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Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Volume: 27, Número: 4, Publicado: 2005
  • Leucemia linfóide crônica: nova visão de uma velha doença (II Encontro Brasileiro de Consenso em LLC-B) Editorial

    Chiattone, Carlos Sergio; Falcão, Roberto Passetto
  • Epidemiologia da leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica crônica familiar Artigo

    Yamamoto, Mihoko; Figueiredo, Vera L. P.

    Resumo em Português:

    A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma doença linfoproliferativa crônica (DLPC) que apresenta características epidemiológicas peculiares; acomete indivíduos com idade mais avançada (não ocorre em crianças e é rara abaixo dos 30 anos) e a sua incidência varia conforme a origem étnica dos pacientes. É a leucemia mais freqüente nos países ocidentais enquanto muito rara nos orientais. A sua etiologia não está ainda esclarecida, não se conhecendo fatores ambientais que mostrem forte associação com o surgimento da doença. Não tem relação com radiação ionizante (sobreviventes da bomba atômica não apresentaram aumento na incidência da LLC), assim como não foi demonstrada associação com agentes tóxicos ou virais específicos. A LLC familiar é assim denominada quando, pelo menos, dois membros de uma família apresentam LLC e o diagnóstico nestes pacientes costuma ocorrer em idade mais precoce. A ocorrência é maior em parentes de primeiro grau (irmãos, filhos), podendo, porém, afetar parentes mais distantes. Os familiares de pacientes com LLC apresentam maior freqüência de outras DLPC (risco relativo 30x maior) e de proliferação monoclonal de linfócitos B (13%-18%) e parece que o HLADR1.11 está implicado na LLC familiar, pelo menos em algumas populações.

    Resumo em Inglês:

    Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a chronic lympho-proliferative desorder (CLPD) with peculiar epidemiologic characteristics. It is a disease of the elderly, which is very rare in under 30-year-old individuals and absent among children. Its incidence largely varies according to the ethnical origin: CLL is the most common leukemia in Western countries while it is rarely seen in Eastern countries. The etiology of CLL is still unknown. Environmental factors such as exposure to ionizing radiation (atomic bomb survivors did not show an increased incidence of CLL) or toxic or viral agents are not associated to the occurrence of CLL. Familiar CLL is characterized when at least two members of the same family develop CLL The diagnosis of familiar CLL seems to be made 10 to 20 years earlier than sporadic cases. CLL occurs more frequently among siblings and offspring although it may appear in other members such as cousins. The frequency of other CLPD (relative risk is 30 times greater) and monoclonal CD5+B cells proliferations (13.5%-18%) are higher among "healthy" members of familial CLL and HLADR1/11 is implicated in at least some populations with familial CLL.
  • LLC: critérios diagnósticos, imunofenotipagem e diagnóstico diferencial Artigo

    Lorand-Metze, Irene

    Resumo em Português:

    O diagnóstico da LLC é baseado em dados do hemograma e da imunofenotipagem dos linfócitos periféricos: linfocitose acima de 5 (ou 10) x 10(9)/L com fenótipo CD19, CD5, CD23 e expressão fraca de imunoglobulinas de superfície monoclonais. A expressão de CD38 ocorre em cerca da metade dos casos e tem relação com o estado não mutado de Ig V. A biópsia de medula só deverá ser realizada antes do tratamento ou quando os dois exames acima não permitirem um diagnóstico definitivo. O diagnóstico diferencial é com os outros linfomas B indolentes, que freqüentemente apresentam células neoplásicas circulantes. Este diagnóstico diferencial é baseado na imunofenotipagem, biópsia de medula ou linfonodo.

