Resumo em Português:

A dengue é uma doença negligenciada responsável pelo óbito de 22.000 pacientes por ano em áreas onde a doença é endêmica. Embora grandes esforços tenham sido investidos em pesquisas na busca de tratamentos para a dengue, não há ainda nenhuma vacina ou antiviral disponível no mercado para tratamento desta patologia. Entre as estratégias que vêm sendo utilizadas para a busca e desenvolvimento de antivirais contra a dengue, a inibição de enzimas é aquela que tem se mostrado a mais promissora. O presente artigo de revisão descreve os recentes avanços no que tange à utilização de enzimas do vírus da dengue como alvos para o desenho de antivirais.

Resumo em Inglês:

Dengue is a neglected disease, one that is responsible for 22,000 deaths each year in areas where it is endemic. Despite the tremendous efforts invested in research for dengue treatments, no vaccine or antiviral has reached the market, and disease treatment is limited to supportive care. Among strategies that have been used in the search for and development of an antiviral against dengue, the inhibition of viral enzymes has been proven to be the most successful approach. This review covers the major progresses that have been published concerning compounds that inhibit viral enzymes.

Resumo em Português:

Dapsona é uma sulfona sintética que é utilizada como um antibiótico em seres humanos e animais para prevenir e tratar doenças, incluindo hanseníase, tuberculose, malária, e pneumonia por Pneumocystis carinii e encefalites por Toxoplasma gondii em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), bem como em doenças anti-inflamatórias como dermatite herpetiforme. No entanto, este fármaco também está associado com vários efeitos adversos, incluindo a hemólise relacionada com a dose, metemoglobinemia, psicose, neuropatia periférica, agranulocitose, anemia aplástica, síndrome de hipersensibilidade, síndrome de sulfona, e outros. Destes efeitos, a metemoglobinemia é o mais comum efeito adverso da dapsona, que leva a anemia funcional e hipóxia celular com sintomas de cianose, dores de cabeça, fadiga, taquicardia, fraqueza e tonturas. Assim, esta revisão sumariza informações relevantes sobre a estrutura, mecanismo de ação, indicação clínica, e reações adversas de dapsona.

Resumo em Inglês:

Dapsone is a synthetic sulfone that is used as an antibiotic in humans and animals to prevent and treat diseases including leprosy, tuberculosis, malaria, and Pneumocystis carinii pneumonia and Toxoplasma gondii encephalitis in acquired immune deficiency syndrome (AIDS) patients as well as in anti-inflammatory conditions, such as dermatitis herpetiformis. However, this drug is also associated with several adverse effects, including dose-related hemolysis, methemoglobinemia, psychosis, peripheral neuropathy, agranulocytosis, aplastic anemia, hypersensitivity syndrome, sulfone syndrome, and others. Of these effects, methemoglobinemia is the most common side effect of dapsone, which leads to functional anemia and cellular hypoxia with symptoms of cyanosis, headache, fatigue, tachycardia, weakness, and dizziness. Thus, this review summarizes relevant information on the structure, mechanism of action, clinical indication, and adverse reactions of dapsone.

Resumo em Português:

A doença de Chagas causada pelo Trypanosoma cruzi afeta cerca de oito milhões de pessoas em países em desenvolvimento, sendo classificada como uma doença tropical negligenciada pela Organização Mundial da Saúde. A quimioterapia disponível para esta doença é baseada em dois nitro-heterocíclicos, nifurtimox e benznidazol, ambos com graves efeitos colaterais e eficácia variável, e assim novos medicamentos visando um tratamento mais eficiente são necessários com urgência. Nos últimos 20 anos, temos desenvolvido em colaboração com grupos focados em química medicinal, um programa de quimioterapia experimental da doença de Chagas, investigando a eficácia, seletividade, toxicidade, alvos celulares e mecanismos de ação de diferentes classes de compostos sobre T. cruzi. Neste artigo, apresentamos uma visão geral desses estudos, enfocando protótipos naftoquinoidais e derivados, examinando a sua síntese, a atividade e mecanismo de ação, o que foi realizado e o que precisa ser abordado, avaliando e discutindo possíveis melhorias. Esta mini-revisão discute nosso esforço continuado visando a caracterização biológica e a síntese de compostos naftoquinoidais, auxiliando no desenvolvimento de um novo arsenal de drogas candidatas com eficácia contra o T. cruzi.

