Biomarcadores de disfunção neuropsiquiátrica em sobreviventes de unidades de terapia intensiva: um estudo de coorte prospectivo

RESUMO

Objetivo:

Avaliar os fatores associados aos desfechos neuropsiquiátricos de longo prazo, incluindo biomarcadores, medidos após a alta da unidade de terapia intensiva.

Métodos:

Foi realizado um estudo de coorte prospectivo com 65 sobreviventes de unidades de terapia intensiva. A avaliação cognitiva foi realizada por meio do Miniexame do Estado Mental; os sintomas de ansiedade e depressão foram avaliados por meio da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão, e o transtorno de estresse pós-traumático foi avaliado pela Escala de Impacto do Evento-6. Os níveis plasmáticos de beta amiloide (1-42), beta amiloide (1-40), interleucina 10, interleucina 6, interleucina 33, interleucina 4, interleucina 5, fator de necrose tumoral alfa, proteína C-reativa e fator neurotrófico derivado do cérebro foram medidos na alta da unidade de terapia intensiva.

Resultados:

Das variáveis associadas à terapia intensiva, apenas o delirium foi relacionado de forma independente à ocorrência de comprometimento cognitivo de longo prazo. Além disso, níveis mais altos de interleucina 10 e interleucina 6 foram associados à disfunção cognitiva. Apenas a interleucina 6 foi associada de forma independente à depressão. A ventilação mecânica, os níveis de interleucina 33 e os níveis de proteína C-reativa foram associados de forma independente à ansiedade. Nenhuma variável foi associada de forma independente ao transtorno de estresse pós-traumático.

Conclusão:

A disfunção cognitiva, bem como os sintomas de depressão, ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático, estão presentes em pacientes que sobrevivem a uma doença grave, e alguns desses desfechos estão associados aos níveis de biomarcadores inflamatórios medidos na alta da unidade de terapia intensiva.

Descritores:
Estado terminal; Resultados de cuidados críticos; Disfunção cognitiva; Ansiedade; Depressão; Delírio; Alta do paciente; Biomarcadores; Unidades de terapia intensiva

ABSTRACT

Objective:

To assess factors associated with long-term neuropsychiatric outcomes, including biomarkers measured after discharge from the intensive care unit.

Methods:

A prospective cohort study was performed with 65 intensive care unit survivors. The cognitive evaluation was performed through the Mini-Mental State Examination, the symptoms of anxiety and depression were evaluated using the Hospital Anxiety and Depression Scale, and posttraumatic stress disorder was evaluated using the Impact of Event Scale-6. Plasma levels of amyloid-beta (1-42) [Aβ (1-42)], Aβ (1-40), interleukin (IL)-10, IL-6, IL-33, IL-4, IL-5, tumor necrosis factor alpha, C-reactive protein, and brain-derived neurotrophic factor were measured at intensive care unit discharge.

Results:

Of the variables associated with intensive care, only delirium was independently related to the occurrence of long-term cognitive impairment. In addition, higher levels of IL-10 and IL-6 were associated with cognitive dysfunction. Only IL-6 was independently associated with depression. Mechanical ventilation, IL-33 levels, and C-reactive protein levels were independently associated with anxiety. No variables were independently associated with posttraumatic stress disorder.

Conclusion:

Cognitive dysfunction, as well as symptoms of depression, anxiety, and posttraumatic stress disorder, are present in patients who survive a critical illness, and some of these outcomes are associated with the levels of inflammatory biomarkers measured at discharge from the intensive care unit.

Keywords:
Critical illness; Critical care outcomes; Cognitive dysfunction; Anxiety; Depression; Delirium; Patient discharge; Biomarkers; Intensive care units

INTRODUÇÃO

RR - risco relativo; IC - intervalo de confiança; SAPS - Simplified Acute Physiologic Score; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment; Aβ - beta amiloide; IL - interleucina; TNF - fator de necrose tumoral; PCR - proteína C-reativa; BDNF - fator neurotrófico derivado do cérebro. * Baseado em uma análise univariada; † baseado em um modelo de regressão binária que incluiu idade, delirium, interleucinas 10, 6 e 5. Resultados expressos como média ± desvio-padrão e n (%).

