Fatores associados à mortalidade em pacientes ventilados mecanicamente com síndrome respiratória aguda grave por evolução da COVID-19

RESUMO

Objetivos:

Avaliar os fatores associados à mortalidade em pacientes ventilados mecanicamente com síndrome o desconforto respiratório agudo por evolução da COVID-19.

Métodos:

Estudo de coorte retrospectiva, multicêntrica, que incluiu 425 pacientes adultos com COVID-19, ventilados mecanicamente, internados em 4 unidades de terapia intensiva. Foram coletados dados clínicos que compõem o escore SOFA, dados laboratoriais e características mecânicas do sistema respiratório, de forma padronizada, imediatamente após o início da ventilação mecânica invasiva. Os fatores de risco para óbito foram analisados por meio da regressão de Cox, para estimar as razões de risco, e seus respectivos IC95%.

Resultados:

Índice de massa corporal (RR de 1,17; IC95% 1,11 - 1,20; p < 0,001), escore SOFA (RR de 1,39; IC95% 1,31 - 1,49; p < 0,001) e driving pressure (RR de 1,24; IC95% 1,21 - 1,29; p < 0,001) foram considerados fatores independentes associados à mortalidade em pacientes ventilados mecanicamente com síndrome do desconforto respiratório agudo por COVID-19. Já a complacência do sistema respiratório (RR de 0,92; IC95% 0,90 - 0,93; p < 0,001) foi associada à menor mortalidade. A análise comparativa das curvas de sobrevida demonstra que pacientes com complacência do sistema respiratório (< 30mL/cmH₂O), maior SOFA escore (> 5 pontos) e maior driving pressure (> 14cmH₂O) apresentaram maior associação ao desfecho morte em 28 dias e 60 dias.

Conclusão:

Pacientes com índice de massa corporal > 32kg/m², complacência do sistema respiratório < 30mL/cmH₂O, driving pressure > 14cmH₂O e SOFA escore > 5,8, imediatamente após o início da assistência ventilatória invasiva, apresentam piores desfechos no segmento, sendo fatores de risco independentes associados à maior mortalidade nessa população.

Descritores:
Síndrome do desconforto respiratório; COVID-19; Infecções por coronavírus; SARS-CoV-2; Respiração artificial; Mecânica respiratória; Mortalidade

ABSTRACT

Objectives:

To evaluate the factors associated with mortality in mechanically ventilated patients with acute respiratory distress syndrome due to COVID-19.

Methods:

This was a retrospective, multicenter cohort study that included 425 mechanically ventilated adult patients with COVID-19 admitted to 4 intensive care units. Clinical data comprising the SOFA score, laboratory data and mechanical characteristics of the respiratory system were collected in a standardized way immediately after the start of invasive mechanical ventilation. The risk factors for death were analyzed using Cox regression to estimate the risk ratios and their respective 95%CIs.

Results:

Body mass index (RR 1.17; 95%CI 1.11 - 1.20; p < 0.001), SOFA score (RR 1.39; 95%CI 1.31 - 1.49; p < 0.001) and driving pressure (RR 1.24; 95%CI 1.21 - 1.29; p < 0.001) were considered independent factors associated with mortality in mechanically ventilated patients with acute respiratory distress syndrome due to COVID-19. Respiratory system compliance (RR 0.92; 95%CI 0.90 - 0.93; p < 0.001) was associated with lower mortality. The comparative analysis of the survival curves indicated that patients with respiratory system compliance (< 30mL/cmH₂O), a higher SOFA score (> 5 points) and higher driving pressure (> 14cmH₂O) were more significantly associated with the outcome of death at 28 days and 60 days.

Conclusion:

Patients with a body mass index > 32kg/m², respiratory system compliance < 30mL/cmH₂O, driving pressure > 14cmH₂O and SOFA score > 5.8 immediately after the initiation of invasive ventilatory support had worse outcomes, and independent risk factors were associated with higher mortality in this population.

Keywords:
Respiratory distress syndrome; COVID-19; Coronavirus infections; SARS-CoV-2; Respiration; artificial; Respiratory mechanics; Mortality

INTRODUÇÃO

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) por evolução de gravidade da doença pelo novo coronavírus 2019 (COVID-19) caracteriza-se por uma lesão pulmonar aguda grave com alteração da permeabilidade do capilar pulmonar e uma resposta inflamatória aberrante do hospedeiro, evoluindo com hipoxemia refratária de evolução rápida, associada ou não à coagulação intravascular disseminada, que causou altos índices de letalidade, em especial no ano de 2020.(¹) O Brasil foi considerado o epicentro da doença no ano de 2021, superado apenas pelos Estados Unidos.(²) A mortalidade hospitalar foi alta, mesmo em pacientes com idade inferior a 60 anos, e chegou a 80% nos pacientes que foram ventilados mecanicamente.(³)

