesta revisão foram obtidos por meio de buscas feitas nas bases de dados Pubmed, Medline, Google Acadêmico, Scielo, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), LILACS, e através da familiaridade dos autores com a literatura publicada nesta área de interesse. Estudos clínicos, observacionais e de intervenção, experimentais, qualitativos e artigos de revisão foram todos incluídos na busca. Artigos foram identificados usando os seguintes descritores: cannabis e tetraidrocanabinol e canabidiol e endocanabinoides e inflamação e anti-inflamatório e estresse oxidativo. Ademais, uma busca manual nas referências relevantes também foi realizada para captura de artigos que podem não ter sido captados por meio da busca inicial. A busca na literatura foi realizada no período de 22 de março a 17 de maio de 2022.

Sistema endocanabinoide

Os canabinoides endógenos agem como ligantes naturais para os receptores canabinoides expressos em tecidos de mamíferos, constituindo, assim, um importante sistema de sinalização lipídica denominado sistema endocanabinoide. Os agonistas dos receptores de canabinoides são muito heterogêneos e podem ser divididos em quatro grupos, de acordo com a diferença em sua composição química e estrutural: clássicos, não-clássicos, aminoalquilindol e eicosanoides. O grupo clássico consiste nos fitocanabinoides (∆-9-tetrahidrocanabinol [THC], canabinol [CBN], canabidiol [CBD], entre outros) e seus análogos sintéticos. O grupo eicosanoide é principalmente formado pelos endocanabinoides (araquidoniletanolamina [anandamida ou AEA], 2-araquidonilglicerol [2-AG], entre outros), ligantes do sistema canabinoide produzidos pelas células dos seres humanos. Os outros dois grupos, não-clássicos e aminoalquilindol, consistem em canabinoides sintéticos²¹, ²².

Os endocanabinoides são derivados do ácido araquidônico conjugados com etanolamina ou glicerol. Estes produtos são sintetizados sob demanda, a partir de precursores de fosfolipídios que integram a membrana celular, em resposta ao aumento dos níveis de cálcio intracelular. Os canabinoides endógenos protótipos são o 2-AG e a anandamida ou AEA. Ambos são eicosanoides produzidos a partir de fosfolipídios contendo ácido araquidônico, como fosfatidilinositol 4,5-bifosfato e fosfatidiletanolamina, respectivamente. Esses ligantes têm funções complementares e divergentes. Enquanto o 2-AG é um agonista total em ambos os receptores canabinoides (CB1R e CB2R), a anandamida exerce agonismo parcial.

Outros endocanabinoides menos conhecidos incluem dopamina N-araquidonoil (NADA) e o éter glicerol 2-araquidonoil (noladina), ambos se ligam fortemente ao CB1R. Além disso, a etanolamina araquidonoil (virodamina) foi identificada como agonista total do CB2R e possui atividade antagônica no CB1R²³, ²⁴, ²⁵, ²⁶, ²⁷, ²⁸. Os canabinoides exógenos, no entanto, compreendem tanto fitocana-binoides, de ocorrência natural, quanto canabinoides sintéticos. Os canabinoides exógenos são compostos isolados do gênero cannabis e perfazem mais de 100 produtos químicos, dentre eles o THC e o CBD são os mais abundantes e mais frequentemente utilizados. O THC possui alta afinidade tanto para o CB1R quanto para o CB2R. Em contrapartida, o CBD possui maior afinidade pelo CB2R. Além disso, o CBD possui efeito de modulação da dor por propriedades anti-inflamatórias e pode ser capaz de neutralizar efeitos negativos do THC na memória, humor e cognição²⁹, ³⁰, ³¹.

Além dos transmissores que servem como ligantes para os receptores canabinoides, a família endocanabinoide também compreende as enzimas para biossíntese e degradação dos ligantes. As enzimas conhecidas por hidrolisar os endocanabinoides incluem hidrolase da amida de ácido graxo (FAAH), monoglicerídeo lipase e N-aciletanolamina¹². Os receptores canabinoides, CB1R e CB2R, são heterotriméricos acoplados à proteína G e ambos são expressos na periferia e no sistema nervoso central (SNC). No entanto, a expressão de CB1R é predominante no SNC, especialmente em nervos pré-sinápticos, enquanto CB2R é expresso principalmente em células imunes. Ambos são ativados por ligantes lipofílicos produzidos endogenamente. Contudo, os receptores CB1R e CB2R também estão acoplados a uma variedade de canais iônicos na membrana celular: canais de potássio retificadores internos e os canais de cálcio¹¹, ³², ³³.