Resumo em Inglês:

Chagas disease is caused by the parasite Trypanosoma cruzi and affects approximately eight million individuals in the developing world; it is also classified as a neglected tropical disease by the World Health Organization. The available therapy for this disease is based on two nitroheterocycles, nifurtimox and benznidazole, both of which exhibit severe side effects and variable efficacy; therefore, new drugs and better treatment schedules are urgently needed. For the past 20 years, we have been collaborating with groups focused on medicinal chemistry to produce experimental therapies for Chagas disease by investigating the efficacy, selectivity, toxicity, cellular targets and mechanisms of action of different classes of compounds against T. cruzi. In this report, we present an overview of these studies, focusing on naphthoquinonoid prototypes and discuss their synthesis, activity and mechanisms of action. Furthermore, we summarise the research that has been performed to date and suggest future research directions while assessing and discussing potential improvements. This mini-review discusses our continued efforts toward the biological characterisation and synthesis of naphthoquinoidal compounds, aiming to contribute to the development of a new arsenal of candidate drugs that exhibit effective anti-T. cruzi activity

Resumo em Português:

A expressão "doenças tropicais negligenciadas" (NTDs) representa uma série de doenças que afetam a população de países de baixa renda, sendo insetos vetores os responsáveis pela transmissão de grande parte dessas doenças. Ferramentas de controle são necessárias para impedir o contato entre humanos e insetos vetores destas doenças. Este controle é comumente realizado pelo uso intensivo de inseticidas, porém, resistência a estes xenobióticos ocorre nos casos mais relevantes de espécies de vetores de doenças. Portanto, metodologias alternativas para o controle de vetores são urgentemente necessárias para evitar a transmissão da maioria das NTDs. Nesta revisão, uma série de compostos químicos que podem auxiliar no desenvolvimento de ferramentas de controle desses vetores, as quais se baseiam na manipulação do comportamento dos insetos associado à estas moléculas, são descritas. Tais relações incluem os odores de hospedeiros usados por artrópodes na busca de fontes de sangue, assim como feromônios utilizados por estes em diversos contextos como, por exemplo, na reprodução. Adicionalmente, são apresentados caminhos recentemente explorados na busca de compostos capazes de modificar comportamentos através de metodologias de alto rendimento. Especificamente, são mostrados exemplos de como estas metodologias mediam a busca por novos repelentes e atrativos.

Resumo em Inglês:

The expression "neglected tropical diseases" (NTDs) represents a series of illnesses that affect the population of low-income countries, being vector insects responsible for the transmission of a large part of these diseases. Control tools are needed to impede contacts between humans and insects vectoring some of them. This control is currently attained by intensive insecticide use but resistance to such xenobiotics exists in the most relevant disease vector species. Therefore, alternative vector control methodologies are urgently needed to avoid most NTD transmission. The present review describes a series of molecules that could assist on developing vector control tools, which could be based on manipulating insect behaviors associated with them. Such relations include host odors used by arthropods to search for blood sources, as well as pheromones used by them to communicate in diverse contexts, e.g., reproduction. Additionally, avenues recently explored in the search of behavior modifying compounds by means of high throughput methodologies are discussed. Specifically, examples of how such methodologies mediate the search for new repellents and attractants are described.

Resumo em Português:

Leishmaniose e doença de Chagas, causadas pelos parasitas kinetoplastideos Leishmania spp e Trypanosoma cruzi, respectivamente, estão entre as doenças parasitárias mais importantes, afetando milhões de pessoas e consideradas dentro do grupo mais relevante de doenças tropicais negligenciadas. A principal alternativa para controlar essas parasitoses é a quimioterapia. No entanto, os atuais tratamentos quimioterápicos estão longe de serem satisfatórios. Esta revisão delineia o entendimento atual de diferentes fármacos contra leishmaniose e doença de Chagas e seus mecanismos de ação. As abordagens recentes na área de terapias anti-Leishmania e tripanocida também são enumerados, assim como a busca por novas drogas.