    Resumo em Inglês:

    The diagnosis of CLL is based on the finding of peripheral lymphocytosis of over 5 (or 10) x 10(9)/L presenting the CD19, CD5, CD23 phenotype and a weak monoclonal expression of membrane immunoglobulins. The CD38 expression is observed in half of the cases and is correlated with the unmutated status of the Ig V gene. Bone marrow biopsy should only be performed before starting treatment or if necessary for the differential diagnosis with other low-grade lymphomas. This differential diagnosis is based on the morphology of circulating lymphocytes, their immunophenotypes and pattern of bone marrow infiltration.
  • ZAP-70: aspectos práticos Artigo

    Yamamoto, Mihoko

    Resumo em Português:

    A ZAP-70 é uma proteína kinase normalmente expressa nos linfócitos T e células NK, mas ausente nos linfócitos B. No entanto, ela está expressa nas células B de pacientes com LLC que não apresentam mutação nos genes da região variável da cadeia pesada de imunoglobulina (genes IgVH). Além disso, observa-se que a expressão da ZAP-70 é estável nestes pacientes ao longo do tempo, diferentemente da expressão de CD38, outro marcador considerado de prognóstico nesta doença. Estudos têm sido realizados para validá-la como marcador "surrogate" para o estado de mutação dos genes IgVH (um forte fator de prognóstico), uma vez que a sua avaliação molecular é laboriosa e demorada. O método mais rápido e simples para avaliar a expressão da ZAP-70 é através da citometria de fluxo utilizando-se anticorpos monoclonais já disponíveis no mercado. O primeiro produto comercial (clone 2F3.2 da marca Upstate) é puro, não conjugado com fluorocromos, o que torna o ensaio laborioso, apesar de resultados consistentes. Rapidamente surgiram outros Ac conjugados com fluorocromos (com FITC da própria Upstate, ou Alexa-fluor, FITC ou PE da Caltag) e estudos estão sendo realizados para a sua validação técnica.

    Resumo em Inglês:

    ZAP-70 is a 70Kd protein kinase present in normal T Lymphocytes and natural killer cells (NK), but absent in normal B lymphocytes. Nevertheless, B cells in some B-cell Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) patients express ZAP-70 and it has been found to be associated with the unmutated status of immunoglobulin heavy chains (IgVH) genes, a strong prognostic factor in CLL. In addition, the ZAP-70 expression in CLL cells is stable over time, differently to the CD38 expression, another prognostic marker in CLL. Several studies have been performed to validate the ZAP-70 expression as a surrogate marker for the IgVH mutation status which uses a laborious and time consuming technique. Using monoclonal antibodies, anti-ZAP-70 is easily detected by a rapid and sensitive flow cytometric technique. Upstate Biotechnology developed the first unconjugated antibody (2F3.2 clone) and soon after other products were developed, including fluorochrome conjugated ones, facilitating the technical assays. ZAP-70 can be evaluated by flow cytometric methods and its expression predicts the prognosis in the great majority of CLL cases.
  • Patogênese da leucemia linfóide crônica Artigo

    Garicochea, Bernardo

    Resumo em Português:

    A leucemia linfóide crônica foi durante muito tempo entendida como uma doença relativamente homogênea causada pela acumulação de linfócitos B monoclonais, imuno-incompetentes e com graves distúrbios nos mecanismos normais de apoptose. Evidências recentes demonstram que as células leucêmicas LLC constituem-se em linfócitos B previamente expostos a antígenos, ou seja, provavelmente imunocompetentes. Além disso, ao contrário do que se acreditava, o aparato de apoptose destas células parece estar intacto. Pelo menos dois subgrupos distintos de LLC podem ser caracterizados por particularidades imunobiológicas, cursos clínicos e prognósticos distintos. A presença de mutações somáticas em genes da região variável de imunoglobulina define estes dois subtipos, onde o grupo não mutado apresenta melhor prognóstico, ao passo que o grupo com mutações indica cursa com pior prognóstico. A célula de origem da LLC, ou seja, a célula em que o evento leucemogênico inicial ocorre provavelmente é um progenitor linfóide, com boa parte da sua maquinaria transcipcinal comprometida com a linhagem B, mas com algumas características de linfócitos T anormalmente expressas. A progressão destas células para os linfócitos tipicamente LLC depende de estimulação antigênica. Tanto as formas não mutada como mutada expressam BCR, mas, aparentemente, as células com mutação são anérgicas. Células de LLC não mutada apresentam telômeros mais curtos que nos casos com mutação, indicando que os primeiros devem sofrer um número maior de divisões celulares e, portanto, uma maior probabilidade de adquirirem mutações. A expressão anômala de ZAP70, uma tirosina-quinase importante no processo de fosforilação de CD3 em linfócitos T, associa-se fortemente com o status não mutado e pode ser utilizado como um possível "surrogate" para a avaliação prognóstica. Alterações citogenéticas são freqüentes em LLC, mas provavelmente são fenômenos tardios da doença e a sua aquisição apresenta correlações prognósticas.