Os indivíduos do sexo masculino, com idade > 60 anos e comorbidades possuem mais chances de mortalidade na unidade de terapia intensiva (UTI).(⁴) Entre os pacientes hospitalizados, 40% evoluem para a SDRA, com necessidade de ventilação mecânica (VM) invasiva.(⁵) A SDRA por COVID-19 possui fisiopatologia complexa, que envolve variações nos graus de infiltração pulmonar, lesão trombótica e mecânica respiratória heterogênea.(⁶)

Estudos sugerem que seja estabelecida a VM protetora, por meio do uso de menores volumes correntes (Vt) até 6mL/kg do peso predito, pressões de distensão ou driving pressure < 15cmH₂O (idealmente < 13cmH₂O) e pressão de platô < 30cmH₂O.(⁷,⁸,⁹,¹⁰,¹¹) Devido à heterogeneidade da SDRA, é necessário que as estratégias ventilatórias sejam individualizadas, com o objetivo de obter melhores desfechos e, consequentemente, minimizar os riscos de lesão pulmonar induzida pela ventilação (VILI - ventilator-induced lung injury).(¹,¹²,¹³,¹⁴)

Preditores de piores desfechos coletados na admissão do paciente em VM invasiva podem fornecer informações úteis para suporte a decisões clínicas e de saúde pública.

Este estudo teve como objetivo avaliar os fatores associados à mortalidade em pacientes ventilados mecanicamente com SDRA por evolução da COVID-19.

MÉTODOS

Estudo observacional, longitudinal tipo coorte retrospectiva, multicêntrica, realizado em 4 UTIs adulto em dois estados brasileiros. Foram incluídos neste estudo pacientes com idade ≥ 18 anos, sob VM invasiva, com diagnóstico de SDRA de etiologia pulmonar secundária à infecção por COVID-19, seguindo os critérios de Berlim:(¹⁵) tempo de exposição ao fator de risco < 7 dias, presença de infiltrados pulmonares bilaterais de origem não cardíaca (ausência de sinais de hipertensão atrial esquerda), confirmados por tomografia computadorizada (TC) de tórax, caracterizados por hipoxemia refratária, com relação pressão parcial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio (PaO₂/FiO₂) < 300, medida em uso de pressão positiva mínima de 5cmH₂O, após titulação inicial da pressão positiva expiratória final (PEEP) e ajuste de FiO2 mínima, para manter saturação arterial entre 92 e 96% e PaO₂ > 65mmHg.

Foram excluídos pacientes admitidos provenientes de outras unidades hospitalares não participantes do estudo; que evoluíram para intubação orotraqueal (IOT) em enfermarias ou unidades de internação; que foram intubados por outras causas, mesmo que depois tenham evoluído para coinfecção pelo SARS-CoV-2; sem critérios clínicos de SDRA e com dados incompletos relacionados aos parâmetros ventilatórios e/ou dados clínicos iniciais.