Resumo em Inglês:

Leishmaniasis and Chagas disease, caused by the kinetoplastid parasites Leishmania spp and Trypanosoma cruzi, respectively, are among the most important parasitic diseases, affecting millions of people and considered to be within the most relevant group of neglected tropical diseases. Chemotherapy is the main alternative to control such parasites, nevertheless, current treatments are far from satisfactory. This review outlines the current understanding on different drugs against leishmaniasis and Chagas disease and their mechanism of action. Recent approaches in the area of anti-leishmanial and trypanocidal therapies are also enumerated, as well as the search for new drugs.

Resumo em Português:

As lactonas sesquiterpênicas (LS), guaianolídeo (11,13-deidrocompressanolídeo) e partenolídeo (4α,5β epóxi-germacra-1-(10),11-(13)-dien-12,6α-olideo), encontradas em Tanacetum parthenium (L.) Schultz Bip, mostraram significativa atividade in vitro contra Leishmania amazonensis. Desta forma, um novo método para a determinação simultânea das LS foi desenvolvido e validado. Para a separação, empregou-se cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a arranjo de diodos (HPLC Alliance e2695-2998 PDA, λ 210 nm), com gradiente linear de fase (A) água acidificada H3PO4 0,1% (pH 2,8) e fase (B) acetonitrila, em diferentes proporções, na vazão de 1,2 mL min-1 com coluna XBridge C8 (4,6 × 100 mm, 3,5 µm, 35 ºC). O método mostrou resolução (> 1,5), seletividade, linearidade (coeficiente de correlação > 0,99), precisão (desvio padrão relativo de 2,2%) e exatidão (recuperação > 98%); apresentando 52,55 µg mg-1 de guaianolídeo e 566,05 µg mg-1 de partenolídeo na fração diclorometânica do extrato hidroalcoólico de Tanacetum parthenium. O método apresenta potencial uso no controle da qualidade e desenvolvimento de novos fitofármacos, uma promissora alternativa no tratamento da leishmaniose.

Resumo em Inglês:

The sesquiterpene lactones (SL), guaianolide (11,13-dehydrocompressanolide) and parthenolide (4α,5β-epoxy-germacra-1-(10),11-(13)-dien-12,6α-olide), found in Tanacetum parthenium (L.) Schultz Bip, showed in vitro significant activity against Leishmania amazonensis. In this way, a new method for the simultaneous determination of SL was developed and validated. For separation, it was employed high performance liquid chromatography coupled to photodiode array detector (HPLC Alliance e2695-2998PDA, λ 210 nm) with linear gradient of phase (A) acidified water 0.1% H3PO4 (pH 2.8) and phase (B) acetonitrile, in different proportions, at a flow rate of 1.2 mL min-1 with XBridge C8 column (4.6 × 100 mm, 3.5 µm, 35 ºC). The method showed resolution (> 1.5); selectivity, linearity (coefficient of correlation > 0.99), precision (relative standard deviation of 2.2%) and accuracy (recovery > 98%); presenting 52.55 µg mg-1 of guaianolide and 566.05 µg mg-1 of parthenolide in the dichloromethane fraction of the hydroalcoholic extract of Tanacetum parthenium. The method presents potential use in quality control and development of new phytochemicals, a promising alternative in the treatment of leishmaniasis.

Resumo em Português:

Ácidos galoilquínicos, substâncias que têm apresentado atividade leishmanicida, foram isolados do extrato de acetato de etila da planta Byrsonima coccolobifolia. Estes compostos fenólicos juntamente com o ácido gálico demonstraram ser uma nova classe de inibidores não-competitivos potentes em arginase (ARG) de Leishmania amazonensis (Ki variando de 0,10 a 0,68 µmol L-1). O ácido quínico não apresentou atividade inibitória significativa em ARG demonstrando que a unidade galoila tem características importantes que permitem a interação enzima-inibidor. A atividade inibitória significativa do ácido gálico frente à ARG pode ser uma indicação para o entendimento da resposta imune previamente observada em Leishmania donovani, uma vez que a atividade enzimática da arginase está associada à diminuição dos níveis de NO no processo de infecção por Leishmania.