    Resumo em Inglês:

    For decades, chronic lymphocytic leukemia (CLL) has been regarded as homogeneous entity caused by the accumulation of monoclonal and immunoincompetent B cells with dysfunctional apoptotic pathways. Recently, many of these certainties have been questioned by evidence that demonstrate that CLL cells have been previously challenged by antigens, and therefore are immunocompetent cells. Moreover, in proliferative compartments, like the mantle zone of lymphoid organs or pseudo-follicles in the bone marrow, defects in proliferation seems to be as important as apoptosis impairment in the pathogenesis of the disorder. Two distinct subgroups of CLL can be segregated based on immunobiologic characteristics, clinical course and outcomes. The two subgroups can be identified by the presence of somatic mutations in the variable region of the heavy chain gene. The unmutated group presents a better outcome and is probably composed of anergized B cells previously exposed to an antigen which frequently affects a common segment of the variable region. The mutated group courses with a poorer prognosis and commonly presents an abnormal expression of ZAP70, a typical T-cell tyrosine kinase. The cell which originates CLL is a very early lymphocyte that still bears some T-cell characteristics, such as CD5 and ZAP70 expressions, but with the transcriptional machinery committed to the B-lineage. The original genetic lesion in this CLL primary cell is unknown. Cytogenetic abnormalities are frequently seen in the circulating lymphocytes and are probably late events in the pathogenesis of CLL.
  • Citogenética e biologia molecular em leucemia linfocítica crônica Artigo

    Chauffaille, Maria de Lourdes L. F.

    Resumo em Português:

    O estudo das alterações cromossômicas em LLC é importante no auxílio ao diagnóstico, quando da identificação de doença clonal e no diagnóstico diferencial com outras linfoproliferações; no acompanhamento evolutivo ao permitir a detecção de alterações adicionais; na escolha terapêutica, como, por exemplo, na presença de del(17p) que confere resistência à terapia; no monitoramento do tratamento, ao permitir a avaliação de doença residual ou no diagnóstico da transformação (Síndrome de Richter). A citogenética oferece evidências de significado prognóstico, assim como o melhor entendimento da doença. O estudo pode ser feito por cariótipo, que detecta alteração em um terço dos casos, ou por FISH, que aumenta substancialmente esta porcentagem. FISH associada a outros critérios prognósticos (estado de mutação, ZAP-70, CD 38, etc) tem permitido a melhor identificação de pacientes com pior prognóstico. As anomalias mais comuns são: trissomia 12, que confere mediana de sobrevida de 9 anos; translocação ou deleção do braço longo do 13 (t/del(13q)), que confere prognóstico favorável e sobrevida de 11 anos; alterações envolvendo braço longo do 11, na banda q22-23 (11q22-23), com sobrevida de 6,6 anos; deleção do braço curto do 17 (del(17p)), com sobrevida de 2,5 anos; deleção do braço longo do 6 (del(6q)), e translocação envolvendo braço longo do cromossomo 14 (t(14q)), perfazendo cerca de 60% das alterações. Dada à importância da citogenética e informações prognósticas, é recomendável que todos os pacientes com LLC sejam submetidos a estudo por FISH e cariótipo por banda G, nas diferentes fases da doença.

