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Canabinoides no tratamento do autismo e epilepsia infantil

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

A epilepsia e o transtorno do espectro do autismo (TEA) são doenças com comprometimento neuropsiquiátrico, os quais, dependendo da sua apresentação clínica, podem ser tratados com a cannabis medicinal. O objetivo deste estudo foi apresentar uma breve revisão da literatura sobre o uso de canabinoides (CNB) no manejo do TEA e da epilepsia.

CONTEÚDO:

A elaboração desta revisão foi feita a partir de busca e seleção. Foram realizadas buscas nas bases de dados: LILACS, Medline via Pubmed, Scielo e Cochrane Library, publicados no período de janeiro de 2010 a dezembro de 2022.

CONCLUSÃO:

O uso dos CNB, tanto para epilepsia quanto para o TEA, tem se mostrado seguro, porém a real eficácia ainda não foi comprovada.

Descritores:
Autismo; Canabidiol; Cannabis; Epilepsia.

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Epilepsy and autism spectrum disorder (ASD) are diseases with neuropsychiatric impairment, which, depending on their clinical presentation, can be treated with medical cannabis. The objective of this work is to present a brief review of the literature on the use of cannabinoids (CNB) in the management of ASD and epilepsy.

CONTENTS:

The elaboration of this review was made from search and selection. Searches were carried out in the following databases: LILACS, Medline via Pubmed, Scielo and Cochrane Library, published from January 2010 to December 2022.

CONCLUSION:

The use of CNB, both for epilepsy and for ASD, has been shown to be safe, however actual effectiveness has yet to be proven.

Keywords
Autism; Cannabidiol; Cannabis; Epilepsy.

DESTAQUES

  • A epilepsia é um transtorno neurobiológico que ocorre em qualquer faixa etária, caracterizada por crises epilépticas persistentes, recorrentes e duradouras, podendo levar a comprometimento cognitivo, social e comportamental.

  • O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento, com comprometimento da comunicação, socialização e comportamento restritivo. A prevalência da epilepsia é maior nos pacientes com TEA quando comparada à população geral, assim como a ocorrência de TEA é maior em pacientes com epilepsia.

  • O sistema endocanabinoide é composto por diversas enzimas, moléculas e por dois receptores endógenos de canabinoides, o CB1 e o CB2, sendo o primeiro, mais abundante no sistema nervoso central e o uso dos derivados fitocanabinoides na epilepsia e no TEA são uma opção alternativa, especialmente nos casos de fármaco resistência.

DESTAQUES

  • A epilepsia é um transtorno neurobiológico que ocorre em qualquer faixa etária, caracterizada por crises epilépticas persistentes, recorrentes e duradouras, podendo levar a comprometimento cognitivo, social e comportamental.

  • O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento, com comprometimento da comunicação, socialização e comportamento restritivo. A prevalência da epilepsia é maior nos pacientes com TEA quando comparada à população geral, assim como a ocorrência de TEA é maior em pacientes com epilepsia.

  • O sistema endocanabinoide é composto por diversas enzimas, moléculas e por dois receptores endógenos de canabinoides, o CB1 e o CB2, sendo o primeiro, mais abundante no sistema nervoso central e o uso dos derivados fitocanabinoides na epilepsia e no TEA são uma opção alternativa, especialmente nos casos de fármaco resistência.

INTRODUÇÃO

Nos últimos anos, o uso dos canabinoides nas crianças com epilepsia e autismo tem se ampliado no Brasil e no mundo. Neste estudo, será abordado o uso de canabinoides em cérebro em desenvolvimento, de acordo com a gravidade dos sintomas. Sabe-se que a epilepsia farmacorresistente11 Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010;51(6):1069-77. Erratum in: Epilepsia. 2010;51(9):1922. não tem somente como sintomas as crises epiléticas, mas também suas comorbidades, que são os distúrbios cognitivos e comportamentais22 Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr, Forsgren L, French JA, Glynn M, Hesdorffer DC, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL, Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475-82.,33 Holmes H, Sawer F, Clark M. Autism spectrum disorders and epilepsy in children: A commentary on the occurrence of autism in epilepsy; how it can present differently, and the challenges associated with diagnosis. Epilepsy Behav. 2021; 117:107813.. No transtorno do espectro do autismo (TEA), os sintomas de irritabilidade, ansiedade, comportamento repetitivo, restritivo e auto e heteroagressividade podem ser desconcertantes, não somente aos pacientes, como também para as pessoas do seu convívio familiar e social.

Apesar do avanço farmacológico, a epilepsia continua refratária em até 36% dos casos, independentemente do tratamento em mono ou politerapia e a inserção de novos fármacos44 Golyala A, Kwan P. Drug development for refractory epilepsy: The past 25 years and beyond. Seizure. 2017;44:147-56.. Em relação ao TEA, os fármacos mais comumente prescritos são a risperidona e o aripiprazol, que são antipsicóticos e que tem efeitos consideráveis, como o ganho ponderal e a síndrome metabólica, e que podem ser ineficazes em um considerável número de pacientes quanto ao controle dos sintomas55 McPheeters ML, Warren Z, Sathe N, Bruzek JL, Krishnaswami S, Jerome RN, Veenstra-Vanderweele J. A systematic review of medical treatments for children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2011;127(5):e1312-21..

