Resumo em Português:

A descoberta e a aplicação clínica de biomarcadores para desordens mentais são confrontadas com muitos desafios. Em geral, os atuais métodos de descoberta e validação de biomarcadores não produziram os resultados que foram inicialmente aguardados depois da finalização do Projeto Genoma Humano. Isso se deve principalmente à falta de processos padronizados conectando a descoberta de marcadores com tecnologias para a validação e a tradução para uma plataforma que ofereça precisão e fácil uso em clínica. Como consequência, a maior parte dos psiquiatras e praticantes em geral são relutantes em aceitar que testes de biomarcadores pode suplementar ou substituir os métodos de diagnóstico utilizados baseados em entrevista. Apesar disso, agências regulatórias concordam agora que melhoras nos correntes métodos são essenciais. Além disso, essas agências estipularam que biomarcadores são importantes para o desenvolvimento de futuras drogas e iniciaram esforços no sentido de modernizar métodos e técnicas para suportar esses esforços. Aqui revisamos os desafios encontrados por essa tentativa do ponto de vista de psiquiatras, praticantes em geral, agências reguladoras e cientistas de biomarcadores. Também descrevemos o desenvolvimento de um novo teste sanguíneo molecular para esquizofrenia como um primeiro passo a esse objetivo.

Resumo em Inglês:

The discovery and clinical application of biomarkers for mental disorders is faced with many challenges. In general, the current methods for discovery and validation of biomarkers have not produced the results which were first anticipated after completion of the human genome project. This is mostly due to the lack of a standardized pipeline connecting marker discovery with technologies for validation and translation to a platform that offers accuracy and ease of use in a clinical setting. As a consequence, most psychiatrists and general practitioners are still reluctant to accept that biomarker tests can supplement or replace the long standing interview-based methods for diagnosis. Despite this, the regulatory agencies now agree that improvements over the current methods are essential. Furthermore, these agencies stipulate that biomarkers are important for future drug development and have initiated efforts to modernize methods and techniques to support these efforts. Here, we review the challenges faced by this endeavour from the point of view of psychiatrists, general practitioners, the regulatory agencies and biomarker scientists. We also describe the development of a novel molecular blood-test for schizophrenia as a first promising step towards achieving this goal.

Resumo em Português:

Esquizofrenia é uma severa doença neurobiológica com fatores genéticos e ambientais desempenhando um papel na fisiopatologia. Diversas regiões cerebrais têm sido implicadas no processo da doença e estão conectadas em complexos circuitos neuronais. Nos níveis molecular e celular, a conectividade afetada entre essas regiões, envolvendo mielinização disfuncional dos axônios neuronais, bem como as alterações no nível sináptico e metabolismo energético levando a distúrbios na plasticidade sináptica, são os maiores achados em estudos post-mortem. Estudos de microarranjos investigando a expressão gênica contribuíram para os achados de alterações em vias complexas em regiões cerebrais relevantes na esquizofrenia. Além disso, estudos utilizando microdissecção e captura a laser permitiram a investigação da expressão gênica em grupos específicos de neurônios. Entretanto, deve ser mantido em mente que em estudos post-mortem, confusos efeitos de medicação, qualidade de RNAm, bem como capacidade de mecanismos regenerativos neuroplásticos do cérebro em indivíduos com história de vida de esquizofrenia, podem influenciar o complexo padrão de alterações no nível molecular. Apesar dessas limitações, estudos transcriptômicos livres de hipóteses em tecido cerebral de pacientes esquizofrênicos oferecem uma possibilidade única para aprender mais sobre os mecanismos subjacentes, levando a novas ópticas da fisiopatologia da doença.