O CB1R é altamente expresso na maioria das regiões do SNC, com densidades que rivalizam com outros neurotransmissores e receptores neuromoduladores. Além do SNC, a expressão de CB1R foi relatada nos sistemas nervoso somático, simpático, parassimpático e entérico. Apresentam-se tanto nos neurônios inibitórios GABAérgicos quanto nos neurônios glutamatérgicos excitatórios. A ativação deste receptor, de maneira dose-dependente, pode produzir subsequente diminuição da entrada de Ca²⁺ na célula, sem envolvimento da adenosina 3’,5’-monofosfato cíclico (AMPc), produzindo seu efeito final, a redução de liberação do neurotransmissor. Este mecanismo pode estar relacionado à capacidade dos agonistas do receptor CB1 de prejudicar a cognição e a memória, alterar o controle da função motora e da nocicepção³⁴, ³⁵.

O CB2R, por outro lado, é expresso em níveis muito baixos no SNC sob condições fisiológicas. No entanto, condições patológicas caracterizadas por um estado neuroinflamatório resultaram em uma regulação positiva dos níveis de CB2R nas células da glia, como a microglia. Este receptor também é expresso em altos níveis nas células imunes e tecidos linfoides que participam da resposta imune inata e adaptativa. A presença de receptores de canabinoides é diferente em cada célula imune, sendo expressos, do mais abundante ao mais escasso, em células B, células natural killer (NK), monócitos, neutrófilos, linfócitos CD8+ e CD4+³⁶.

Como mecanismo comum, os receptores canabinoides CB1 e CB2 também atuam para regular a fosforilação e ativação de diferentes membros da família de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK), incluindo quinases 1 e 2 reguladas por sinais extracelulares. A MAPK, por sua vez, controla a expressão gênica relacionada à proliferação celular, motilidade, adesão e apoptose, bem como o metabolismo da glicose. Ambos os receptores compartilham a capacidade de modular a liberação de mensageiros químicos. Ao atuar nos receptores CB1, os canabinoides interagem com vários neurotransmissores no SNC e podem modular sua liberação, enquanto controlam a liberação de citocinas inflamatórias ao atuarem em CB2R, regulando o sistema imunológico³⁷, ³⁸, ³⁹, ⁴⁰.

Um dos receptores não CB1/CB2, com capacidade de ligação aos canabinoides, é o receptor transitório vaniloide do tipo 1 (TRPV1), também chamado de receptor de capsaicina. Este é um canal de cátions não seletivo presente em neurônios sensoriais de pele, coração, vasos sanguíneos e pulmões. O TRPV1 está envolvido na transmissão e modulação da dor através de neurônios sensoriais primários aferentes e perivasculares¹², ⁴¹, ⁴². Além destes, foram mostrados receptores de vias adicionais envolvidos na transdução de sinal canabinoide. Entre eles, estão incluídos os receptores ativados por proliferadores de peroxissomo (PPAR), receptor de proteína G 55 (GPR55), bem como receptores nicotínicos, receptor serotoninérgico (5-HT1A) e adenosina A2A (Figura 1)¹⁵, ⁴³.

Figura 1
Principais efeitos do canabidiol em vários receptores de membrana

Canabinoides e a inflamação

A ativação do CB1R glial e do CB2R promovem estado anti-inflamatório, elevando as citocinas anti-inflamatórias e também diminuindo os níveis de citocinas pró-inflamatórias. O CB2R, presente principalmente nas células imunes, desempenha papel integral na regulação da imunidade humoral e mediada por células. Os canabinoides aparentemente atuam na inflamação por meio de mecanismos diferentes daqueles de agentes como os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), portanto, livres dos efeitos adversos associados a eles.

Estudos mostram que as flavonas preniladas, derivados não canabinoides do gênero Cannabis, são 30 vezes mais potentes na inibição da ciclo-oxigenase (COX) do que a aspirina, consagrada droga anti-inflamatória. Já o THC é 80 vezes mais potente que a aspirina e duas vezes mais potente que a hidrocortisona. O ácido ajulêmico (AJA), um canabinoide sintético, é 50-100 vezes mais potente que o THC como analgésico, possuindo 12 vezes maior afinidade para CB2R do que para CB1R, que o torna não psicoativo em doses terapêuticas⁴⁴.