    Resumo em Inglês:

    The analysis of chromosomal abnormalities in chronic lymphocytic leukemia is important at diagnosis, since it allows the identification of a malignant clone as well as helping in the differentiation of other lymphoproliferative disorders; at follow up, in order to permit the detection of additional abnormalities; in the therapeutic decision, since the presence of del(17p) means resistance to treatment; in treatment monitoring as it allows the detection of residual disease or the diagnosis of transformation (Richter’s transformation). Cytogenetics offers prognostic information and a better understanding of the disease. The analysis can be made by conventional G banding karyotyping, which detects around one third of abnormal cases or by FISH, which increases the rate of abnormality detection to 82%. FISH together with other prognostic criteria (mutation status, ZAP-70, etc) has allowed a better prognostication. The most frequent abnormalities are: trisomy 12 (+12), with a median survival of 9 years; translocation or deletion of 13q (t/del(13q)) with favorable prognosis and median survival of 11 years; deletion or translocation of 11q22-23, with 6.6 years of median survival; deletion of short arm of chromosome 17, del(17p), with median survival of 2.5 years; and deletion of 6q, translocation of 14q, giving a total of around 60% of the total abnormalities. Considering the importance of cytogenetics and prognostic information, every chronic lymphocytic leukemia patient should undergo FISH and karyotype evaluations, at diagnosis and during the follow up.
  • Marcadores de prognóstico na leucemia linfocítica crônica Artigo

    Vasconcelos, Yuri

    Resumo em Português:

    A leucemia linfocítica crônica (LLC) é reconhecida pela evolução clínica heterogênea que não consegue ser prevista com exatidão pelos sistemas de estadiamento clínico a nível individual. Isto levou à investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. Entre os marcadores clínicos e biológicos inicialmente encontrados, as aberrações cromossômicas e o estado mutacional dos genes de imunoglobulinas demonstraram uma alta precisão na avaliação de prognóstico na LLC. No entanto, as técnicas empregadas nestes estudos são laboriosas e inacessíveis à maioria dos serviços de onco-hematologia, o que motivou a busca por marcadores substitutos (surrogate). Entre os potenciais marcadores surrogate, CD38 e Zap-70 possuem um papel independente de prognóstico na LLC, com um poder de predição evolutiva tão (ou mais) preciso quanto o perfil mutacional das imunoglobulinas, possibilitando sua substituição definitiva num futuro próximo. Novos marcadores como LPL, LPL/ADAM29 e Vimentina têm apresentado resultados preliminares bastante atrativos, porém ainda aguardam validação em outras séries de pacientes. Mesmo com a identificação de marcadores biológicos altamente precisos, os sistemas de estadiamento clínico ainda não devem ser abandonados.

    Resumo em Inglês:

    Chronic lymphocytic leukemia is characterized by a variable clinical course that cannot be predicted accurately by clinical staging systems in individual patients. This prompted the investigation of other prognostic factors capable of adding predictive power to clinical staging systems or even substituting them. Among the clinical and biological markers found initially, genomic aberrations and the mutational status of immunoglobulin genes demonstrated a high level of prognostic prediction in CLL. However, the techniques employed in these studies are laborious and inaccessible for most hematology-oncology facilities, which motivated the hunt for surrogate markers. Among the potential surrogates, CD38 and Zap-70 play an independent prognostic role in CLL, with a predictive power as precise as (or even better than) the immunoglobulin mutational profile, pointing for its replacement in the near future. Novel factors such as LPL, LPL/ADAM29 and Vimentin have showed quite attractive preliminary results, but still wait for validation in further series of patients. Besides the recognition of powerful biological markers, the clinical staging systems should not be abandoned so far.
  • Anemia hemolítica auto-imune e outras manifestações imunes da leucemia linfocítica crônica Artigo

    Bordin, José O.

    Resumo em Português:

    A leucemia linfocítica crônica (LLC) é freqüentemente associada a manifestações auto-imunes principalmente relacionadas às células do sistema hematopoético causando anemia hemolítica auto-imune (AHAI), púrpura trombocitopênica imune (PTI), aplasia pura de série vermelha (APSV), e neutropenia imune. A LLC é diagnosticada em até 15% dos pacientes com AHAI, e em cerca de 50% dos pacientes com AHAI secundária a doença maligna. A PTI ocorre em 2%, e a APSV em 1% dos pacientes com LLC. Prednisona é o tratamento inicial de escolha para a citopenia imune associada à LLC. Para cerca de 60% dos pacientes que apresentam recidiva da manifestação auto-imune tem sido utilizada esplenectomia, imunoglobulina endovenosa, ou ciclosporina. Embora as evidências sobre fisiopatologia sejam limitadas, os mecanismos fisiopatológicos da auto-imunidade na LLC estão relacionados à atividade dos linfócitos B leucêmicos que atuam como células apresentadoras de antígeno aberrantes, e são eficientes em processar e apresentar proteínas da membrana de hemácias e de plaquetas às células TH auto-reativas. Linfócitos TH específicos para certos auto-antígenos podem escapar de mecanismos de controle de auto-tolerância, e, se ativados, podem causar doença auto-imune. O diagnóstico de AHAI contra-indica o uso de fludarabina em pacientes com LLC, pois esse análogo da purina tem sido associado ao desenvolvimento de AHAI grave e fatal, com risco consideravelmente mais alto para pacientes mais imunossuprimidos devido a vários tratamentos anteriores.