Resumo em Inglês:

Leishmanicidal galloylquinic acids were isolated from the ethyl acetate extract of Byrsonima coccolobifolia. These phenols and gallic acid showed to be a new class of potent noncompetitive inhibitors of arginase ARG (Ki ranging from 0.10 to 0.68 µmol L-1) from Leishmania amazonensis. Quinic acid did not exhibit significant inhibition of ARG, indicating that galloyl moiety has important features that allows the enzyme-inhibitor interactions. The significant inhibitory activity of gallic acid on ARG can be a clue to understand the immune response previously observed on L. donovani, since ARG activity is associated with the decrease of the levels of NO in Leishmania infection.

Resumo em Português:

Dando continuidade às pesquisas de bioprospecção dos programas SisBiota CNPq/FAPESP e Biota-FAPESP, o presente artigo descreve os resultados de atividade leishmanicida e determinação da composição química das frações ativas de Brosimum glaziovii (Moraceae), por meio da cromatografia gasosa. Os extratos e frações das folhas e galhos foram testados in vitro em cepas de Leishmania amazonensis. As frações hexânicas das folhas e galhos apresentaram atividades potente e moderada, respectivamente (IC50 = 3,6 e 39,1 µg mL-1). Por meio das análises de cromatografia gasosa foi possível identificar os esteróis: campesterol, β-sitosterol e estigmasterol e os triterpenos: α-amirina, β-amirina, acetato de β-amirina, e lupenona, além de outros constituintes apolares principalmente ácidos graxos e seus derivados. Este é o primeiro trabalho descrito sobre a atividade leishmanicida e composição química desta espécie.

Resumo em Inglês:

As part of our ongoing SisBiota CNPq/FAPESP and Biota-FAPESP bioprospecting programs, this paper deals with the leishmanicidal properties of Brosimum glaziovii (Moraceae), and used gas chromatography analysis to determine the chemical composition of these fractions. The extracts and fractions from the leaves and branches of B. glaziovii were screened against Leishmania amazonensis. The hexane fractions from the leaves and branches displayed the highest leishmanicidal activities, with IC50 = 3.6 and 39.1 µg mL-1. Using gas chromatography analysis it was possible to identify the sterols campesterol, stigmasterol, and β-sitosterol, as well as the triterpenes α-amyrin, β-amyrin, β-amyrin acetate, and lupenone, and other nonpolar components, mainly fatty acids and their derivatives. This is the first report on the leishmanicidal activity and the chemical composition of B. glaziovii.

Resumo em Português:

Complexos de CoIII derivados da 2-acetilpiridina N(4)-R tiossemicarbazona (Hatc-R, R = alquil ou aril) foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia na região do infravermelho, UV-Visível e ¹H RMN, voltametria cíclica (VC), medidas de condutividade e difração de raios X em monocristal. Os resultados obtidos são consistentes com a oxidação do centro de CoII para CoIII após a coordenação N,N,S-tridentada e monoaniônica dos ligantes tiossemicarbazonas, resultando em complexos octaédricos iônicos do tipo [Co(atc-R)2]Cl. Os estudos de eletroquímica mostram dois processos reversíveis, referentes aos pares redox CoIII/CoII e CoII/CoI, que são afetados pelo efeito indutivo dos grupos substituintes na posição N4 dos ligantes. Dois complexos de CoIII se mostraram satisfatoriamente ativos, com valores de concentração inibitória mínima abaixo de 10 µmol L- 1 e um deles apresentou muito baixa citotoxicidade contra células VERO e J774A.1 (IC50), conferindo-lhe altos índices de seletividade (SI > 10).

Resumo em Inglês:

CoIII complexes derived from 2-acetylpyridine N(4)-R thiosemicarbazone (Hatc-R, R = alkyl, aryl) have been characterized by elemental analysis, FTIR, UV-Visible and ¹H NMR spectroscopies, cyclic voltammetry (CV), conductimetry measurements and single crystal X-ray diffractometry. The results obtained are consistent with the oxidation of the CoII center to CoIII upon coordination of the monoanionic N,N,S-tridentate thiosemicarbazone ligands, resulting in octahedral ionic complexes of the type [Co(atc-R)2]Cl. Electrochemistry studies show two reversible processes referring to the redox couples CoIII/CoII and CoII/CoI which can be modified by the inductive effects of the substituents groups at the N4 position of the ligands. Two CoIII complexes showed satisfactory activity with minimal inhibitory concentration value under 10 µmol L- 1 and one presented quite low cytotoxicity against VERO and J774A.1 cells (IC50), resulting in high selectivity index (SI > 10).