O estudo foi aprovado pelo comitê institucional de ética, com dispensa da obtenção de um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CAAE: 53152221.3.0000.5235), respeitando todos os princípios éticos e reportado de acordo com a declaração da iniciativa Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Trata-se de amostra não probabilística por conveniência. Todos os dados foram coletados por meio de protocolo de pesquisa elaborado pelos pesquisadores. Foram considerados os dados registrados imediatamente após a IOT e estabilização clínica pós-IOT. Os dados antropométricos (peso, altura, índice de massa corporal - IMC, kg/m²) foram obtidos dos prontuários de admissão. Foram considerados obesos pacientes com IMC ≥ 30kg/m². Variáveis de VM invasiva, como modo ventilatório, Vt, tempo inspiratório, fluxo inspiratório, PEEP ideal (após titulação decremental realizada de acordo com os protocolos institucionais), fração inspirada de oxigênio, pressão de pico, pressão platô e pressão média da vias aéreas; dados de mecânica ventilatória (complacência estática e resistência das vias aéreas); gasometria arterial; dados das medidas derivativas de oxigenação, como PaO₂/FiO₂, diferença alvéolo-arterial de oxigênio (D(A-a)O₂), conteúdo arterial de oxigênio (CaO₂) foram estabelecidas a partir de dados obtidos da primeira gasometria obtida após a IOT e VM invasiva, após titulação da PEEP e depois de ajuste da FiO₂ mínima, para manter a PaO₂ > 65mmHg e saturação de oxigênio (SaO2) 92 - 96% Exames laboratoriais (hemácias, hemoglobina, hematócrito, lactato, creatinina, plaquetas e bilirrubinas totais); informações sobre peso e altura para o cálculo do IMC; avaliação dos níveis de agitação e sedação pela escala de Richmond (RASS - Richmond Agitation-Sedation Scale); avaliação neurológica por meio da escala de coma de Glasgow; avaliação da função hemodinâmica (pressão arterial média e uso de drogas vasoativas); dados sobre o uso de bloqueadores neuromusculares e sedoanalgesia e escores de gravidade clínica avaliados pela Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) foram coletados a partir do prontuário eletrônico de cada participante. Os pacientes foram acompanhados desde o momento da admissão até a alta da UTI ou o óbito. Todos os pacientes com PaO₂/FiO₂ < 150 utilizaram bloqueadores neuromusculares e foram ventilados em prona por, no mínimo, 16 horas desde as primeiras 48 horas de evolução, seguindo em sets de VM em prona, enquanto estivessem respondendo à intervenção e necessitando dela.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio-padrão (DP) e seus respectivos intervalos de confiança 95% (IC95%). Os grupos foram comparados por meio do teste análise de variância (ANOVA) one-way, conforme apropriado, segundo o teste de normalidade de Shapiro-Wilk. As variáveis categóricas são expressas em medidas percentuais (%) e foram comparadas com o teste do qui-quadrado. Os pacientes foram divididos em três coortes de análise, com base em hipótese a priori, fundamentada exclusivamente em critérios mecânicos, ancorados em estudos prévios de Robba et al.(¹²) e Gattinoni et al.(¹³) Assim, os pacientes foram divididos pelas características mecânicas aferidas imediatamente após a IOT em três coortes de análise: baixa complacência (BC), se Csr < 30mL/cmH₂O; complacência intermediária (CI), se Csr > 30 Csr < 45mL/cmH₂O; e alta complacência (AC), se complacência do sistema respiratório (Csr) > 45mL/cmH₂O). Foi calculada a incidência do desfecho em cada grupo e o tempo de seguimento no denominador da taxa de incidência foi de 28 dias e 60 dias após a IOT.

A análise de sobrevivência foi feita utilizando os estimadores de Kaplan-Meier e, para as análises comparativas, utilizou-se o teste de log-rank. Os fatores de risco para óbito foram analisados por meio da regressão de Cox, para estimar as razões de risco (RR) e seus respectivos IC95%, para estabelecimento dos preditores relacionados a mortalidade em pacientes com SDRA ventilados mecanicamente.

Para avaliar se houve um ou mais fatores prognósticos, foi feita uma regressão logística multivariada para determinação do risco de desfecho (exponencial de beta); qual ou quais variáveis de controle se associaram ao desfecho (mortalidade e tempo até o desfecho); se houve um ponto de corte e onde, a partir dele, o risco aumentou ou diminuiu. De modo simplificado, pode-se dizer que a regressão logística ajuda a modelar a ocorrência (ou não ocorrência) de um evento (zero ou um) de uma variável binária e sua relação com variáveis contínuas.

Toda análise estatística foi conduzida por estatístico independente que não participou de nenhuma das etapas do projeto e nem faz parte do grupo de pesquisa que o concebeu. A análise estatística foi realizada pelo software Jamovi® (https://www.jamovi.org/) e foram considerados estatisticamente significativos os testes de hipótese com diferenças com p < 0.05.

RESULTADOS

Entre o período de março de 2020 e junho de 2021, foram admitidos nas UTIs participantes 654 pacientes por evolução clínica da COVID-19. Destes, foram analisados retrospectivamente os dados de 425 indivíduos, internados nas UTIs participantes, que evoluíram para IOT e VM invasiva na respectiva UTI por evolução da infecção causada pelo SARS-CoV-2 (Figura 1). Dentre os pacientes incluídos nessa coorte, a maioria foi internada no ano de 2020 (221/425, 52%), e, no ano de 2021, eles corresponderam a 48% (204/425) das internações. A maioria dos participantes era do sexo masculino (n = 291; 68,5%). Os participantes tiveram média de dias de internação de 20,88 dias (IC95% 19,40 - 22,36), com idade média de 61,59 anos (IC95% 60,33 - 62,85), além de índice de massa corporal médio de 28,49kg/m² (IC95% 27,84 - 29,15).