Com o avanço da assistência a pacientes graves, houve redução da mortalidade, o que levou à necessidade de analisar o impacto da terapia intensiva nos desfechos de longo prazo.(¹-⁵) Os sobreviventes de doenças graves podem desenvolver a síndrome pós-cuidados intensivos (PICS - post-intensive care syndrome), um espectro de condições que incluem disfunção cognitiva persistente, fraqueza adquirida e distúrbios psiquiátricos,(⁶) resultando em perda da qualidade de vida.(⁷-⁹) A PICS pode ser definida como um comprometimento novo ou agravado no estado de saúde física, cognitiva ou mental, que surge e persiste após a hospitalização por doença grave,(¹⁰) e os estudos globais se concentram em um ou dois parâmetros de PICS.(⁶-⁹) Essas deficiências físicas, cognitivas e psicológicas persistentes vivenciadas por sobreviventes de unidades de terapia intensiva (UTI) constituem problemas relevantes de saúde pública.(¹¹)

Há relatos de que o comprometimento de inúmeros domínios neuropsiquiátricos, que podem afetar direta e negativamente a função do paciente, é observado após a alta da UTI.(¹¹) Depressão, ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e deficiências cognitivas resultam em danos físicos, psicológicos e, às vezes, financeiros aos pacientes, deteriorando sua qualidade de vida.(¹²-¹⁴)

Metanálise recente identificou 60 fatores de risco ao desenvolvimento de PICS, dos quais 33 foram categorizados como pessoais e 27 como relacionados à UTI.(¹⁵) É interessante notar que a maioria dos fatores de risco a deficiências neuropsiquiátricas não estava relacionada aos cuidados na UTI em si, mas às características pré-mórbidas do paciente.(¹¹) Além disso, alguns dos mecanismos propostos para as PICS coincidem com outras doenças crônicas, como doenças cardiovasculares, depressão e demência e, a partir dessa perspectiva, a inflamação, os fatores neurotróficos e a beta amiloide (Aβ) podem ser os principais candidatos a biomarcadores das PICS.(¹⁶-¹⁸)

Como a origem das PICS é multifatorial, a análise de biomarcadores pode fornecer informações valiosas sobre os mecanismos subjacentes.(¹⁸) Pesquisas anteriores associaram a inflamação ao desenvolvimento de disfunção cerebral aguda.(¹⁹-²¹) Com foco nas PICS, alguns estudos coletaram biomarcadores na admissão à UTI e os associaram a desfechos de longo prazo.(²²-²⁴) Há poucos relatos associando biomarcadores após a resolução da doença aguda, ou seja, após a alta da UTI ou do hospital,(²⁵,²⁶) e desfechos de longo prazo. A inflamação na alta da UTI pode estar independentemente associada à mortalidade em 1 ano em pacientes com sepse.(²⁶) Além disso, demonstramos, em um estudo retrospectivo, que concentrações elevadas de interleucina (IL)-6 e IL-10 circulantes na alta hospitalar estavam associadas à disfunção cognitiva de longo prazo em sobreviventes de UTI.(²⁵)

Este estudo teve como objetivo avaliar os fatores associados a desfechos neuropsiquiátricos de longo prazo, incluindo biomarcadores medidos após a alta da UTI. Nossa hipótese é a de que, mesmo após a alta da UTI, a inflamação, os fatores neurotróficos e a Aβ ainda têm impacto sobre os desfechos neuropsiquiátricos de longo prazo.

MÉTODOS

Este foi um estudo de coorte prospectivo em um único centro, aprovado pelos Conselhos de Revisão Institucional de nossa universidade (protocolo 1.993.271) e hospital (protocolo 1.824.369). Todos os pacientes ou seus substitutos forneceram consentimento por escrito antes da inclusão no estudo.