Resumo em Português:

Neste trabalho, um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) foi usado para desenvolver e validar um eficiente método para determinar quantitativamente aminoácidos envolvidos na desordem rara conhecida como cetonúria de aminoácidos de cadeia ramificada ou doença do xarope de bordo. As condições analíticas foram desenvolvidas para obter os perfis dos aminoácidos de L-valina, L-isoleucina e L-leucina, sabidamente alterados no plasma sanguíneo dos pacientes. Empregou-se HPLC provido de um detector com arranjo de diodo. Os analitos não possuem grupos cromóforos e, por isso, foram pré-derivatizados com o-ftalaldeído (OPA) para tornar possível sua detecção. A validação foi conduzida de acordo com as normas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) (RDC No. 27, de 17 de maio de 2012) e secção de validação de bioanalítica da United States Food and Drug Administration (U.S. FDA). Os resultados foram satisfatórios, apresentando alta sensibilidade, boa linearidade, precisão e exatidão, limite de detecção e quantificação, todos parâmetros estabelecidos para métodos bioanalíticos, demonstrando a aplicabilidade e baixo custo do método comparado com outras técnicas como espectrometria de massas. Para os três aminoácidos, L-valina, L-isoleucina e L-leucina, os limites de detecção encontrados foram: 1,61, 1,84 e 1,88 mmol L–1 e limites de quantificação 4,37, 6,13 e 6,27 mmol L–1, respectivamente.

Resumo em Inglês:

A system of high performance liquid chromatography (HPLC) was used for the development and validation of efficient method for quantitative determination of three aminoacids involved in the inherited metabolic disease Branched-Chain Ketoaciduria (BCK), also called maple syrup urine disease. The analytical conditions were selected in order to obtain baseline separation profiles of the amino acids known to be altered in blood plasma of BCK patients, namely L-valine, L-isoleucine, and L-leucine. Most accurate data were obtained using HPLC/diode detector. As the analytes do not have chromophore groups, they were pre-derivatized with o-phthaldialdehyde (OPA), yielding an unsaturated adduct, making thus possible the detection of amino acids. The validation was conducted according to National Health Surveillance Agency (ANVISA) and Guidance for Industry (Bioanalytical Method Validation) United States Food and Drug Administration (U.S. FDA). The results were satisfactory, with high sensitivity, good linearity, precision and accuracy, limit of detection and quantification, all within the established parameters for bioanalytical methods, showing its applicability and low cost compared to other existing techniques such as sequential mass spectrometry. For the three amino acids, L-valine, L-isoleucine and L-leucine, the detection limits (LOD) found were: 1.61, 1.84 and 1.88 mmol L- 1 and the quantification limits (LOQ) 4.37, 6.13 and 6.27 mmol L- 1, respectively.

Resumo em Português:

A técnica de Termofluor constitui uma importante ferramenta na identificação de moléculas protótipos a fármacos. No presente trabalho, foi desenvolvido um método alternativo para a técnica de Termofluor, chamado ThermoFMN, que explora o grupo prostético flavina mononucleotídeo (FMN) como sonda fluorescente. A validação do método foi feita através do monitoramento da fluorescência do FMN para diferentes alvos macromoleculares na presença de uma biblioteca aleatória de ligantes. Além disso, fármacos com eficácia comprovada tiveram seus perfis de inibição seletiva avaliado. Além de demonstrar que o rendimento quântico do FMN fornece intensidade adequada para detecção, nossos resultados revelam que o método de ThermoFMN utiliza-se de baixas concentrações de proteína e é compatível com uma vasta quantidade de tampões e aditivos químicos. A metodologia apresentada nesse trabalho propõe uma estratégia alternativa na busca por ligantes para proteínas dependentes de FMN, como uma importante ferramenta no desenvolvimento de novas terapias contra doenças negligenciadas.