Dentre os efeitos dos derivados canabinoides, a modulação imunológica referente à supressão do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e outras citocinas como fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), interleucina 6 (IL-6), interferon-gama (IFN-γ) e interleucina 12 (IL-12) produz atividade anti-inflamatória potente. O CBD reduz a produção de TNF-α e induz a redução da atividade da FAAH, aumentando a produção de anandamida, um endocanabinoide anti-inflamatório. O THC tem sido observado por produzir efeitos anti-inflamatórios pelo antagonismo do TNF-α⁴⁵, ⁴⁶, ⁴⁷.

Os principais mecanismos anti-inflamatórios produzidos pelos canabinoides são indução de apoptose, inibição da proliferação celular, supressão da produção de citocinas e indução de células T-reguladoras (Tregs).

Indução de apoptose

Em condições normais, a apoptose é necessária para manter a homeostase e envolve mudanças morfológicas (encolhimento celular, fragmentação nuclear e formação de poros na membrana plasmática), bem como alterações moleculares (indução de caspases e extravasamento de citocromo c)⁴⁸.

Tanto a anandamida quanto o THC, por exemplo, induzem apoptose em linfócitos T e B. Contudo, o THC, com maior potência imunossupressora, promove apoptose adicional em macrófagos e células apresentadoras de antígenos através da regulação da atividade da proteína BCL2 e caspases. Já o canabidiol induz apoptose em células T, CD4+ e CD8+, produzindo espécies reativas de oxigênio (ROS) e ativando as caspases 8 e 3⁴⁸, ⁴⁹, ⁵⁰, ⁵¹, ⁵². Ao contrário do que acontece com as células imunes, os canabinoides podem proteger a apoptose em células do SNC, conferindo neuroproteção. Os mecanismos de imunossupressão por canabinoides ocorrem por ativação parcial do CB2R e, provavelmente, também CB1R⁵³.

Inibição da proliferação celular

A inibição da proliferação de linfócitos pode ser induzida por efeitos diretos nas células imunes, e não mediada por CB1R e CB2R. Enquanto baixas doses de THC estimulam as células T, doses altas induzem inibição da resposta a lipopolissacarídeos (LPS), mitógenos de células T e anticorpos anti-CD3. O THC pode suprimir as funções imunológicas e aumentar a suscetibilidade a infecções⁵⁴, ⁵⁵, ⁵⁶.

Supressão da produção de citocinas

As citocinas são as proteínas sinalizadoras sintetizadas e secretadas pela estimulação de células imunes. São os fatores moduladores que equilibram o início e a resolução da inflamação. Os canabinoides induzem desregulação da produção de citocinas e interrupção da resposta imune bem regulada. Além disso, os canabinoides podem afetar a resposta imunológica e resistência do hospedeiro, perturbando o equilíbrio entre as citocinas produzidas por subconjuntos T- helper, T1 e T2. Os canabinoides também exercem seus efeitos imunossupressores diminuindo os produtos inflamatórios, incluindo óxido nítrico (NO), TNF-a, proteína 10 induzida por interferon gama (CXCL10), quimiocina CCL2 e quimiocina CCL5. Ademais, os canabinoides podem regular a migração e diferenciação de monócitos para fenótipos de macrófagos M1 ou M2, bem como sua capacidade de produzir citocinas, quimiocinas e outros mediadores imunológicos⁵⁷, ⁵⁸, ⁵⁹, ⁶⁰.

A anandamida reduz a produção de diversas interleucinas (IL), como IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 e monócitos induzidos por LPS e também bloqueia a ativação desencadeada por LPS e I-KB quinase do fator nuclear kappa B (NFkB), um complexo proteico que controla a transcrição de DNA, produção de citocinas e sobrevivência celular⁶¹. O canabidiol também reduz a atividade da prostaglandina E2 e COX. Já o THC alterou a imunidade destrutiva T1 pela imunidade protetora T2, mesmo de forma menos eficaz do que o canabidiol, e também mostrou efeitos imunossupressores em células dendríticas. Isso ocorre através da supressão da produção de IL-12p40 e inibição da expressão de marcadores de maturação como MHCII, CD86 e CD4⁵¹, ⁶², ⁶³, ⁶⁴, ⁶⁵.

O AJA, quando no sangue periférico, reduz a produção da citocina IL-1b pró-inflamatória, assim como reduz os níveis de estado estacionário de mRNA de IL-6 e sua subsequente secreção por macrófagos estimulados por LPS. A IL-6 é uma citocina multifuncional que contribui para inflamação e lesão tecidual em diversas doenças. Contudo, o AJA não reduziu a produção de TNF-a nestes estudos⁶⁶. Por fim, níveis aumentados de anandamida diminuem as respostas inflamatórias, sugerindo que os endocanabinoides estão fisiologicamente envolvidos na atenuação do sistema imunológico⁷. Contudo, há efeitos ainda pouco entendidos e algumas vezes contraditórios.