Resumo em Inglês:

Schizophrenia is a severe neurobiological disease with genetic and environmental factors playing a role in the pathophysiology. Several brain regions have been implicated in the disease process and are connected in complex neuronal circuits. On the cellular and molecular level, affected connectivity between these regions, involving dysfunctional myelination of neuronal axons, as well as alterations on the synaptic level and energy metabolism of neurons leading to disturbances in synaptic plasticity are major findings in post-mortem studies. Microarray studies investigating genome-wide gene expression have contributed to the findings of alterations in complex pathways in relevant brain regions in schizophrenia. Moreover, first Laser-capture Microdissection studies allowed the investigation of gene expression in specific groups of neurons. However, it must be kept in mind that in post-mortem studies confounding effects of medication, mRNA quality as well as the capability of the brain for neuroplastic regenerative mechanisms in individuals with a lifetime history of schizophrenia may influence the complex pattern of alterations on the molecular level. Despite these limitations, hypothesis-free transcriptome studies in brain tissue from schizophrenia patients offer a unique possibility to learn more about underlying mechanisms, leading to new insights in the pathophysiology of the disease.

Resumo em Português:

Valioso conhecimento a respeito de esquizofrenia tem sido gerado recentemente para decifrar sua patobiologia e revelar biomarcadores. Entretanto, esforços ainda são necessários, especialmente se levarmos em conta que essa debilitante desordem mental afeta aproximadamente 30 milhões de pessoas ao redor do mundo. Considerando que esquizofrenia é resultado de uma complexa interação entre fatores ambientais, função genética alterada e expressão proteica diferencial sistemática, a proteômica é provavelmente uma ferramenta adequada ao estudo dessa desordem. Aqui sintetizamos os principais achados em estudos proteômicos e posteriores direções a serem tomadas de forma a melhor compreender a bioquímica da esquizofrenia, bem como revelar biomarcadores.

Resumo em Inglês:

Valuable knowledge about schizophrenia has been recently generated for deciphering its pathobiology and revealing biomarkers. However, efforts are still needed, especially if we take in account that this debilitating mental disorder affects approximately 30 million people worldwide. Considering that schizophrenia is a result of a complex interaction among environmental factors altered gene function and systematic differential protein expression, proteomics is likely to be a suitable tool for studying this disorder. Here we synthetize the main findings by proteomic studies and further directions to be taken in order to better comprehend the biochemistry of schizophrenia as well as reveal biomarkers. In addition, we summarize proteomic methodologies used in such studies.

Resumo em Português:

Nas últimas décadas, têm surgido evidências sugerindo que a patogênese de desordens psiquiátricas, tais como a esquizofrenia, pode envolver perturbações no eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA). Variações na manifestação desses efeitos poderiam estar relacionadas a diferenças em sintomas clínicos entre os indivíduos afetados, assim como a diferenças na resposta ao tratamento. Tais efeitos podem também ser originados de complexas interações entre genes e fatores ambientais. Aqui, revisamos os efeitos do estresse maternal em anormalidades na regulação do eixo HPA e desenvolvimento de desordens psiquiátricas, incluindo a esquizofrenia. Estudos nessa área podem gerar o aumento do nosso entendimento da natureza multidimensional da esquizofrenia. Posterior pesquisa nesse campo poderia, em última instância, levar ao desenvolvimento de melhores diagnósticos e novas abordagens terapêuticas para essa debilitante condição psiquiátrica.

Resumo em Inglês:

Over the last few decades, evidence has been emerging that the pathogenesis of psychiatric disorders such as schizophrenia can involve perturbations of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Variations in the manifestation of these effects could be related to the differences in clinical symptoms between affected individuals as well as to differences in treatment response. Such effects can also arise from the complex interaction between genes and environmental factors. Here, we review the effects of maternal stress on abnormalities in HPA axis regulation and the development of psychiatric disorders including schizophrenia. Studies in this area may prove critical for increasing our understanding of the multi-dimensional nature of schizophrenia. Further research in this area could ultimately lead to the development of improved diagnostics and novel therapeutic approaches for treating this debilitating psychiatric condition.