Resumo em Inglês:

Thermofluor has become a well-known and widely practiced methodology for screening of ligands that enhance stability and solubility of proteins, and also a powerful tool for hit identification in early drug discovery. In the present work, we developed an alternative Thermoflour method, named ThermoFMN, which explores the endogenous prosthetic group flavin mononucleotide (FMN) of flavoproteins as the fluorescent probe. Validation of ThermoFMN method was achieved by monitoring fluorescence signal of FMN of several drug targets in the presence of an unbiased library of ligands. In addition, drugs with known efficacy had their selective inhibition profile evaluated. Besides demonstrating that FMN signal provides sufficient fluorescence intensity for detection, our results revealed that ThermoFMN assay requires low concentration of protein samples and is compatible with a wide range of chemical reagents. The methodology presented here proposes an alternative strategy in the search for ligands of FMN-binding drug targets, therefore an important tool for the development of new therapies against neglected diseases.

Resumo em Português:

Os únicos fármacos aprovados para o tratamento da doença de Chagas, nifurtimox e benznidazol, apresentam efeitos colaterais e eficácia limitada na fase crônica da doença, destacando a necessidade de novos fármacos. Entre os diferentes alvos moleculares de fármacos identificados no parasita, uma trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) tem sido considerada essencial para o reconhecimento e invasão nas células do hospedeiro. Desta forma, o trabalho descreve a síntese eficiente e a avaliação biológica (inibição de TcTS e atividade antitripanossoma) de alguns triazol-arilsulfonamidas contendo galactose pela reação de 1,3-dipolar de cicloadição azida-alcino Cu(I) (CuAAC) em micro-ondas, usando como precursores os derivados de azido benzenossulfonamidas e alcino derivado de galactose. A maioria dos compostos testados contra TcTS mostrou inibição moderada a fraca (40%-15%), com exceção de um dos compostos (81%). Quanto ao ensaio de atividade antitripanossoma, alguns compostos [(IC50 70,9 µM) e (IC50 44,0 µM)] apresentaram atividades mais significativas, embora não tenham sido tão ativos como benznidazol (IC50 1,4 µM). Adicionalmente, a avaliação da citotoxicidade mostrou que todos os compostos não foram citotóxicos. Neste trabalho preliminar, alguns compostos foram considerados protótipos para posterior otimização.

Resumo em Inglês:

The only drugs approved for the treatment of Chagas disease, nifurtimox and benznidazole, present toxic side effects and limited efficacy in the chronic stage of the disease, which highlight the need for new drugs. Amongst the different molecular drug targets discovered in the parasite, Trypanosoma cruzi trans-sialidase (TcTS) has been considered crucial in the recognition and invasion of host cells. Hence, we report the efficient synthesis and biological evaluation (TcTS inhibition and antitrypanosomal activities) of some galactose-containing triazol-arylsulfonamides via microwave-assisted Cu(I) 1,3-dipolar azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) based on azide benzenesulfonamides and a galactose-derived alkyne as precursors. Most of the compounds tested against TcTS showed moderate to weak inhibition (40%-15%), except one of the compounds (81%). Regarding the antitrypanosomal assay, some compounds [(IC50 70.9 µM) and (IC50 44.0 µM)] exhibited the most significant activities, although not as active as benznidazole (IC50 1.4 µM). Nevertheless, the cytotoxicity assessment showed that all compounds were not cytotoxic. In this preliminary work, we considered some compounds as lead scaffolds for further optimization.

Resumo em Português:

Recentes estudos demonstraram que afidicolina, metabólito secundário do fungo endofítico Nigrospora sphaerica, apresenta alta atividade contra o protozoário Leishmania major. Apesar do promissor potencial leishmanicida, a afidicolina apresenta propriedades físico-químicas e perfil farmacocinético inadequado para terapêutica. Neste sentido, uma revisão da literatura apresenta as limitadas modificações para este terpeno e ainda traz informações sobre as propriedades moleculares dos compostos já descritos e sua correlação com compostos leishmanicidas. Essa revisão forneceu uma análise racional para o desenvolvimento do derivado oxima. Uma série de derivados da afidicolina bem como o análogo oxima foram sintetizados para avaliação preliminar dos requisitos estruturais para atividade leishmanicida da afidicolina e seus derivados semi-sintéticos. Oito compostos foram sintetizados e testados contra diferentes espécies de Leishmania. A avaliação preliminar demonstrou alta atividade leishmanicida da afidicolina enquanto que o derivado oxima apresenta moderada seletividade contra a espécie L. braziliensis, endêmica em diversos países da América do Sul. Nenhum dos compostos apresentou citotoxicidade contra células de mamíferos.