O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sucinta sobre o uso de CNB na epilepsia e no TEA.

CONTEÚDO

A elaboração desta revisão foi feita a partir de busca e seleção. Foram realizadas buscas nas seguintes bases de dados: LILACS, Medline via Pubmed, Scielo e Cochrane Library por meio dos descritores: (“Canabidiol” OR “Cannabis”) AND “Epilepsy” AND (“Treatment” OR “Therapeutics”) AND Autism Spectrum Disorder; associados a títulos, resumos ou palavras-chave. Os artigos buscados foram publicados no período de janeiro de 2010 a dezembro de 2022.

CANABIDIOL

O canabidiol, derivado não psicoativo da cannabis, demostrou sua eficácia e segurança, sendo aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de algumas síndromes epilépticas, como nas síndromes de Dravet66 Scheffer IE, Halford JJ, Miller I, Nabbout R, Sanchez-Carpintero R, Shiloh-Malawsky Y, Wong M, Zolnowska M, Checketts D, Dunayevich E, Devinsky O. Add-on cannabidiol in patients with Dravet syndrome: results of a long-term open-label extension trial. Epilepsia. 2021;62(10):2505-17.

7 Devinsky O, Patel AD, Thiele EA, Wong MH, Appleton R, Harden CL, Greenwood S, Morrison G, Sommerville K; GWPCARE1 Part A Study Group. Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology. 2018;90(14):e1204-e1211.
-88 Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S; Cannabidiol in Dravet syndrome study group. trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J Med. 2017;25;376(21):2011-20., Lennox-Gastaut99 Zhang L, Wang J, Wang C. Efficacy and safety of antiseizure medication for Lennox-Gastaut syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Dev Me Child Neurol. 2022;64(3):305-13.,1010 Devinsky O, Patel AD, Cross JHl, Villanueva V, Wirrell EC, Privitera M, Greenwood SM, Roberts C, Checketts D, VanLandingham KE, Zuberi SM; GWPCARE3 Study Group. Effect of cannabidiol on drop seizures in the Lennox-Gastaut syndrome. N Engl J Med. 2018;378(20):1888-97. e no complexo da esclerose tuberosa1111 Thiele EA, Bebin EM, Filloux F, Kwan P, Loftus R, Sahebkar F, Sparagana S, Wheless J. Long-term cannabidiol treatment for seizures in patients with tuberous sclerosis complex: An open-label extension trial. Epilepsia. 2022;63(2):426-39.,1212 Samanta D. A scoping review on cannabidiol therapy in tuberous sclerosis: Current evidence and perspectives for future development. Epilepsy Behav. 2022; 128:108577..

Os efeitos adversos mais comuns, que geralmente ocorrem no início do tratamento, são sonolência, náuseas, vômitos, diarreia e alteração do apetite1313 As informações da bula do Epidiolex podem ser acessadas no site: https://pp.jazzpharma.com/pi/epidiolex.en.USPI.pdf#page=32.
https://pp.jazzpharma.com/pi/epidiolex.e...
. Pode ocorrer aumento transitório das enzimas hepáticas, especialmente quando o uso é concomitante aos derivados do ácido valpróico, bem como plaquetopenia. Outro efeito observado foi o aumento da dosagem sérica do clobazam e outros benzodiazepínicos, com potencialização dos seus efeitos adversos, como sonolência e aumento de secreção, os quais se normalizaram após a redução do clobazam66 Scheffer IE, Halford JJ, Miller I, Nabbout R, Sanchez-Carpintero R, Shiloh-Malawsky Y, Wong M, Zolnowska M, Checketts D, Dunayevich E, Devinsky O. Add-on cannabidiol in patients with Dravet syndrome: results of a long-term open-label extension trial. Epilepsia. 2021;62(10):2505-17.,77 Devinsky O, Patel AD, Thiele EA, Wong MH, Appleton R, Harden CL, Greenwood S, Morrison G, Sommerville K; GWPCARE1 Part A Study Group. Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology. 2018;90(14):e1204-e1211..

Desta forma, sugere-se que o controle da dosagem sérica dos fármacos anticrises, hemograma, dosagem de enzimas hepáticas e bilirrubinas sejam realizados antes e durante o tratamento com CNB.

