Resumo em Português:
beta-Alanina, matéria-prima aquiral e de baixo custo, foi convertida na amida quiral 1 em 53% de rendimento global. A alquilação de (R,R)-1 requereu a formação de seu diânion, (R,R)-1-Li2 que foi alcançada de maneira mais eficiente pela metação direta com dois equivalentes de n-BuLi em solução de THF a -78 ºC. O tratamento de (R,R)-1-Li2 com vários haletos de alquila forneceu os produtos monoalquilados 3-6 em 24-85% de rendimento e 65-86% de diastereosseletividade. O efeito do aditivo LiCl ou de HMPA como co-solvente na diastereosseletividade da reação de alquilação foi essencialmente desprezível, embora os reandimentos tenham geralmente aumentado. A correlação química do diastereoisômero majoritário da reação de metilação com (S)-alfa-metil-beta-alanina mostra que a adição do eletrófilo ocorre preferencialmente na face Si do enolato. Esta conclusão é também apoiada por estudos de modelagem molecular (ab initio HF/3-21G) que indicam que a conformação de menor energia para (R,R)-1-Li2 apresenta a face Re do enolato mais impedida estericamente. Os estudos teóricos também ofereceram indicações úteis sobre a importância da ligação de hidrogênio e de interações atrativas pi-pi em (R,R)-1. Adicionalmente, os cálculos prevêem um papel determinante para a quelação N-Li-O em (R,R)-1-Li assim como um interessante configuração de tripleto iônico para o diânion de lítio (R,R)-1-Li2.
Resumo em Inglês:
Achiral, inexpensive beta-alanine was converted into the title chiral amide 1 in 53% overall yield. C-Alkylation of (R,R)-1 required formation of its dianion derivative, (R,R)-1-Li2, which was best achieved by direct metallation with two equivalents of n-BuLi in THF solution and at -78°C. Treatment of (R,R)-1-Li2 with various alkyl halides afforded the monoalkylated products 3-6 in 24-85% yield and 65-86% diastereoselectivity. The effect of LiCl additive or HMPA co-solvent on the diastereoselectivity of the alkylation reaction was essentially negligible, although reaction yields generally improved. Chemical correlation of the major diastereomer from the methylation reaction with (S)-alpha-methyl-beta-alanine shows that addition of the electrophile takes place preferentially on the enolate's Si face. This conclusion is also supported by molecular modelling studies (ab initio HF/3-21G), which indicate that the conformation of lowest energy for (R,R)-1-Li2 presents a more sterically hindered Re face of the enolate. The theoretical studies also provided useful insight into the importance of hydrogen bonding and attractive <FONT FACE=Symbol>p-p</FONT> interactions in (R,R)-1. Furthermore, the calculations predict a determining role for N-Li-O chelation in (R,R)-1-Li, as well as an interesting ion triplet configuration for dilithium dianion (R,R)-1-Li2.