Cenário e pacientes

A amostra do presente estudo consistiu em todos os pacientes que foram admitidos em uma UTI de 20 leitos de um hospital universitário de atendimento terciário no sul do estado de Santa Catarina, de 1º de janeiro a 31 de dezembro de 2017. Os critérios de inclusão foram os seguintes: pacientes com idade > 18 anos internados na UTI por ≥ 72 horas (internações médicas ou cirúrgicas urgentes) ou ≥ 120 horas (internações cirúrgicas eletivas), hospitalizados entre 24 e 120 horas após a alta da UTI e aqueles que forneceram consentimento para participar do estudo. Os critérios de exclusão foram os seguintes: pacientes transferidos de outra UTI, alta da UTI para casa ou outro hospital, internados na UTI devido a cuidados paliativos exclusivos ou causas neurológicas e doença neurodegenerativa prévia.

Procedimentos

Todos os pacientes que receberam alta da UTI foram examinados diariamente, e aqueles que atenderam aos critérios de inclusão foram considerados qualificados. O paciente foi convidado a participar do estudo entre 24 e 120 horas após a alta da UTI. Nesse momento, foram coletados dados sobre características sociodemográficas, admissão à UTI e intervenção na UTI. A gravidade da doença foi avaliada pelo Simplified Acute Physiology Score (SAPS) 3. A disfunção orgânica foi avaliada pelo escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). As comorbidades foram integradas ao índice de comorbidade de Charlson, que incluiu 19 comorbidades em um índice ponderado, que prevê o risco de morte em 1 ano de hospitalização. O delirium foi medido usando o Método de Avaliação da Confusão Mental na UTI (CAM-ICU - Confusion Assessment Method for ICU) como parte dos cuidados habituais do paciente. Além disso, foram coletados o diagnóstico referido de ansiedade e depressão e o índice de Barthel antes da admissão à UTI. Foram também coletados 5mL de sangue para a medição de biomarcadores.

Quatro meses após a alta hospitalar, a cognição e os sintomas de ansiedade e depressão foram avaliados no ambulatório da universidade.

Avaliação cognitiva

O Miniexame do Estado Mental (MEEM) foi realizado para avaliar a função cognitiva. Os seguintes escores de corte foram usados para classificar os pacientes como portadores de deficiência cognitiva: < 24 com ensino superior; < 23 com 6 a 12 anos de estudo; < 22 com menos de 6 anos de estudo; e < 21 para analfabetos.(²⁷)

Sintomas de ansiedade e depressão

Os sintomas foram avaliados por meio da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS - Hospital Anxiety and Depression Scale).(²⁸,²⁹) Foram considerados os seguintes escores de corte para a subescala de ansiedade (HADS-A) e a subescala de depressão (HADS-D): zero a 7 pontos, ansiedade ou depressão improvável; 8 a 11 pontos, possível ansiedade ou depressão; 12 a 21 pontos, provável ansiedade ou depressão. Assim, depressão e ansiedade foram definidas como HADS ≥ 8 pontos.

Transtorno de estresse pós-traumático

O TEPT foi avaliado usando a Escala de Impacto do Evento-6 (IES-6 - Impact of Event Scale-6), com pontuação de corte de 1,75.(³⁰)

Determinação de biomarcadores

Os níveis plasmáticos de Aβ (1-42), Aβ (1-40), IL-10, IL-6, IL-33, IL-4, IL-5, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α - tumor necrosis factor alpha), proteína C-reativa (PCR) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF - brain-derived neurotrophic factor) foram avaliados usando kits de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) de R&D. Todos os marcadores, exceto a PCR, foram expressos em pg/mL. A PCR foi expressa em ng/mL.