Resumo em Português:

A esquizofrenia é uma doença heterogênea caracterizada por um conjunto de manifestações clínicas. Um grande número de estudos ao longo dos últimos 20 anos apontou para anormalidades no sistema imune em pacientes que sofrem dessa condição. Em adição, tem sido mostrado que a psicose e a disfunção cognitiva associadas com a esquizofrenia estão ligadas a doenças autoimunes. Aqui, revisamos a evidência que sugere que um status pró-inflamatório do sistema imune induz sintomas psicopatológicos e pode estar envolvido na fisiopatologia dessa principal doença mental. Também propomos que futuros estudos pré-clínicos e clínicos deveriam levar em conta tais causas predefinidas e o status do componente inflamatório. Estratificação de pacientes e estratégias de medicina personalizadas baseadas no direcionamento ao componente inflamatório da doença poderiam ajudar na redução de sintomas e da progressão da doença. Por fim, isso poderia levar a novos conceitos na identificação de alvos moleculares em esquizofrenia e estratégias de descoberta de drogas.

Resumo em Inglês:

Schizophrenia is a heterogeneous disease characterised by an array of clinical manifestations. A large number of studies over the last 20 years have pointed towards immune system abnormalities in patients suffering from this condition. In addition, the psychosis and cognitive dysfunction associated with schizophrenia have been shown to be linked with autoimmune diseases. Here, we review the evidence, which suggests that a pro-inflammatory status of the immune system induces psychopathologic symptoms and may be involved in the pathophysiology of this major mental illness. We also propose that future preclinical and clinical studies should take such pre-defined causes and the dynamic status of the inflammatory component into account. Patient stratification and personalised medicine strategies based on targeting the inflammatory component of the disease could help in alleviation of symptoms and slowing disease progression. Ultimately, this could also lead to novel concepts in schizophrenia target/molecular identification and drug discovery strategies.

Resumo em Português:

CONTEXTO: Evidências científicas do aumento da concentração da proteína S100B no sangue de pacientes esquizofrênicos são muito consistentes. No passado essa informação era principalmente considerada como reflexo da disfunção astroglial ou da barreira hematoencefálica. MÉTODOS: Pesquisa de publicações no PubMed até o dia 15 de junho de 2011 visando estabelecer potenciais ligações entre a proteína S100B e as hipóteses correntes da esquizofrenia. RESULTADOS: A S100B está potencialmente associada com as hipóteses dopaminérgica e glutamatérgica. O aumento da expressão de S100B tem sido detectado em astrócitos corticais em casos de esquizofrenia paranoide, enquanto se observa uma redução da expressão em oligodendrócitos na esquizofrenia residual, dando suporte à hipótese glial. Recentemente, a hipótese da neuroinflamação da esquizofrenia tem recebido atenção crescente. Nesse sentido, a S100B pode funcionar como uma citocina secretada por células gliais, linfócitos CD8+ e células NK, levando à ativação de monócitos e microglia. Além disso, a S100B apresenta propriedades do tipo adipocina e pode estar desregulada na esquizofrenia, devido a distúrbios da sinalização de insulina, levando ao aumento da liberação de S100B e ácidos graxos do tecido adiposo. CONCLUSÃO: A expressão de S100B em diferentes tipos celulares está envolvida em muitos processos regulatórios. Atualmente, não pode ser respondido qual mecanismo relacionado à esquizofrenia é o mais importante.