Indução das células T-reguladoras

Os canabinoides exógenos têm mostrado suprimir as respostas imunes mediadas por células T, induzindo, principalmente, a apoptose e suprimindo citocinas e quimiocinas inflamatórias. O THC pode aumentar o número de células Treg Foxp3+, induzindo-as a inibir a produção de citocinas. Isso sugere que as células Treg, ao contrário de outras células T, podem ser resistentes à apoptose induzida por THC e podem suprimir a ativação de células T que, eventualmente, escapam da apoptose. Isso dá mais suporte à noção de que o sistema canabinoide endógeno é protetor contra alterações inflamatórias⁶⁷, ⁶⁸.

Sistema canabinoide e oxidação

Tem-se mostrado atividade antioxidante do CBD no estado de redox, direta ou indiretamente, através de componentes deste sistema. O desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes leva ao estresse oxidativo nos lipídios, ácidos nucleicos e proteínas, que resulta em mudanças na estrutura desses componentes, perturbando suas interações moleculares e vias de transdução de sinal⁶⁹. As modificações oxidativas têm papel importante no funcionamento de fatores de transcrição sensíveis ao redox, como o fator nuclear eritroide 2 (NRF2) e o NFkB. Deste modo, desempenham papel na regulação das condições patológicas caracterizadas por desequilíbrios no sistema redox e inflamação, tais como câncer, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas⁷⁰, ⁷¹.

Tal como outros antioxidantes, o CBD interrompe as reações em cadeia dos radicais livres, capturando essas moléculas ou transformando-as em formas menos ativas⁸. Também reduz as condições oxidativas ao prevenir a formação de radicais superóxidos, que são geradas principalmente pela oxidase da xantina (XO) e oxidase do NADPH (NOX1 e NOX4). Em modelos experimentais de inflamação crônica, o CBD promoveu redução dos níveis de NO⁷².

O CBD também reduz a produção de ROS através da quelação de íons metálicos de transição, diminuindo, assim, a formação de amiloide em neurônios⁹. Ele aumenta o nível de mRNA de superóxido dismutase (SOD) e a atividade enzimática de cobre (Cu), zinco (Zn) e superóxido dismutase dependente de manganês (Mn-SOD), que são responsáveis pelo metabolismo de radicais superóxidos em modelos experimentais⁷⁴. Ao baixar os níveis de ROS, o CBD também protege os antioxidantes não enzimáticos, impedindo sua oxidação. Isto é relevante porque a glutationa coopera com outros compostos de baixo peso molecular na ação antioxidante, principalmente com vitaminas como A, E e C⁷⁵.

Doses repetidas de CBD em condições inflamatórias aumentam a atividade da peroxidase e redutase da glutationa, resultando em diminuição dos níveis de malonaldeído⁷². A alta afinidade dos CBD para os resíduos de cisteína é uma explicação possível para essa observação⁷⁶. Sabe-se que, sob condições oxidativas, alterações da atividade enzimática podem ser causadas por modificações oxidativas de proteínas, principalmente aminoácidos aromáticos e sulfurados¹⁰. O CBD também auxilia na ação de enzimas antioxidantes, evitando redução dos níveis de microelementos (por exemplo, Zn ou selênio [Sn]), que são normalmente rebaixados em condições patológicas. Estes elementos são necessários para a atividade biológica de algumas proteínas, especialmente enzimas como a SOD ou a peroxidase da glutationa⁷⁸.

Por fim, pode-se perceber que os canabinoides podem interagir com o sistema antioxidante natural do organismo. Este mecanismo constitui uma via acessória pela qual o sistema endocanabinoide age com efeitos anti-inflamatórios.