Análise estatística

A análise inferencial dos dados foi realizada com o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 17.0. As variáveis contínuas são resumidas como média ± desvio-padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (IQ). A homogeneidade das variâncias foi avaliada pelo teste de Levene. As variáveis categóricas são apresentadas como números e porcentagens e foram comparadas por meio de testes do qui-quadrado. A regressão binária foi usada para avaliar os fatores de risco independentes de desfechos. Na análise univariada, o modelo incluiu apenas variáveis com valor de p < 0,25. Como a ventilação mecânica, o uso de sedação e o delirium tinham associação clinicamente relevante (estatística V de Cramer 0,83; p < 0,00001 entre ventilação mecânica e sedação, 0,50; p = 0,001 entre ventilação mecânica e delirium e 0,38; p = 0,012 entre sedação e delirium), a variável com valor de p mais baixo para cada resultado na análise univariada foi incluída no modelo final. Os resultados da análise univariada são apresentados como valores de p e os da regressão binária, como riscos relativos e intervalos de confiança de 95%. Em todas as análises, valor de p < 0,05 foi considerado como indicador de significância estatística.

RESULTADOS

De janeiro a dezembro de 2017, 389 pacientes foram examinados após receberem alta da UTI (Figura 1). Desses, 227 pacientes foram excluídos: 36 foram readmitidos à UTI dentro de 24 horas, 31 tinham idade < 18 anos, 51 receberam alta para outro hospital dentro de 24 horas, e 109 não puderam ou se recusaram a dar consentimento. Dos 162 pacientes restantes, 28 morreram durante o seguimento de 4 meses, e outros 69 pacientes deixaram de ser seguidos. Assim, ao fim do seguimento de 4 meses, 65 pacientes foram incluídos na análise de disfunção cognitiva, depressão, ansiedade e TEPT. As características gerais de toda a amostra são apresentadas na tabela 1. Ao comparar as características basais dos 69 pacientes que deixaram de ser seguidos com as dos 65 pacientes incluídos, não foi encontrada diferença significativa (dados não apresentados).

Tabela 1
Características gerais dos pacientes incluídos

Características
Idade (anos)	53 ± 17
Sexo masculino	40 (62)
Índice de comorbidade de Charlson	1,94 ± 1,7
Tipo de admissão
Clínica	38 (58)
Cirúrgica, planejada	1 (1,5)
Cirúrgica, não planejada	26 (40)
SAPS 3	59 ± 13
SOFA	3,5 ± 2,6
Vasopressor, sim	34 (52)
Sedação, sim	19 (29)
Ventilação mecânica, sim	28 (43)
Delirium, sim	9 (14)
Infecção nosocomial, sim	16 (25)
Duração da internação na UTI	5 (3 - 10)
Diagnóstico prévio de ansiedade	15 (23)
Diagnóstico prévio de depressão	19 (29)
Índice de Barthel	91 ± 15

Simplified Acute Physiologic ScoreSequential Organ Failure Assessment

Figura 1
Fluxograma dos pacientes incluídos.

O primeiro desfecho avaliado foi a presença de disfunção cognitiva, sendo que 23 (35%) pacientes a apresentaram (Tabela 2). Entre as variáveis associadas à terapia intensiva, apenas o delirium foi significativamente relacionado à ocorrência de disfunção cognitiva de longo prazo (p = 0,034). Além disso, níveis elevados de IL-10 (p = 0,007) e IL-5 (p = 0,044) foram associados à disfunção cognitiva na análise univariada. Na análise de regressão, a única variável clínica associada de forma independente à disfunção cognitiva foi a presença de delirium durante a internação na UTI. Três marcadores inflamatórios diferentes foram associados de forma independente à disfunção cognitiva de longo prazo: IL-6, IL-10 e IL-5.

Tabela 2
Preditores independentes de disfunção cognitiva após 4 meses da alta da unidade de terapia intensiva