Resumo em Inglês:

BACKGROUND: Scientific evidence for increased S100B concentrations in the peripheral blood of acutely ill schizophrenia patients is consistent. In the past, this finding was mainly considered to reflect astroglial or blood-brain barrier dysfunction. METHODS: Using Entrez, PubMed was searched for articles published on or before June 15, 2011, including electronic early release publications, in order to determine other potential links between S100B and current hypotheses for schizophrenia. RESULTS: S100B is potentially associated with the dopamine and glutamate hypotheses. Supporting the glial hypothesis, an increased expression of S100B has been detected in cortical astrocytes of paranoid schizophrenia cases, while decreased oligodendrocytic expression has been observed in residual schizophrenia. Recently, the neuroinflammation hypothesis of schizophrenia has gained attention. S100B may act as a cytokine after secretion from glial cells, CD8+ lymphocytes and NK cells, activating monocytes and microglial cells. Moreover, S100B exhibits adipokine-like properties and may be dysregulated in schizophrenia due to disturbances in insulin signaling, leading to the increased release of S100B and free fatty acids from adipose tissue. DISCUSSION: Dysregulation of pathways related to S100B appears to play a role in schizophrenia. However, S100B is expressed in different cell types and is involved in many regulatory processes. Currently, "the most important" mechanism related to schizophrenia cannot be determined.

Resumo em Português:

Sintomas psiquiátricos são subjetivos por natureza e tendem a se sobrepor entre diferentes desordens. Sendo assim, a criação de modelos de uma desordem neuropsiquiátrica encontra desafios pela falta de conhecimento dos fundamentos da fisiopatologia e diagnósticos precisos. Modelos animais são usados para testar hipóteses de etiologia e para representar a condição humana tão próximo quanto possível para aumentar nosso entendimento da doença e avaliar novos alvos para a descoberta de drogas. Nesta revisão, modelos animais genéticos e de neurodesenvolvimento de esquizofrenia são discutidos com respeito a achados comportamentais e neurofisiológicos e sua associação com a condição clínica. Somente modelos animais específicos de esquizofrenia podem, em último caso, levar a novas abordagens diagnósticas e descoberta de drogas. Argumentamos que biomarcadores moleculares são importantes para aumentar a tradução de animais a humanos, já que faltam a especificidade e a fidelidade necessárias às leituras comportamentais para avaliar sintomas psiquiátricos humanos.

Resumo em Inglês:

Psychiatric symptoms are subjective by nature and tend to overlap between different disorders. The modelling of a neuropsychiatric disorder therefore faces challenges because of missing knowledge of the fundamental pathophysiology and a lack of accurate diagnostics. Animal models are used to test hypotheses of aetiology and to represent the human condition as close as possible to increase our understanding of the disease and to evaluate new targets for drug discovery. In this review, genetic and neurodevelopmental animal models of schizophrenia are discussed with respect to behavioural and neurophysiological findings and their association with the clinical condition. Only specific animal models of schizophrenia may ultimately lead to novel diagnostic approaches and drug discovery. We argue that molecular biomarkers are important to improve animal to human translation since behavioural readouts lack the necessary specificity and reliability to assess human psychiatric symptoms.

Resumo em Português:

Pesquisas em psiquiatria ainda necessitam de estudos não dirigidos por hipóteses para revelar fundamentos neurobiológicos e biomarcadores moleculares para distúrbios psiquiátricos. Metodologias proteômicas disponibilizam uma série de ferramentas para esses fins. Apresentamos o princípio de rotulação metabólica utilizando 15N para proteômica quantitativa e suas aplicações em modelos animais de fenótipos psiquiátricos com um foco particular em esquizofrenia. Exploramos o potencial de rotulação metabólica por 15N em diferentes tipos de experimentos, bem como suas considerações metodológicas.

Resumo em Inglês:

Psychiatric research is in need of non-hypothesis driven approaches to unravel the neurobiological underpinnings and identify molecular biomarkers for psychiatric disorders. Proteomics methodologies constitute a state-of-the-art toolbox for biomarker discovery in psychiatric research. Here we present the principle of in vivo 15N metabolic labeling for quantitative proteomics experiments and applications of this method in animal models of psychiatric phenotypes, with a particular focus on schizophrenia. Additionally we explore the potential of 15N metabolic labeling in different experimental set-ups as well as methodological considerations of 15N metabolic labeling-based quantification studies.