Figura 1
Fluxograma do estudo

A pontuação média do escore SOFA foi de 5,82 pontos (IC95% 5,65 - 6,00). A média de tempo de uso do dispositivo de VM invasiva foi de 18,07 dias (IC95% 16,79 - 19,34). Foram analisados os dados relacionados às variáveis ventilatórias ajustadas imediatamente após a IOT, destacando-se, entre elas, o Vt, que, em média, foi de 6,56mL/kg (IC95% 6,42 - 6,71) do peso corporal predito, e a PEEP média, que foi de 11.11cm/H₂O (IC95% 10,88 - 11,33). A driving pressure média foi de 15,24cm/H₂O (IC95% 14,91 - 15,58). A média da Csr foi de 30,38mL/cmH₂O (IC95% 29,51 - 31,25). As características gerais da amostra estão descritas na tabela 1.

Tabela 1
Características gerais da amostra total de pacientes com C0VID-19 ventilados mecanicamente

Características clínicas	n/n total (%)	Média ± DP	IC95%
2020	221/425 (52)
2021	204/425 (48)
Sexo
Masculino	291/425 (68,5)
Feminino	134/425(31,5)
Mortalidade global	425/254 (59,8)
Idade (anos)		61,59 ± 13,24	60,33 - 62,85
IMC (kg/m2)		28,49 ± 6,86	27,84 - 29,15
S0FA		5,82 ± 1,85	5,65 - 6,00
Dias de internação		20,88 ± 15,55	19,40 - 22,36
Tempo de VM (dias)		18,07 ± 13,40	16,79 - 19,34
Sedoanalgesia (dias)		18,56 ± 13,64	17,26 - 19,85
BNM (dias)		3,23 ± 2,71	2,97 - 3,48
Hemodinâmica
PAM (mmHg)		82,14 ± 21,33	80,11 - 84,17
DVA (dias)		17,91 ± 13,02	16,67 - 19,15
Suporte ventilatório
Vt (mL/kg)		6,56 ± 1,50	6,42 - 6,71
FiO2 (%)		77,44 ± 20,63	75,48 - 79,40
PEEP (cmH2O)		11,11 ± 2,33	10,88 - 11,33
Platô (cmH2O)		26,35 ± 4,24	25,94 - 26,75
Driving pressure (cmH2O)		15,24 ± 3,52	14,91 - 15,58
Csr (mL/cmH2O)		30,38 ± 9,14	29,51 - 31,25
Exames laboratoriais
pH		7,36 ± 0,14	7,35 - 7,37
PaCO2 (mmHg)		46,27 ± 19,53	44,41 - 48,13
Lactato (mmol)		2,02 ± 2,69	1,77 - 2,28
PaO2/FiO2		156,35 ± 80,82	148,66 - 164,03
D(A-a)O2 (mmHg)		430,89 ± 158,81	415,79-445,99
CaO2 (g/dL/100mL)		12,08 ± 1,97	11,90 - 12,27

• DP - desvio-padrão; IC95% - intervalo e confiança de 95%; IMC - índice de massa corporal; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment; VM - ventilação mecânica; BNM - bloqueador neuromuscular; PAM - pressão arterial média; DVA - droga vasoativa; Vt - volume corrente; FiO₂ - fração inspirada de oxigênio; PEEP - pressão positiva expiratória final; Platô - pressão de platô; Csr - complacência do sistema respiratório; PaCO₂ - pressão parcial de gás carbônico; PaO₂ - pressão parcial de oxigênio; FiO₂ - fração inspirada de oxigênio; D(A-a)O₂ - diferença alvéolo-arterial de oxigênio; CaO₂ - conteúdo arterial de oxigênio.

Houve prevalência de 49,41% de pacientes com BC, 30,35% de CI e 20,23% de AC. Ao comparar as características clínicas entre as coortes, observou-se que os indivíduos com BC eram mais velhos (BC = 63,83 anos, IC95% 62,14 - 65,51; CI = 59,56 anos, IC95% 57,08 - 62,05; AC = 59,14 anos, IC95% 56,48 - 61,79; p = 0,002) e com IMC significativamente maior (BC = 30,05kg/m², IC95% 29,09 - 31,01; CI = 27,54kg/m², IC95% 26,45 - 28,63; AC = 26,11kg/m², IC95% 24,81 - 27,41; p < 0,001), além do mais, os representantes do Grupo AC tiveram menor escore de gravidade (BC = 6,20, IC95% 5,96 - 6,44; CI = 5,78, IC95% 5,44 - 6,12; AC = 4,95, IC95% 4,61 - 5,29; p< 0,001).