    Resumo em Inglês:

    Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is frequently associated with autoimmune diseases directed against hematopoietic cells, including autoimmune hemolytic anemia (AIHA), immune thrombocytopenic purpura (ITP), pure red cell aplasia (PRCA), and immune neutropenia. CLL represents the diagnosis in up to 15% of the patients with AIHA, and in 50% of the patients with AIHA secondary to malignancy. ITP occurs in 2% and PRCA in about 1% of all CLL patients. Prednisone is the first-line treatment for immune cytopenia related to CLL. About 60% of patients relapse when treatment is stopped therefore splenectomy, intravenous immunoglobulin, or cyclosporine are reasonable second-line treatments. Although the data on pathophysiology are very limited, it appears that the autoimmune mechanisms are related to the activity of the leukemic B lymphocytes that act as aberrant antigen-presenting cells, and are effective in processing and presenting proteins derived from red cells or platelets to auto-reactive TH cells. TH cells specific for certain auto-antigens escape from control mechanisms and when activated may initiate auto-immune disease. Patients with AIHA secondary to CLL should not receive fludarabine because there is an increased frequency of severe and fatal AIHA in patients treated with purine nucleoside analogues. Patients who are more immunosuppressed due to several previous treatments are at higher risk for developing this auto-immune complication.
  • Leucemia linfóide crônica e linfoma linfocítico de pequenas células Artigo

    Silla, Lucia M. R.

    Resumo em Português:

    O linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) é considerado uma variante tumoral da leucemia linfocítica crônica e, por conseguinte, a mesma doença. Existem similaridades clínicas, morfológicas, imunofenotípicas e genéticas que parecem resistir até mesmo a uma análise mais aprofundada com o instrumental técnico atualmente disponível para o estudo da biologia molecular. Talvez o refinamento das técnicas de análise da expressão de multiplos genes, incluindo genes para microRNAs, tanto das células malignas quanto das remanescentes benignas do microambiente, e os avanços no conhecimento de determinantes da diferenciação celular possam, em um futuro próximo, esclarecer afinal se LLPC e LLC são doenças diferentes.

    Resumo em Inglês:

    Small lymphocytic lymphoma (SLL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) are thought to be different expressions of the same disease. There are clinical, morphological, immuno-phenotypical and genotypical similarities that seem to resist even to advanced molecular biology techniques. It still needs to be defined, through a more refined understanding of the gene profile expression and microRNA biology of the malignant and surrounding micro-environment benign cells and a better understanding of the new paradigms of cell differentiation relativity, if SLL and CLL are different diseases.
  • Proliferação monoclonal B CD5+ subclínica Artigo

    Falcão, Roberto P.

    Resumo em Português:

    O termo proliferação monoclonal B CD5+ subclínica refere-se a um conjunto de entidades clínicas ou laboratoriais descritas em indivíduos normais (0,14%-5,5%), em familiares de pacientes com leucemia linfocítica crônica familiar (13,5% a 18%) e em pacientes com linfocitose B monoclonal no sangue periférico mas com contagens <5 x 10(9)/L e <30% de linfócitos na medula óssea. Estas três entidades são reconhecidas atualmente como linfocitose de células B monoclonais. Existem ainda casos que preenchem os critérios diagnósticos de LLC mas que apresentam doença estável, sem progressão e que também foram denominados de linfocitose B monoclonal benigna, LLC indolente, linfocitose crônica idiopática, persistente, linfocitose monoclonal B de significado indeterminado.