Resumo em Inglês:

Recent studies have shown that aphidicolin, a secondary metabolite of the endophytic fungus Nigrospora sphaerica, has high activity against the protozoan Leishmania major. Despite its promising leishmanicidal potential, aphidicolin presents a therapeutically unsuitable physico-chemical and pharmacokinetic profile. In this sense, a review of the literature shows the limited types of modification for this terpene. In addition, it gives an idea about the molecular properties of the compounds produced and which were correlated to leishmanicidal derivatives. This analysis provided us a rationale for the development of an oxime derivative. We synthesized the oxime-aphidicolin and a series of derivatives for a preliminary evaluation of the structural requirements for the leishmanicidal activity of aphidicolin and its semisynthetic derivatives. Eight compounds have been synthesized and tested against different species of the Leishmania protozoa. The preliminary evaluation demonstrated high leishmanicidal activity for aphidicolin, while the oxime derivative shows moderate selectivity for the L. braziliensis species, which is commonly found in several South American countries. None of the compounds showed cytotoxicity against mammalian cells.

Resumo em Português:

Dando continuidade as pesquisas de identificação de metabólitos secundários com propriedades anti-infecciosas potenciais a partir de espécies de plantas dos biomas brasileiros, dois alcaloides piperidínicos ( - )-cassina e ( - )-espectalina foram isolados das flores de Senna spectabilis (sin. Cassia spectabilis). As estruturas destes compostos foram elucidadas a partir de dados espectroscópicos e espectrométricos. Adicionalmente, esses alcaloides foram acetilados, resultando nos derivados ( - )-3-O-acetilcassina e ( - )-3-O-acetilespectalina. Todas as substâncias foram submetidas ao bioensaio empregando culturas de eritrócitos, infectadas com Plasmodium falciparum, um teste específico para avaliação antimalárica. Dentre as substâncias avaliadas, os dois primeiros alcaloides (IC50 1,82 µM e IC50 2,76 µM) foram mais potentes que os derivados (IC50 24,47 µM e IC50 25,14 µM) em comparação com a cloroquina (IC50 0,30 µM), utilizada como padrão. Estes dados mostram que os alcaloides piperidínicos constituem uma classe de produtos naturais que apresenta amplo espectro de atividades biológicas, sendo portanto, importantes modelos para o planejamento de fármacos, incluindo os antimaláricos.

Resumo em Inglês:

In our continuing work looking for new anti-infective lead compounds from Brazilian biomes, the two known piperidine alkaloids ( - )-cassine and ( - )-spectaline were isolated from the flowers of Senna spectabilis (syn. Cassia spectabilis). Their structures were elucidated using a combination of spectroscopic and spectrometric data analysis. Further, these compounds were acetylated yielding the derivatives ( - )-3-O-acetylcassine and ( - )-3-O-acetylspectaline. All compounds were screened against P. falciparum-infected red blood cells (RBC) in culture, aiming to identify antimalarial prototypes. Among all compounds screened, the first two alkaloids (IC50 1.82 µM and IC50 2.76 µM) were more effective than the derivatives (IC50 24.47 µM and IC50 25.14 µM) in comparison to the standard compound chloroquine (IC50 0.30 µM). These data show that piperidine alkaloids constitute a class of natural products that feature a broad spectrum of biological activities, and are, therefore, important templates for drug design, including antimalarial.

Resumo em Português:

As lignanas tetraidrofurânicas são metabólitos secundários com reconhecida atividade antiprotozoária. Na literatura, há vários relatos sobre os efeitos anti-parasitários de análogos sintéticos de lignanas contendo pontes de enxofre. Neste trabalho, foi realizada a síntese de análogos tiofênicos de lignanas com o uso de uma estratégia sintética seletiva e de alto desempenho baseada na reação de acoplamento cruzado de Negishi. Os derivados sintéticos foram obtidos de maneira rápida e apresentaram alto grau de pureza e baixa toxicidade para uma linhagem celular de mamífero e atividade leishmanicida com diferentes potências.