	Disfunção cognitiva		Valor de p*	RR (IC95%)†
	Não n = 42	Sim n = 23
Idade (anos)	56 ± 16	48 ± 17	0,09	0,98 (0,94 - 1,02)
Sexo masculino	26 (62)	14 (61)	0,93
Índice de comorbidade de Charlson	2,05 ± 1,79	1,74 ± 1,54	0,49
SAPS 3	59 ± 12	58 ± 16	0,97
SOFA	3,8 ± 2,7	3,1 ± 2,2	0,32
Vasopressor, sim	23 (55)	11 (48)	0,59
Sedação, sim	10 (24)	9 (39)	0,19
Ventilação mecânica, sim	15 (36)	13 (57)	0,10
Delirium, sim	3 (7)	6 (26)	0,034	9,1 (1,5 - 54)
Infecção nosocomial, sim	9 (21)	7 (30)	0,42
Diagnóstico prévio de ansiedade, sim	11 (26)	4 (17)	0,42
Diagnóstico prévio de depressão, sim	12 (28)	7 (30)	0,87
Índice de Barthel anterior	92 ± 14	90 ± 16	0,75
Aβ 1-42	49 ± 61	46 ± 41	0,79
Aβ 1-40	12 ± 17	16 ± 31	0,53
IL-10	28 ± 8	43 ± 33	0,007	1,07 (1,02 - 1,13)
IL-6	1.653 ± 1.278	2.387 ± 1.933	0,07	1 (1 - 1,001)
IL-33	84 ± 3,5	85 ± 5,9	0,44
TNF	8,5 ± 6,3	7 ± 1,7	0,28
IL-4	70 ± 65	85 ± 53	0,35
IL-5	10 ± 7,3	16 ± 13	0,044	1,07 (1 - 1,16)
PCR	47 ± 64	32 ± 28	0,31
BDNF	109 ± 39	110 ± 39	0,87

Dos 65 pacientes, 40 (62%) apresentaram depressão 4 meses após a alta. Nenhuma variável relacionada aos cuidados e apenas um biomarcador (IL-6) foram associados à depressão na análise univariada (Tabela 3). É interessante notar que apenas os níveis de IL-6 foram independentemente associados à depressão em nossa amostra. Além disso, 37 (57%) pacientes apresentaram ansiedade, e somente a ventilação mecânica e os níveis de IL-33 e PCR foram significativamente associados a esse desfecho na análise univariada (Tabela 4). Entretanto, nenhuma das variáveis foi associada de forma independente à ansiedade nessa amostra.

Tabela 3
Preditores independentes de depressão 4 meses após a alta da unidade de terapia intensiva

	Depressão		Valor de p*	RR (IC95%)†
	Não n = 25	Sim n = 40
Idade (anos)	54 ± 17	53 ± 17	0,76
Sexo masculino	16 (64)	24 (60)	0,74
Índice de comorbidade de Charlson	1,88 ± 1,87	1,98 ± 1,6	0,82
SAPS	58 ± 15	59 ± 12	0,75
SOFA	3,7 ± 2,6	3,3 ± 2,5	0,59
Vasopressor, sim	10 (40)	24 (60)	0,11	0,42 (0,13 - 1,36)
Sedação, sim	8 (32)	10 (25)	0,69
Ventilação mecânica, sim	11 (44)	17 (42)	0,90
Delirium, sim	2 (8)	7 (18)	0,28
Infecção nosocomial, sim	9 (36)	7 (17)	0,09	2,6 (0,75 - 9)
Diagnóstico prévio de ansiedade, sim	4 (16)	11 (28)	0,28
Diagnóstico prévio de depressão, sim	7 (28)	12 (30)	0,86
Índice de Barthel anterior	90 ± 17)	93 ± 10)	0,38
Aβ 1-42	48 ± 39)	48 ± 63	0,96
Aβ 1-40	12 ± 25)	14 ± 21	0,70
IL-10	35 ± 27)	32 ± 18	0,62
IL-6	1.583 ± 1.263	2.440 ± 1.868	0,031	1 (1 - 1,001)
IL-3	84 ± 5,1	84 ± 4,1	0,89
TNF	7,2 ± 1,9	8,4 ± 6,4	0,36
IL-4	88 ± 78	67 ± 47	0,24	1,00 (0,99 - 1,01)
IL-5	12 ± 8,4	12 ± 10	0,81
PCR	29 ± 21	50 ± 66	0,07	0,99 (0,97 - 1,01)
BDNF	106 ± 28	111 ± 44	0,59

Simplified Acute Physiologic ScoreSequential Organ Failure Assessment
• ^*
  Baseado em uma análise univariada; † baseado em um modelo de regressão binária, que incluiu ventilação mecânica, interleucinas 6 e 33, fator de necrose tumoral e proteína C-reativa. Resultados expressos como média ± desvio-padrão e n (%).