    Resumo em Inglês:

    Monoclonal B CD5+ subclinical proliferation is related to a group of clinical or laboratory entities described in normal subjects (0.14%-5.5%), in normal members of families with cases of familial CLL (13.5%-18%) and in patients with monoclonal B lymphocytosis with lymphocyte counts of <5 x 10(9)/L and with <30% of lymphocytes in bone marrow. These three entities are now named monoclonal B-cell lymphocytosis. Additionally, there are cases that fulfill the diagnostic criteria for CLL but present with stable non-progressive disease and are also named as benign monoclonal B lymphocytosis, smoldering CLL, idiopathic persistent chronic lymphocytosis, and B-monoclonal lymphocytosis of undetermined significance.
  • Indicações para início de tratamento na leucemia linfóide crônica Artigo

    Chiattone, Carlos S.

    Resumo em Português:

    Apesar do grande avanço no conhecimento da sua biologia, a leucemia linfóide crônica (LLC-B) permanece incurável. Historicamente, o objetivo do tratamento da LLC-B tem sido o de aliviar os sintomas relacionados com a doença e prolongar a sobrevida. Quimioterapia para todos os pacientes em estádio inicial da doença não ocasiona aumento da sobrevida, determinando apenas toxicidade desnecessária. A decisão de tratar o paciente é orientada pelo estádio clínico, pela presença de sintomas e pelos sinais de atividade da doença. Com os tratamentos convencionais atualmente disponíveis; só há evidência de vantagem no tratamento imediato, logo após o diagnóstico, para pacientes com estádio avançado (Rai III e IV ou Binet B e C). Pacientes em estádios iniciais (Rai 0-II ou Binet A) geralmente não devem receber tratamento imediato, sendo apenas observados periodicamente. Nos estádios iniciais, o tratamento é indicado apenas se houver presença de sintomas relacionados com a doença (sintomas B, redução do performance status, ou sintomas ou complicações de organomegalia) ou sinais de alta atividade da LLC-B (tempo de duplicação de linfócitos menos que seis meses ou rápido crescimento de linfonodos).

    Resumo em Inglês:

    In spite of the great advances made in understanding its biology, chronic lymphocytic leukemia (CLL-B) is still incurable. Historically, the objective of the treatment of CLL-B has been to alleviate the disease-related symptoms and to prolong the survival. Chemotherapy for all patients in the initial stages of the disease does not obtain an increase in the survival, but rather, only causes an unnecessary toxicity. The decision to treat the patient is oriented by the clinical conditions, by the presence of symptoms and by the signs of activity of the disease. With the conventional treatments currently available, there is only evidence of an advantage in immediate treatment, directly following the diagnosis, for patients in an advanced stage (Raí III and IV or Binet B and C). Patients in initial stages (Rai 0-II or Binet A) generally should not receive immediate treatment, but only be periodically observed. In the initial stages, treatment is only indicated if disease-related symptoms (such as: B symptoms, reduction in the performance status, or organomegaly symptoms or complications) or signs of highly active CLL-B (such as: lymphocyte duplication time of less than six months or a rapid growth in lymph nodes) are present.
  • Tratamento de primeira linha da leucemia linfóide crônica Artigo

    Chiattone, Carlos S.

    Resumo em Português:

    A leucemia linfóide crônica (LLC-B) é uma neoplasia de comportamento indolente, que o tratamento imediato não mostrou vantagem em prolongar a sobrevida dos pacientes em estádios iniciais. Entretanto, diversos agentes são efetivos no tratamento desta doença. Agentes alquilantes, análogos de purina e anticorpos monoclonais são os mais utilizados, determinando altas taxas de resposta em pacientes tratados ou não previamente. Baseado em efeito sinérgico observado in vitro, diversos estudos têm usado estes agentes de forma combinada. Análogos de purina usados de forma isolada ou combinada com agentes alquilantes e anticorpos monoclonais determinam taxas de resposta superiores comparadas com as de agentes alquilantes isolados. Entretanto, apesar do expressivo aumento nas taxas de resposta, estas novas modalidades de tratamento não prolongam a sobrevida e a LLC-B permanece incurável.