No que se refere ao comportamento hemodinâmico, não houve diferença significativa entre os grupos em relação ao uso de vasopressores. Entre as variáveis ventilatórias e o comportamento da mecânica do sistema respiratório, o Grupo AC utilizou a maior média de VT mL/kg, e os pacientes do Grupo BC utilizaram o menor VT mL/kg (BC = 6,05mL/kg, IC95% 5,89 - 6,21; CI = 6,41mL/kg, IC95% 6,18 - 6,64; AC = 8,05mL/kg, IC95% 7,72 - 8,37; p < 0,001) (Figuras 2A e 2B). Maiores pressões de distensão (driving pressure) foram aferidas no momento da admissão em VM nos indivíduos do Grupo BC, seguido pelos grupos CI e AC (BC = 17,52cmH₂O, IC95% 17,10 - 17,94; CI = 13,58cmH₂O, IC95% 13,17 - 14,00; AC = 12,15cmH₂O, IC95% 11,80 - 12,50; p < 0,001) (Figura 2C). A PEEP média utilizada foi menor nos indivíduos do Grupo AC (BC = 11,38cmH₂O, IC95% 11,02 - 11,74; CI = 11,26cmH₂O, IC95% 10,94 - 11,58; AC = 10,19cmH₂O, IC95% 9,80 - 10,59; p < 0,001). As comparações entre os grupos estão descritas na tabela 2.

Figura 2
Comparação entre as variáveis ventilatórias de volume corrente (A), complacência do sistema respiratório (B) e driving pressure (C), divididos entre os grupos com diferentes perfis mecânicos

Tabela 2
Características gerais da amostra divididas entre os perfis clínicos, de acordo com a complacência do sistema respiratório e estabelecidas imediatamente após a intubação orotraqueal

Características	Csr < 30mL/cmH2O (n = 210)		Csr > 30 Csr < 45mL/cmH2O (n = 129)		Csr > 45mL/cmH2O (n = 86)
	Média	IC95%	Média	IC95%	Média	IC95%
Idade (anos)	63,83	62,14 - 65,51*†	59,56	57,08 - 62,05	59,14	56,48 - 61,79
IMC (kg/m2)	30,05	29,09 - 31,01*†	27,54	26,45 - 28,63	26,11	24,81 - 27,41
SOFA	6,20	5,96 - 6,44*†	5,78	5,44 - 6,12‡	4,95	4,61 - 5,29
Dias de internação	15,97	14,22 - 17,71	21,38	19,06 - 23,70	32,11	28,22 - 36,00
Tempo de VM (dias)	14,96	13,36 - 16,56	17,65	15,70 - 19,59	26,27	22,82 - 29,73
Sedoanalgesia (dias)	15,46	13,79 - 17,12	18,51	16,55 - 20,48	26,16	22,63 - 29,69
BNM (dias)	3,28	2,90 - 3,66	2,93	2,52 - 3,33	3,52	2,90 - 4,14
Hemodinâmica
PAM (mmHg)	85,40	82,24 - 88,56	81,37	77,94 - 84,71	75,39	71,89 - 78,88
Suporte ventilatório
Vt (mL/kg)	6,05	5,89 - 6,21*†	6,41	6,17 - 6,64‡	8,04	7,72 - 8,36
FiO2 (%)	80,63	77,82 - 83,45*	72,45	69,00 - 75,89	77,11	72,93 - 81,30
PEEP (cmH2O)	11,38	11,02 - 11,74†	11,26	10,94 - 11,58‡	10,19	9,80 - 10,59
Platô (cmH2O)	28,90	28,40 - 29,40	24,85	24,34 - 25,36	22,34	21,78 - 22,91
Driving pressure (cmH2O)	17,52	17,10 - 17,94*†	13,58	13,17 - 14,00‡	12,15	11,80 - 12,50
Csr (mL/cmH2O)	23,31	22,73 - 23,88*†	33,02	32,15 - 33,89‡	43,67	42,70 - 44,64
Exames laboratoriais
pH	7,35	7,33 - 7,38	7,34	7,32 - 7,36	7,37	7,34 - 7,40
PaCO2 (mmHg)	47,04	44,20 - 49,88	46,56	43,41 - 49,72	43,92	40,20 - 47,63
Lactato (mmol)	2,23	1,85 - 2,62	1,88	1,44 - 2,32	1,71	1,18 - 2,24
PaO2/FIO2	152,61	140,88 - 164,35	164,38	150,60 - 178,17	153,39	139,48 - 167,31
D(A-a)O2 (mmHg)	464,02	444,54 - 483,49*	380,69	351,35 - 410,02‡	425,28	392,03 - 458,52
CaO2 (g/dL/100mL)	11,99	11,77 - 12,22	12,20	11,80 - 12,61	12,11	11,67 - 12,54
Hb (g/dL)	9,37	9,05 - 9,70	9,70	9,24 - 10,15	9,60	9,10 - 10,09