Tabela 4
Preditores independentes de ansiedade após 4 meses da alta da unidade de terapia intensiva

	Ansiedade		Valor de p*	RR (IC95%)†
	Não n = 28	Sim n = 37
Idade (anos)	52 ± 18	54 ± 16	0,54
Sexo masculino	16 (57)	24 (65)	0,52
Índice de comorbidade de Charlson	1,68 ± 1,54	2,14 ±1,8	0,28
SAPS	60 ± 14	58 ± 13	0,53
SOFA	3,6 ± 2,5	3,4 ± 2,6	0,68
Vasopressor, sim	14 (50)	20 (54)	0,74
Sedação, sim	6 (21)	13 (35)	0,22
Ventilação mecânica, sim	16 (57)	12 (32)	0,046	3,1 (0,95 - 10)
Delirium, sim	3 (10)	6 (16)	0,52
Infecção nosocomial, sim	5 (18)	11 (30)	0,27
Diagnóstico prévio de ansiedade, sim	6 (21)	9 (24)	0,78
Diagnóstico prévio de depressão, sim	7 (25)	12 (32)	0,51
Índice de Barthel anterior	92 ± 17	91 ± 12	0,64
Aβ 1-42	44 ± 43	51 ± 63	0,60
Aβ 1-40	13 ± 18	14 ± 26	0,95
IL-10	34 ± 25	33 ± 19	0,89
IL-6	1.605 ± 1.233	2.145 ± 1.760	0,17	1,00 (0,99 - 1,00)
IL-33	83 ± 3,3	85 ± 5,1	0,043	0,86 (0,74 - 1,01)
TNF	6,9 ± 1,4	8,8 ± 6,7	0,096	0,87 (0,68 - 1,01)
IL-4	78 ± 69	74 ± 55	0,8
IL-5	12 ± 8,9	12 ± 10	0,88
PCR	28 ± 23	52 ± 68	0,049	0,98 (0,96 - 1,0)
BDNF	115 ± 53	104 ± 23	0,31

Simplified Acute Physiologic ScoreSequential Organ Failure Assessment
• ^*
  Baseado em uma análise univariada; † baseado em um modelo de regressão binária que incluiu vasopressor, infecção nosocomial, interleucinas 4 e 6 e proteína C-reativa. Resultados expressos como média ± desvio-padrão e n (%).

Apresentaram sintomas de TEPT 13 (20%) sobreviventes; no entanto, nenhuma variável medida foi associada ao TEPT nas análises uni ou multivariada (Tabela 5).

Tabela 5
Preditores independentes de transtorno de estresse pós-traumático 4 meses após a alta da unidade de terapia intensiva

	Transtorno de estresse pós-traumático		Valor de p*	RR (IC95%)†
	Não n = 52	Sim n = 13
Idade (anos)	55 ± 17)	47 ± 15	0,15	0,98 (0,94 - 1,02)
Sexo masculino	32 (62)	8 (62)	1,0
Índice de comorbidade de Charlson	1,96 ± 1,83)	1,85 ± 1,06	0,82
SAPS	59 ± 14)	55 ± 9	0,18	0,98 (0,93 - 1,03)
SOFA	3,3 ± 2,1)	4,3 ± 3,9	0,38
Vasopressor, sim	28 (54)	6 (46)	0,61
Sedação, sim	15 (29)	4 (31)	0,89
Ventilação mecânica, sim	22 (42)	6 (46)	0,80
Delirium, sim	8 (15)	1 (8)	0,47
Infecção nosocomial, sim	14 (27)	2 (15)	0,38
Diagnóstico prévio de ansiedade, sim	11 (21)	4 (30)	0,46
Diagnóstico prévio de depressão, sim	16 (31)	3 (23)	0,58
Índice de Barthel anterior	93 ± 14	85 ± 18	0,20	0,97 (0,94 - 1,01)
Aβ 1-42	46 ± 58	55 ± 42	0,63
Aβ 1-40	14 ± 25	12 ± 12	0,83
IL-10	32 ± 17	40 ± 35	0,24	1,01 (0,98 - 1,03)
IL-6	1.512 ± 817	2.013 ± 1.695	0,30
IL-33	84 ± 4,6	84 ± 4,0	0,57
TNF	7,9 ± 5,7	8,1 ± 1,7	0,95
IL-4	75 ± 64	76 ± 49	0,99
IL-5	13 ± 10	11 ± 7,7	0,50
PCR	46 ± 59	26 ± 24	0,25
BDNF	110 ± 42	106 ± 16	0,75