    Resumo em Inglês:

    Chronic lymphocytic leukemia (CLL-B) is a neoplasia of indolent behavior for which immediate treatment has not shown an advantage in prolonging the survival of patients in initial stages. However, various agents are effective in the treatment of this disease. Alkylating agents, purine analogs and monoclonal antibodies are the most widely used, giving high response rates in patients who have or have not been previously treated. Based on the synergetic effect observed in vitro, diverse studies have utilized these agents in a combined form. Purine analogs used in isolation or in combination with alkylating agents and monoclonal antibodies obtain better response rates in comparison to those of isolated alkylating agents. Nonetheless, in spite of the expressive increase in the response rates, these new modalities of treatment do not prolong survival and CLL-B remains incurable.
  • Quimioimunoterapia como primeira linha de tratamento da leucemia linfóide crônica: uma visão crítica Artigo

    Llacer, Pedro E. Dorlhiac

    Resumo em Português:

    Não existem evidências clínicas mostrando que a associação de fludarabina com ciclofosfamida e rituximab deva ser o novo gold standard para o tratamento de leucemia linfóide crônica, apesar de esta combinação induzir alto índice de resposta clínica completa, que está associada a uma maior probabilidade de sobrevida. Estudos prospectivos randomizados comparando esta associação com outras que não incluem o rituximab são necessários para determinar a real eficácia desta combinação.

    Resumo em Inglês:

    There is no solid clínical evidence to the effect that the association of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab should be the new gold standard for the initial treatment of chronic lymphocytic leukemia patients. This combination induces a high complete remission rate that in turn is associated with an increased probability of survival. Prospective randomized trials are needed to see how efficient this combination truly is.
  • Estratégias de tratamento da leucemia linfóide crônica recidivada ou resistente incluindo o transplante de célula progenitora hematopoiética Artigo

    Souza, Cármino A.

    Resumo em Português:

    Apesar dos importantes progressos terapêuticos, a leucemia linfóide crônica (LLC), a mais comum leucemia do adulto nos países ocidentais, permanece incurável. A utilização da fludarabina isolada ou associada à ciclofosfamida e/ou antraciclínicos elevou de maneira importante as respostas objetivas, inclusive com a obtenção de respostas completas (até mesmo moleculares) e as sobrevidas livres de progressão e de recidiva. Alguns autores sugerem a introdução de anticorpos monoclonais para elevar ainda mais estes resultados. Apesar disto, todos os pacientes tratados devem apresentar recidiva ou progressão da LLC e tratamento de salvamento deve ser instituído. No presente momento, as estratégias de tratamento de salvamento são muito semelhantes às disponíveis para o tratamento de primeira linha. Os critérios para se iniciar o tratamento de salvamento são semelhantes aos definidos pelo NCI (National Cancer Institute) para o primeiro tratamento. Assim, a utilização de fludarabina, isolada ou associada, deve ser a terapêutica de escolha para os pacientes recidivados, mesmo que tenham sido previamente tratados com fludarabina como primeira linha. A utilização de anticorpos monoclonais, particularmente o rituximab, é desejável nesta segunda tentativa, mesmo que não se possa dizer ainda que esta indicação seja formal. O alemtuzumab é um anticorpo monoclonal muito eficiente e tem mostrado ter a capacidade de promover importantes benefícios clínicos e hematológicos, mesmo em pacientes "pesadamente" tratados ou mesmo refratários à fludarabina. O TCPH tem indicações limitadas tendo em vista os riscos da terapia de alta dose em pacientes que são, geralmente, idosos. Assim, o transplante autólogo pode ser indicado em pacientes jovens, preferentemente em remissão completa, no sentido de prolongar a sobrevida livre de progressão. Os transplantes alogênicos, convencional ou de intensidade reduzida, podem ser utilizados em pacientes com doador HLA idêntico, preferentemente mais jovens (<60 anos de idade), com o objetivo curativo, ou ainda em pacientes com doença refratária às modalidades convencionais de terapêutica ou que apresentem citogenética desfavorável (17p-).