• Csr - complacência do sistema respiratório; IC95% - intervalo de confiança de 95%; IMC - índice de massa corporal; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment; VM - ventilação mecânica; BNM - bloqueador neuromuscular; PAM - pressão arterial média; Vt - volume corrente; FiO₂ - fração inspirada de oxigênio; PEEP - pressão positiva expiratória final; Platô - pressão de platô; PaCO₂ - pressão parcial de gás carbônico; PaO₂ - pressão parcial de oxigênio; D(A-a)O₂ - diferença alvéolo-arterial de oxigênio; CaO₂ - conteúdo arterial de oxigênio; Hb - hemoglobina. p < 0,05 para nas comparações intergrupos * baixa complacência versus complacência intermediária; † baixa complacência versus alta complacência; ‡ complacência intermediária versus alta complacência.

A mortalidade global foi de 59,8% (n = 254), com maior prevalência no Grupo BC (85,2%), enquanto nos grupos CI e AC foram de 45,6% e 19,0%, respectivamente, ao longo do seguimento. Ao analisar os fatores preditores de mortalidade, observou-se que um maior IMC (≥ 30kg/m²) foi associado a maior risco de mortalidade em 17% (RR 1,17; IC95% 1,11 - 1,20; p < 0,001), assim como o aumento de um ponto no escore SOFA, acima do ponto de corte (Figura 3), associou-se a mais chances de mortalidade em 39% (RR 1,39; IC95% 1,31 - 1,49; p < 0,001]). Os preditores de mortalidade estão descritos na tabela 3. Os pacientes que apresentaram pontuação no escore SOFA abaixo de 5 tiveram maior probabilidade de sobrevivência (Figura 4), que foi de 85% em 12 dias, 62,6% em 36 dias e 44,2% em 60 dias. Também se observou que cada aumento de 1cmH₂O da driving pressure acima do ponto de corte (Figura 5) esteve associado a maiores chances de morte em 24% (RR 1,24; 1,21 - 1,29; p < 0,001]) (Tabela 3), além de reduzir a probabilidade de sobrevivência nesses indivíduos ao longo do seguimento (Figura 6).

Figura 3
Ponto de corte do Sequential Organ Failure Assessment estabelecido por modelos de Cox e classificados pelo teste de log-rank

Figura 4
Análise comparativa da sobrevida pelos estimadores de Kaplan-Meier, a partir do agrupamento definido pelo ponto de corte do Sequential Organ Failure Assessment estabelecido pelo modelo de Cox, agrupando os pacientes entre < 5 pontos e ≥ 5 pontos. Ponto de corte do Sequential Organ Failure Assessment estabelecido pelo modelo foi de 5 pontos

Figura 5
Ponto de corte da driving pressure estabelecido por modelos de Cox e classificados pelo teste de log-rank

Figura 6
Análise comparativa da sobrevida pelos estimadores de Kaplan-Meier, a partir do agrupamento definido pelo ponto de corte da driving pressure. [(Driving pressure: pressão de platô, obtida após uma pausa curta em ventilação controlada por volume, subtraída da pressão expiratória final positiva, total)] estabelecido pelo modelo de Cox, agrupando os pacientes entre < 14mL/cmH₂O e ≥ 14mL/cmH₂O. O ponto de corte da driving pressure estabelecido pelo modelo foi 14cmH₂O

Tabela 3
Análise de regressão de Cox para estabelecimento dos fatores preditores para o desfecho mortalidade nos pacientes com COVID-19 ventilados mecanicamente

Preditores	Média ± DP	RR (Univariável)	RR (Multivariável)
IMC	28,5 ± 6,9	1,17 (1,11 - 1,20), p < 0,001)	1,17 (1,11 - 1,20), p < 0,001)
SOFA	5,8 ± 1,9	1,39 (1,30 - 1,4)9, p < 0,001)	1,39 (1,30 - 1,49), p < 0,001)
Driving pressure	15,2 ± 3,5	1,24 (1,21 - 1,29), p < 0,001)	1,24 (1,21 - 1,29), p < 0,001)
Csr	30,4 ± 9,1	0,92 (0,90 - 0,93), p < 0,001)	0,92 (0,90 - 0,93), p < 0,001)

• RR - razão de risco; DP - desvio-padrão; IMC - índice de massa corporal; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment; Csr - complacência do sistema respiratório.