Resumo em Inglês:

Lignans represent a well-known group of natural products with anti-protozoal activity. In the literature there are many examples of the anti-parasitic activity of synthetic analogues of lignans containing sulphur bridges. In this work, we have obtained thiophene-based analogues by using a selective and high performance synthetic strategy based on the Negishi cross-coupling reaction. The derivatives were quickly obtained and showed great purity, low toxicity toward a mammalian cell line, and leishmanicidal activity with different potencies.

Resumo em Português:

Doenças raras negligenciadas, como erros inatos do metabolismo (IEM), afetam uma parcela pequena da população, mas necessitam de mais atenção da saúde pública no Brasil. Investigação de 8.000 pacientes em laboratório analítico de referência no Rio de Janeiro revelou 487 IEM (6,1%). O número de casos diagnosticados poderia ser maior se existissem mais laboratórios especializados.

Resumo em Inglês:

Orphan neglected diseases, such as inborn errors of metabolism (IEM), affect a small percentage of the population. In Brazil, they need more attention from the public health system. Investigation of 8,000 patients in a reference analytical laboratory in Rio de Janeiro revealed 487 IEM (6.1%). The number of diagnosed cases could be larger if more specialized laboratories were available.

Resumo em Português:

Neste artigo, desenvolvemos, validamos e aplicamos um método para separação e quantificação de porfirinas precursoras do grupo heme na urina de portadores de porfirias. Os isômeros coproporfirinogenio I e III (COPRO I e III), uroporfirinogenio I (URO I), heptacarboxilporfirinogenio I (HEPTA I), pentacarboxilporfirinogenio I (PENTA I) e hexacarboxilporfirinogenio (HEXA I) foram determinados em amostras coletadas de 24 pacientes de porfiria aguda intermitente e de porfiria cutânea tarda. Utilizou-se cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e detector de fluorescência. As concentrações de porfirinas foram determinadas com precisão inter e intra-dias (< 5%) e exatidão dentro da faixa 95-99%. Os limites de detecção e quantificação das porfirinas, expressos em nmol L-1, foram os seguintes: URO I, 0,62 e 2,05; HEPTA I, 0,59 e 1,96; HEXA I, 0,54 e 1,81; PENTA I, 0,52 e 1,73; COPRO I, 2,03 e 6,77; e COPRO III, 0,43 e 1,44. O método descrito aqui obedece a parâmetros analíticos satisfatórios, com excelente relação custo-benefício, e foi aplicado a amostras de urina de portadores assintomáticos e pacientes de porfirias. Este método foi validado analiticamente e mostrou potencial para diagnóstico de portadores de diferentes tipos de porfirias, imediatamente antes ou durante crises, e até mesmo para monitorar um tratamento farmacológico.

Resumo em Inglês:

We describe here the development, validation, quantification and application of a method for determination of heme porphyrin precursors in the urine of porphyric patients. The isomers coproporphyrinogen I and III (COPRO I and III), uroporphyrinogen I (URO I), heptacarboxylporphyrinogen I (HEPTA I), pentacarboxylporphyrinogen (PENTA I), and hexacarboxylporphyrinogen I (HEXA I) were analyzed. These six urinary heme precursors were determined in urine samples collected from 24 patients by high-performance liquid chromatography (HPLC) equipped with a fluorescence detector. The inter- and intra-day precision (coefficient of variation < 5%) and accuracy (95-99%) were evaluated. The limits of detection and of quantification of the porphyrins, expressed in nmol L-1, were as follows: URO I, 0.62 and 2.05; HEPTA I, 0.59 and 1.96; HEXA I, 0.54 and 1.81; PENTA I, 0.52 and 1.73; COPRO I, 2.03 and 6.77; and COPRO III, 0.43 and 1.44. The method described here satisfactorily results in an acceptable cost-benefit ratio, precision and speed for determining the concentrations of heme precursors in the urine of latent or symptomatic acute intermittent porphyria individuals or porphyria cutanea tarda carriers. Since it was analytically validated, this method may be used for accurate and reliable diagnostic reports to follow-up the onset of acute crisis in porphyria carriers to adopt preventive pharmacological treatment.