RECEPTORES NÃO CANABINOIDES E A INFLAMAÇÃO

Receptores TRP

Tem-se mostrado também que o CBD pode afetar o balanço redox e inflamação através da modulação de canais receptores de potencial transitório de mamíferos (TRP)⁷⁷, ⁸⁰. O CBD ativa receptores vaniloides (TRPV), direta ou indiretamente, aumentando o nível de AEA endógena, um dos agonistas do TRPV1⁸¹. Esse agonismo causa dessensibilização, produzindo a “atividade analgésica paradoxal” semelhante à da capsaicina⁷². Tem sido sugerido que há relação entre sinalização molecular de TRPV1 e estresse oxidativo⁸² porque ROS e os produtos de peroxidação lipídica podem regular a atividade fisiológica do TRPV1, oxidando seus grupos tiols⁸³. Consequentemente, o CBD não somente ativa o TRP através de uma interação direta agonista-receptor, mas também pela redução do nível de estresse oxidativo. Além disso, ativa outros receptores vaniloides, como TRPV2 e o subtipo de receptor potencial da proteína ankarina 1 (TRPA1), enquanto antagoniza o receptor TRP-8 (TRPM8)⁷⁹.

Receptores PPAR

Os PPARγ são membros de uma família de receptores nucleares que modificam a transcrição de genes em resposta a uma variedade de sinalizadores. Eles são expressos em células do sistema imunológico, como monócitos e macrófagos, e regulam respostas inflamatórias através de efeitos inibitórios na expressão de citocinas inflamatórias e eicosanoides. Ele participa da modulação da inflamação, induzindo a degradação proteossômica pela ubiquitinação da p65, que causa a inibição da expressão gênica pró-inflamatória, tal como a expressão de ciclo-oxigenase-2 (COX2) e alguns mediadores pró-inflamatórios, como TNF-a, IL-1b e IL-6, bem como inibição da sinalização inflamatória mediada por NFkB⁸⁴. Por esta razão, atuando através do receptor PPARγ, o CBD mostra propriedades anti-inflamatória e antioxidante.

Além disso, a atividade direta deste é reforçada pela ação da AEA e da 2-AG, que são também agonistas de PPARγ e cujos níveis são elevados por estes canabinoides⁸⁵. Além de sua capacidade de se ligar ao CB2R, o AJA se liga ao PPAR-γ, consequentemente, suprimindo a atividade do promotor de IL-8, uma citocina quimioatraente com especificidade para o neutrófilo, a principal célula envolvida na inflamação aguda.

Receptores GPR55

A CBD age como antagonista do GPR55, que, quando inativado, reduz o nível intracelular de íons de cálcio, e provável efeito anti-convulsivo⁸⁶. Além disso, foi mostrado que ratos nocauteados para GPR55 têm níveis elevados de interleucinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-10, e IFN-α)⁸⁷, enquanto a alta expressão de GPR55 reduz produção de ROS⁸⁸.

Receptores 5-HT1A

O CBD tem afinidade direta com o receptor humano 5-HT1A⁸⁹, assim como pode induzir indiretamente este receptor, aumentando o nível de AEA⁹⁰. Quando ativado, o receptor 5-HT1A pode atuar como antioxidante de membrana ao capturar ROS⁹¹. Portanto, através de ativação do 5-HT1A, o CBD pode neutralizar a peroxidação dos fosfolipídios e, assim, participar da proteção de biomembranas contra modificações oxidativas e, consequentemente, inflamatórias.

Receptores de adenosina A_2A

O CBD também é agonista dos receptores de adenosina A2A⁹². A adenosina e seus agonistas exibem atividade anti-inflamatória in vivo⁹³. Portanto, a liberação de adenosina é um dos mecanismos de imunossupressão durante a inflamação⁹⁴, e os agonistas receptores de adenosina reduzem níveis de TNF-a⁹⁵, ⁹⁶.

CONCLUSÃO

Os canabinoides são uma opção terapêutica promissora no contexto das doenças inflamatórias, haja vista a completa e complexa relação entre o sistema endocanabinoide e o sistema imune. O revés a ser vencido no uso de canabinoides como fármacos anti-inflamatórios inclui a síntese de agonistas de receptores canabinoides que não sejam psicoativos, mantendo a potente atividade anti-inflamatória. Enquanto a maioria dos estudos se concentrou no efeito dos canabinoides nas citocinas, apoptose e células T1, investigações adicionais sobre seu efeito em células T17, células dendríticas, células natural killer, células B e células T reguladoras Foxp3+ são críticas, pois essas células desempenham papel importante na regulação e mediação da resposta a doenças inflamatórias ou autoimunes. Além disso, a interação ração com moléculas de adesão, moléculas coestimuladoras e quimiocinas, requerem mais estudos para aumentar a compreensão dos canabinoides e seus efeitos intrincados sobre distúrbios do sistema imunológico.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Maio 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  17 Maio 2022
• Aceito
  06 Fev 2023