Por outro lado, os pacientes com Csr acima de 36mL/cmH₂O (Figura 7) foram associados a menor mortalidade (Tabela 3) e, consequentemente, à maior probabilidade de sobrevivência (Figura 8), sendo esta de 96,4% em 12 dias, 88,3% em 36 dias e 84,6% em 60 dias. A análise comparativa das curvas de sobrevida demonstra que pacientes com Csr < 30mL/cmH₂O apresentam maior probabilidade de morte em 28 dias e 60 dias quando comparados aos pacientes com CI (p < 0,001) e AC (p < 0,001), respectivamente (Figuras 9A e 9B).

Figura 7
Ponto de corte da complacência do sistema respiratório estabelecido por modelos de Cox e classificados pelo teste de log-rank

Figura 8
Análise comparativa da sobrevida pelos estimadores de Kaplan-Meier, a partir do agrupamento definido pelo ponto de corte de complacência do sistema respiratório (Csr, mL/cmH₂O) estabelecido pelo modelo de Cox, agrupando os pacientes com Csr < 36mL/cmH₂O e Csr ≥ 36mL/cmH₂O e baixa complacência do sistema respiratório

Figura 9
Análise comparativa de sobrevida pelos estimadores de Kaplan-Meier entre os pacientes estratificados de acordo com suas características mecânicas do sistema respiratório, em 28 dias (A) e 60 dias (B). As comparações foram estabelecidas pelo teste de log rank, considerando como significativo p < 0,05 e com as diferenças entre os estimadores de Kaplan-Meier contidas dentro do intervalo de confiança de 95%

DISCUSSÃO

Este estudo observacional retrospectivo multicêntrico envolveu quatro hospitais brasileiros em uma coorte de pacientes com SDRA por COVID-19 ventilados mecanicamente. Fatores relacionados a obesidade, baixa Csr, maior escore SOFA e driving pressure, demonstraram ser fatores prognósticos independentes associados ao desfecho mortalidade no seguimento de 28 e 60 dias.

Os resultados apresentados demonstraram que os pacientes com obesidade (IMC ≥ 30kg/m²) apresentaram fator preditivo independente associados à mortalidade. Pacientes com obesidade apresentam ativação da cascata inflamatória com maior concentração de citocinas pró-inflamatórias produzidas pelo tecido adiposo, comprometendo a resposta imune, além de estarem associados a distúrbios de hipercoagulabilidade, o que sabidamente representa pior prognóstico na evolução da COVID-19.(¹⁶) Outro estudo concluiu que a obesidade esteve associada a piores desfechos na COVID-19, resultando em maior risco de hospitalização e de admissão em UTI, com necessidade do uso de VM invasiva, e maiores chances de óbito.(¹⁷)

Os pacientes que apresentaram um escore SOFA acima de 5 pontos foram associados a maior mortalidade. Esses resultados traduzem o grau de disfunção de múltiplos órgãos e a gravidade dos doentes. A avaliação do SOFA na admissão permitiu estabelecer por modelos de COX o quanto essa avaliação é capaz de predizer o risco ao longo do curso da doença, o que já havia sido demonstrado em estudo com avaliações seriadas.(¹⁸) Outro estudo avaliou o impacto do SOFA na admissão para previsão de mortalidade em pacientes com SDRA por COVID-19 e concluíram que essa pontuação apresentou potencial robusto para predição de mortalidade com uma área sob a curva (AUC) Receiver Operating Characteristic (ROC) de 0,77 (IC95% 0,64 - 0,89).(¹⁹) Outros autores também relataram associação significativa do escore SOFA com a mortalidade na COVID-19.(²⁰)

Nesta coorte, os pacientes que imediatamente após o início da VM foram expostos a uma maior driving pressure (> 14cmH₂O) estiveram associados a maior mortalidade, reforçando que pressões de distensão mais baixas implicam em menor incidência de lesão secundária induzida pela VM. O grau de comprometimento pulmonar nos pacientes com SDRA reduz heterogeneamente a área pulmonar útil à ventilação, e assim sugere-se que o Vt deva ser ajustado respeitando-se essas características, o que reduziria o strain pulmonar. Consequentemente, menores pressões de distensão serão geradas, e isso já foi demonstrado estar associado a maior sobrevida nessa população.(²¹) O ponto de corte da driving pressure encontrado em nosso estudo foi menor que o proposto em coorte anterior.(²¹) Em outra coorte realizada em Toronto,(²²) foi observado aumento no risco de morte para cada dia adicional na driving pressure ≥ 15cmH₂O (RR 1,049 por dia, IC95% 1,023 - 1,076) ou mechanical power ≥ 17J/minuto (RR 1,069 por dia, IC95% 1,047 - 1,092). Nossos resultados são comparáveis ao de outra grande coorte envolvendo pacientes com SDRA sob VM em relação às suas características basais e taxas de mortalidade.(²³)