    Resumo em Inglês:

    Despite much progress in therapy, chronic lymphocytic leukemia, the most common leukemia in the Western world, remains incurable. The use of fludarabine alone or associated to cyclophosphamide and/or mitoxantrone or doxorubicin improved the objective response, including complete response (also molecular) and the progression- and relapse-free-survival. Several authors have suggested the introduction of monoclonal antibodies in order to improve the results. Despite that, all treated patients will further relapse or progress and salvage treatment should be used. In the present state-of-the art, salvage treatment is similar to those used as front line therapy. Indeed the criteria to start treatment are the same as defined by NCI for the front line therapy. Fludarabine alone or associated should be the therapy of choice for relapsed patients also for those previously treated with fludarabine. The use of monoclonal antibodies particularly rituximab is a good option although this procedure has not been considered as the standard therapy until now. Alemtuzumab is a very efficient monoclonal antibody and promotes significant benefits in clinical and hematological responses also in heavily treated or fludarabine refractory patients. The HPCT has limited indication due to the risks of high dose therapy in elderly patients. Autologous HPCT may be used specifically in young patients, if possible in complete remission, in order to improve the progression- or disease-free-survival. Conventional or with reduced intensity allogeneic HPCT may be used in patients presenting with a sibling donor particularly those under 60 years old, in fludarabine refractory patients or in patients presenting with unfavorable cytogenetics (17p-), with a curative objective.
  • Transformação da LLC-B: síndrome de Richter Artigo

    Dobbin, Jane A.

    Resumo em Português:

    A síndrome de Richter é caracterizada pela transformação da leucemia linfóide crônica (LLC) para o linfoma não-Hodgkin de alto grau de malignidade, leucemia pró-linfocítica, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo ou leucemia linfoblástica. A transformação de Richter ocorre em 2%-6% dos casos de LLC, mas a incidência pode ser maior, se nova biópsia de linfonodo for realizada no paciente com alterações clínicas, mas com leucemia previamente controlada. A despeito do tratamento agressivo, a duração da sobrevida mediana varia de 5 a 8 meses. Logo, novas estratégias visando ao tratamento curativo são necessárias.

    Resumo em Inglês:

    Richter’s Syndrome denotes the leukemic evolution to high-grade non-Hodgkin’s lymphoma, prolymphocytic leukemia, Hodgkin’s disease, multiple myeloma or acute lymphoblastic leukemia in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Richter’s syndrome occurs in 2% to 6% of all cases of CLL, but the incidence may be higher if lymph node biopsies are performed when systemic symptoms develop in patients with previously well-controlled leukemia. Current treatments are aggressive, but prognosis is poor, and the median survival ranges from five months to eight months. Thus, novel curative treatment strategies are needed.
  • Epidemiologia, tratamento e profilaxia das infecções na leucemia linfóide crônica Artigo

    Garnica, Márcia; Nucci, Marcio

    Resumo em Português:

    Infecção é uma freqüente complicação em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC). O risco de infecção é maior à medida que a doença avança, e guarda estreita correlação com a dosagem de imunoglobulinas no sangue. Embora o defeito imune primário na LLC seja deficiência de imunoglobulinas, as diversas modalidades de tratamento comprometem outros elementos do sistema imune, ampliando o espectro de agentes infecciosos. Este texto sumariza o conhecimento atual sobre os riscos de infecção com as diversas modalidades de tratamento e apresenta recomendações para o manejo destas infecções, seja na prevenção seja no tratamento. Tais recomendações são colocadas em graus de evidência tanto do ponto de vista de sua força quanto da qualidade da evidência.

    Resumo em Inglês:

    Infection is a frequent complication in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). The risk of infection is greater with advanced disease and with lower serum immunoglobulin levels. In newly diagnosed patients, the main immunodeficiency is hypogamaglobulinemia, but with different regimens of treatment, other immunodeficiencies occur and contribute to changing the spectrum and increasing the incidence of infection. This paper reviews the current knowledge of the risks and epidemiology of infection according to the different regimens given in the treatment of CLL, and presents recommendations for prophylaxis and treatment of these infections. Such recommendations are rated according to standard scoring schema used in other guidelines to illustrate the strength of the supporting evidence and the quality of the data.
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