Simplified Acute Physiologic ScoreSequential Organ Failure Assessment
• ^*
  Baseado em uma análise univariada; †baseado em um modelo de regressão binária que incluiu idade, SAPS e índice de Barthel prévio. Resultados expressos como média ± desvio-padrão e n (%).

DISCUSSÃO

Demonstramos aqui que, além das variáveis relacionadas à doença grave, os biomarcadores inflamatórios também estavam relacionados a esses desfechos de longo prazo, mesmo quando coletados após a alta da UTI. Esse resultado é diferente de estudos anteriores, em que o sangue foi coletado nos primeiros dias de internação na UTI e poderia fornecer novos entendimentos sobre como a inflamação persistente de baixo grau observada em sobreviventes afetaria os desfechos de longo prazo,(⁹) o que ajudaria a entender melhor e a projetar estudos destinados a prevenir ou tratar as PICS.(³¹,³²)

Os mecanismos envolvidos nas alterações neurocognitivas tardias incluem inflamação e apoptose neuronal, que consequentemente causam atrofia cerebral.(³³,³⁴) Acredita-se que os insultos sistêmicos de doenças críticas podem levar a danos à barreira hematoencefálica, resultando, consequentemente, em neuroinflamação e lesão neuronal aguda.(³⁵) As evidências apontam para a associação de biomarcadores plasmáticos de inflamação, disfunção endotelial, danos à barreira hematoencefálica e danos neuronais com a presença de delirium,(³⁶-³⁸) o qual foi recentemente associado a desfechos de longo prazo.(³⁹,⁴⁰) Demonstramos aqui que três diferentes marcadores inflamatórios foram independentemente associados ao comprometimento cognitivo de longo prazo (IL-6, IL-10 e IL-5). A IL-6 e a IL-10 estão frequentemente relacionadas a desfechos de longo prazo em pacientes graves, incluindo mortalidade,(⁴¹) doença cardiovascular(⁴²) e comprometimento cognitivo.(²⁵) Não era esperado que os níveis de IL-5 estivessem associados à disfunção cognitiva. A IL-5 é uma citocina prototípica de células T helper tipo 2 (Th2), e acredita-se que a IL-33 tenha um efeito protetor sobre a inflamação cerebral e o declínio cognitivo.(⁴³) Outro fator intrigante é que Aβ (1-40) e Aβ (1-42) não estão relacionados ao comprometimento cognitivo de longo prazo. Esperava-se, a partir de modelos animais, que um aumento nesses marcadores estivesse relacionado à função cognitiva de longo prazo.(⁴⁴,⁴⁵) A inflamação e a formação de Aβ é um fenômeno bem conhecido; no entanto, não pudemos observar isso em nossa coorte, sendo que os níveis de Aβ (1-40) e Aβ (1-41) foram associados ao risco de demência.(⁴⁶)