A PaO₂/FiO₂ é utilizada para identificar a presença de um fator preditivo para lesão pulmonar e estima a gravidade da hipoxemia. Nessa coorte, os pacientes que tiveram maior PaO₂/FiO₂ foram associados a menor mortalidade. A PaO₂/FiO₂ média dos participantes do nosso estudo foi baixa, revelando quadro de hipoxemia importante na admissão. A hipoxemia severa tem sido um dos grandes obstáculos da doença, podendo apresentar-se sem alteração da mecânica pulmonar e responder de formas distintas a suplementação de oxigênio.(²⁴,²⁵) Outro estudo que avaliou o grau de hipoxemia entre pacientes não sobreviventes internados no Hospital Wuhan Jin Yintan(²⁶) relatou menor PaO₂/FiO₂ dos pacientes, sendo essa razão associada ao desfecho mortalidade.

A maioria dos pacientes desta coorte tinha baixa Csr, resultando em maior probabilidade de morte em 28 dias e 60 dias (p < 0,001). Achados semelhantes também foram evidenciados em estudos anteriores.(⁶,²⁷,²⁸,²⁹) O comprometimento na mecânica pulmonar pode ser explicado pela evolução da COVID-19, que resulta em estado hiperinflamatório e também pelos mecanismos que desencadeiam a lesão pulmonar autoinfligida pelo paciente (P-SILI - patient-self inflicted lung injury), que sabidamente potencializam a lesão.(³⁰) A alteração na Csr reflete o grau heterogeneidade desse parênquima pulmonar e suas relações com a parede torácica. Essa característica mecânica desfavorável e o aumento da pressão transpulmonar dinâmica estão associados à gravidade da SDRA.(³¹)

Nossa taxa de mortalidade global na UTI foi de 59,8% (IC95% 55, 1 - 64,4). Uma revisão sistemática,(³²) que avaliou as características e desfechos das internações por COVID-19 nos estados brasileiros, sinalizou que chegou a 43% a taxa de mortalidade para os pacientes internados na UTI que fizeram uso de VM invasiva, sendo reportada maior letalidade nos hospitais da rede pública. Nossos resultados foram correlacionados aos pacientes com obesidade, baixa Csr, alta driving pressure e escore SOFA elevado no momento da admissão. Em uma coorte brasileira com 574 pacientes, a taxa de mortalidade foi de 69,3%, sendo atribuída ao número de comorbidades dos pacientes e à gravidade de sua doença.(³³) Já em revisão sistemática com metanálise, a taxa de mortalidade agrupada foi de 43% (IC95% 29 - 58), e os autores destacaram forte associação da VM invasiva com a lesão renal aguda e SDRA nos desfechos da UTI.(⁴) Outro estudo revelou melhora na mortalidade de 35,7%.(³⁴) Alguns autores descrevem que a melhora dos desfechos no decorrer do tempo esteja relacionada ao aumento da experiência dos profissionais, ao estabelecimento dos critérios de admissão e tratamentos e à redução das demandas para os sistemas de saúde, porém novos estudos precisam ser realizados, para abordar melhor tais aspectos.(³⁵)

Todos estes resultados representam uma fotografia e devem ser analisados como dados extraídos de uma coorte histórica e analisados respeitando as limitações que estudos longitudinais dessa natureza apresentam. Por se tratar de um estudo observacional, não foi possível interferir nas variáveis de controle. Além disso, a análise estatística não levou em consideração a divisão dos pacientes, que foram atendidos na rede pública e na privada. Outro fator limitante se deu ao fato de não termos tido acesso às informações dos pacientes que foram imunizados contra COVID-19, podendo isso ter interferido nos desfechos.

CONCLUSÃO

Com base nos dados obtidos neste estudo, conclui-se que os pacientes com obesidade, maiores pressões de distensão e escore Sequential Organ Failure Assessment com valor mais elevado no momento da admissão à ventilação mecânica invasiva apresentaram menor probabilidade de sobrevivência ao longo do seguimento. Todas essas variáveis coletadas imediatamente após o início da assistência ventilatória invasiva resultaram em piores desfechos, sendo fatores de risco independentes associados à mortalidade nessa população. Estes resultados podem servir de apoio não só para o tratamento, mas também subsidiar um melhor entendimento prognóstico dos pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo.

AGRADECIMENTOS

Este estudo foi financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ, nº E-26/211.104/2021) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal (CAPES, Código Financeiro 001; nº 88881.708719/ 2022-01 e nº 88887.708718/2022-00).

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Editado por

Editor responsável: Alexandre Biasi Cavalcanti

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Jun 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  01 Jun 2022
• Aceito
  01 Dez 2022