Em relação à escolha do produto, cabe enfatizar que as formulações full spectrum parecem ser mais eficazes em relação aos componentes isolados da cannabis, pelo efeito entourage1414 Bar-Lev Schleider L, Mechoulam R, Saban N, Meiri G, Novack V. Real life experience of medical cannabis treatment in autism: analysis of safety and efficacy. Sci Rep. 2019;9(1):200.,1515 Aran A, Harel M, Cassuto H, Polyansky L, Schnapp A, Wattad N, Shmueli D, Golan D, Castellanos FX. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol Autism. 2021;12(1):6., porém ainda não existe nenhum produto full spectrum aprovado pelo FDA para uso pediátrico1616 As informações do FDA sobre o uso do canabidiol podem ser acessadas no site: https://www.fda.gov/news-events/fda-voices/better-data-better-understanding-use-and-safety-profile-cannabidiol-cbd-products
https://www.fda.gov/news-events/fda-voic...
. Assim, o manejo dos CNB na faixa etária pediátrica tem que ser diferente do adulto, em função dos efeitos deletérios do THC no cérebro em desenvolvimento. A escolha deve ser feita considerando as peculiaridades de cada caso, expondo à família sobre os riscos versus benefícios de cada apresentação1717 Volkow ND, Baler RD, Compton WM, Weiss SR. Adverse health effects of marijuana use. N Engl J Med. 2014;370(23):2219-27..

No TEA, o tratamento não farmacológico, que inclui o treinamento dos pais em conjunto com a abordagem multidisciplinar de especialistas é o método de escolha. No entanto, muitos pacientes necessitam de fármacos a fim de controlar sinais e sintomas como: agressividade, irritabilidade, comportamento restritivo, repetitivo, ansiedade e transtornos do sono. Até o momento, para o TEA, as evidências científicas para tratamento farmacológico convergem para o manejo da irritabilidade com a risperidona e o aripiprazol; e o uso de metilfenidato, atomoxetina, guanfacina para o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade e a melatonina para os distúrbios do sono1818 Siafis S, Çıray O, Wu H, Schneider-Thoma J, Bighelli I, Krause M, Rodolico A, Ceraso A, Deste G, Huhn M, Fraguas D, San José Cáceres A, Mavridis D, Charman T, Murphy DG, Parellada M, Arango C, Leucht S. Pharmacological and dietary-supplement treatments for autism spectrum disorder: a systematic review and network meta-analysis. Mol Autism. 2022;13(1):10.,1919 Fuentes J, Hervás A, Howlin P; (ESCAP ASD Working Party). ESCAP practice guidance for autism: a summary of evidence-based recommendations for diagnosis and treatment. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2021;30(6):961-84..

No entanto, muitos casos de TEA são refratários, independentemente das terapias e do uso de fármacos. Os fitocanabinoides parecem ocupar um lugar de destaque, segundo algumas pesquisas, mas ainda são necessários estudos mais robustos a fim de comprovar sua real eficácia.

Existem vários trabalhos observacionais sobre o uso dos canabinoides no TEA. Merece destaque a pesquisa desenvolvida em Israel, cujos resultados foram publicados na revista Nature. No estudo1414 Bar-Lev Schleider L, Mechoulam R, Saban N, Meiri G, Novack V. Real life experience of medical cannabis treatment in autism: analysis of safety and efficacy. Sci Rep. 2019;9(1):200., foram avaliadas 188 crianças, com idade média de 13 anos, com tempo de seguimento de seis meses. Foi utilizado produto à base de óleo de cannabis, contendo alto teor de canabidiol, 30% de CBD e 1,5% THC, ou seja, proporção de 20 CBD: 1 THC, além de outros canabinoides em baixas concentrações, terpenos e flavonoides. Verificou-se 80% de melhora global e na qualidade de vida, existência de poucos efeitos colaterais, sendo o mais comum a sonolência e boa adesão terapêutica, haja vista que 60% dos pacientes optaram por manter o tratamento, mesmo após o término do estudo.

Da mesma forma, um estudo1515 Aran A, Harel M, Cassuto H, Polyansky L, Schnapp A, Wattad N, Shmueli D, Golan D, Castellanos FX. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol Autism. 2021;12(1):6. duplo-cego e randomizado com uso do extrato de cannabis no TEA observou melhora no comportamento disruptivo, boa tolerabilidade e poucos efeitos colaterais, como sonolência, náuseas e transtornos alimentares.

CONCLUSÃO

Na epilepsia farmacorresistente, o canabidiol já está aprovado pelo FDA para as síndromes de Dravet, Lennox- Gastaut e no complexo esclerose tuberosa. Os pacientes com epilepsia em uso de clobazam e valproato devem receber atenção especial quando em uso concomitante dos derivados canabinoides devido às interações farmacológicas.

No TEA, os derivados canabinoides vem demonstrando eficácia no controle do comportamento disruptivo e da irritabilidade. Porém, até o momento, não existe nenhum produto aprovado pelo FDA para seu uso regular.

Embora sejam necessárias mais evidências científicas, pode-se afirmar que o uso de CNB, tanto para epilepsia quanto para o TEA, tem se mostrado, de forma geral, seguro e eficaz e uma opção alternativa para aqueles pacientes com baixa resposta às modalidades tradicionais de tratamento.

REFERENCES

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    02 Jun 2023
  • Data do Fascículo
    2023

Histórico

  • Recebido
    22 Jun 2022
  • Aceito
    12 Mar 2023
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