A morbidade psicológica é persistente, e os sintomas observados de depressão e ansiedade nesses pacientes podem afetar negativamente sua qualidade de vida. A IL-6 foi independentemente associada à depressão; entretanto, a ansiedade foi associada aos níveis de IL-33 e PCR. Além disso, nenhum biomarcador foi associado ao TEPT. Pelo menos em modelos animais, a ansiedade e a depressão são eventos fortemente associados.(⁴⁷) O estresse crônico leve causa ansiedade e depressão, está associado à disfunção cognitiva de longo prazo e potencializa a disfunção observada em sobreviventes da sepse.(⁴⁸,⁴⁹) Acredita-se que o estresse crônico e a inflamação se combinam para comprometer a função vascular e cerebral. Os aumentos resultantes nas citocinas pró-inflamatórias e na ativação microglial impulsionam a patologia cerebral, levando à depressão e ao comprometimento cognitivo leve.(⁵⁰) Infelizmente, não conseguimos determinar uma relação clara entre as citocinas e os estados depressivos e ansiosos 4 meses após a alta hospitalar. Isso indica que essas disfunções não estão relacionadas nessa população ou indica apenas uma limitação do nosso estudo e deve ser avaliado com mais detalhes.

Alguns aspectos de nosso estudo devem ser observados. Em primeiro lugar, observaram-se aproximadamente 50% de abandono do seguimento durante o período de seguimento de 4 meses, e é provável que tenhamos deixado de seguir mais pacientes com deficiência que não puderam comparecer ao nosso ambulatório. No entanto, as características basais foram semelhantes quando comparamos esses dois grupos de pacientes. Em segundo lugar, foi decidido que o sangue deveria ser coletado após a alta da UTI; assim, os biomarcadores medidos não refletem a resposta inflamatória aguda relacionada à doença crítica, mas provavelmente são um indicador da inflamação crônica de baixo grau observada em sobreviventes, resultando em diferentes implicações fisiopatológicas quando comparados com os resultados de outros estudos. Em condições ideais, a coleta de sangue na admissão à UTI, na alta da UTI, na alta hospitalar e na avaliação ambulatorial proporcionaria uma compreensão mais abrangente do impacto dos biomarcadores sobre os resultados neuropsicológicos de longo prazo e, para isso, um esforço multicêntrico é altamente relevante. Em terceiro lugar, os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) podem refletir melhor as modificações específicas do cérebro que poderiam gerar resultados neuropsiquiátricos. No entanto, a obtenção do LCR não é rotineiramente empregada no tratamento de pacientes graves. Nesse contexto, o uso de biomarcadores plasmáticos é mais relevante do ponto de vista clínico, apesar do fato de que ele pode perder algumas informações fornecidas apenas pelos biomarcadores do LCR. Em quarto lugar, a avaliação inicial do estado cognitivo do paciente e dos sintomas de ansiedade, depressão ou TEPT não foi possível devido à natureza das condições da UTI. Assim, analisamos os sintomas prevalentes e não os incidentes. Essa é uma limitação intrínseca a quase todos os estudos nesse campo. Em quinto lugar, devido ao pequeno número de eventos em função do tamanho limitado da amostra, a análise de regressão pode ser de baixa potência; portanto, é importante ter essa limitação em mente ao interpretar os resultados aqui apresentados.

CONCLUSÃO

A disfunção cognitiva, bem como os sintomas de depressão, ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático, estão presentes em pacientes que sobrevivem a uma doença grave. Entretanto, embora a inflamação tenha sido um caminho comum entre todos os resultados medidos, não houve um único biomarcador comum que previsse as disfunções cerebrais medidas neste estudo.

AGRADECIMENTOS

Financiamento: Fundação de Amparo à Pesquisa e Inovação do Estado de Santa Catarina/Ministério da Saúde/Departamento de Ciência e Tecnologia/ Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico/Secretaria Estadual de Saúde de Santa Catarina - Programa de Pesquisa para o SUS (FAPESC/MS-DECIT/CNPq/SES-SC - PPSUS - 2016TR2201); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq 306383/2018-7).

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Editado por

Editor responsável: Viviane Cordeiro Veiga

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Ago 2023
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2023

Histórico

• Recebido
  15 Dez 2022
• Aceito
  16 Mar 2023