Efeito do exercício no sistema imune: resposta, adaptação e sinalização celular

Rodrigo Terra^I,IV; Sílvia Amaral Gonçalves da Silva^II; Verônica Salerno Pinto^III; Patrícia Maria Lourenço Dutra^I

^ILaboratório de Imunofisiologia do Exercício, Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia, Faculdade de Ciências Médicas, UERJ – Rio de Janeiro, RJ
^IILaboratório de Imunofarmacologia Parasitária, Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia, Faculdade de Ciências Médicas, UERJ – Rio de Janeiro, RJ
^IIILaboratório de Bioquímica do Exercício e Motores Moleculares, Departamento de Biociências da Atividade Física, Escola de Educação Física e Desporto, UFRJ – Rio de Janeiro, RJ
^IVAluno do Programa de Pós-Graduação em Biodinâmica do Movimento, EEFD, UFRJ

Correspondência

RESUMO

INTRODUÇÃO: Durante o último século, o homem tornou-se menos ativo fisicamente, adotando hábitos cada vez mais sedentários. Isto promoveu aumento na incidência de doenças crônicas tais como doenças cardiovasculares, diabetes do tipo 2 e síndrome metabólica. A prática de atividade física pode influenciar o estado de higidez alterando estados metabólicos e também o sistema imunológico.
OBJETIVO: Revisar na literatura estudos que abordem os efeitos promovidos pelo exercício físico no desenvolvimento da resposta imunológica e suas possíveis vias de transdução de sinais.
MÉTODOS: Foram consultadas as bases de dados SciELO e PubMed.
RESULTADOS: A literatura disponível mostra que durante a prática de exercício, várias subpopulações de leucócitos são alteradas de acordo com a intensidade e duração da atividade desempenhada. Exercícios de intensidade moderada estimulam uma resposta pró-inflamatória, enquanto aqueles de alta intensidade tendem a promover respostas anti-inflamatórias visando diminuir os danos na musculatura esquelética. Tais alterações são vistas em células apresentadoras de antígeno (como macrófagos e células dendríticas), neutrófilos, células natural killers (NK) e em moléculas de superfície como os receptores do tipo Toll (TLR) e do complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC II), além das modificações promovidas em todo o repertório de citocinas.
CONCLUSÃO: O estado atual do conhecimento permite considerar que as alterações no sistema imune são dependentes dos parâmetros inerentes ao exercício e que para que todas estas alterações ocorram, algumas cascatas de sinalização celular são acionadas, dando origem a um complexo processo de fosforilação/desfosforilação que culmina em ativação de fatores de transcrição, tradução de RNAm, síntese proteica e proliferação celular.

Palavras-chave: atividade física, citocinas, células efetoras, sinalização celular.

INTRODUÇÃO

Durante o último século, a população dos países desenvolvidos e em desenvolvimento tornou-se menos ativa fisicamente, seja pela mudança no tipo de trabalho, seja por adoção de novos hábitos cada vez mais sedentários. Esta mudança tem levado a um pronunciado aumento na incidência de doenças crônicas, tais como doenças cardiovasculares e diabetes do tipo 2, assim como tem promovido um aumento na obesidade, em desordens musculoesqueléticas, em doenças pulmonares, em certos tipos de câncer e em desordens neurológicas. Independente do estado de higidez, o sedentarismo também vem afetando a qualidade e a expectativa de vida dessas populações¹.

As respostas promovidas pelo exercício, tanto agudamente quanto em sua cronicidade, afetam diversos componentes do sistema imune. O exercício de intensidade moderada pode estimular parâmetros relacionados à imunidade celular e assim diminuir o risco de infecção, enquanto o exercício de alta intensidade pode promover um decréscimo destes mesmos parâmetros, aumentando assim o risco de doenças infecciosas^2-4.

Segundo o Colégio Americano de Medicina Esportiva (ACSM) atividades aeróbias variando entre 40 e 59% do O_2máx, 55 e 69% da frequência cardíaca máxima e 12-13 na escala de percepção subjetiva de esforço de Borg são consideradas de intensidade moderada, enquanto que atividades aeróbias variando entre 60 e 84% do O_2máx, 70 e 89% da frequência cardíaca máxima e 14-16 na escala de percepção subjetiva de esforço de Borg são consideradas de alta intensidade^5,6. A Sociedade Internacional de Exercício e Imunologia (ISEI), em seu posicionamento oficial, preconiza que a disfunção imune observada após o exercício é mais pronunciada quando o exercício é contínuo, prolongado (> 1,5h) e realizado em intensidade variando de moderada a alta (55 e 75% doO_2máx)⁷. Apesar dessas recomendações, nem todos os artigos utilizados nesta revisão utilizam estes parâmetros para o controle do exercício (O₂, FC, percepção subjetiva de esforço) e os indivíduos avaliados apresentam uma grande diversidade (atletas, não atletas), além de muitos estudos serem realizados com animais experimentais. Esses estudos foram classificados em relação à intensidade do exercício (moderado e intenso) segundo sua descrição no artigo original.

Considerações básicas na resposta imune

A resposta imunológica pode ser compreendida em duas etapas: resposta inata e resposta adaptativa. A resposta inata inclui barreiras físicas (ex.: pele), químicas (ex.: lágrima, sistema complemento) e a participação de células como macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, células natural killers (NK) e moléculas microbicidas como o óxido nítrico (NO) e ânion superóxido (O₂^-). A resposta imune adaptativa envolve principalmente linfócitos T (TCD4⁺ e TCD8⁺) e B e seus produtos, citocinas e anticorpos, respectivamente. Pode ser dividida em resposta imune humoral (mediada por anticorpos) e resposta imune celular (mediada por células, tais como linfócitos T e macrófagos). Os linfócitos TCD4⁺ (auxiliares/helper-Th0) podem se diferenciar em diversas subpopulações dentre as quais destacam-se as células Th1 (T helper tipo 1) e as células Th2 (T helper tipo 2), que produzem padrões diferentes de citocinas^8,9. A diferenciação de linfócitos TCD4⁺ em Th1 pode ser estimulada pela interleucina 12 (IL-12), produzida por células apresentadoras de antígenos (macrófagos e células dendríticas), enquanto que a diferenciação em Th2 é induzida por ação autócrina da IL-4, produzida por TCD4⁺. As células Th1 produzem predominantemente interferon-gama (IFN-γ) e estão relacionadas à resposta imune celular e ao controle de infecções causadas por microrganismos intracelulares. As células Th2 produzem principalmente IL-4 e são correlacionadas com a resposta imune humoral e controle das infecções extracelulares. Vários fatores, tais como citocinas predominantes no microambiente de ativação, moléculas co-estimulatórias, o tipo de antígeno e eventos precoces que ocorrem durante a resposta imune inata envolvendo as células dendríticas e as células NK podem direcionar o tipo de resposta predominante, determinando assim o controle ou não de uma infecção^9,10.

Citocinas

As citocinas são glicoproteínas, que, em geral, apresentam baixo peso molecular (entre 5.000 e 30.000)¹¹ e desempenham um papel central na mediação e regulação das respostas imunológicas¹². Elas atuam como mensageiras entre as células do sistema imune, hematopoiético e neuroendócrino¹³.

As citocinas têm sido classificadas como pró ou anti-inflamatórias, de acordo com as funções desempenhadas. As principais citocinas anti-inflamatórias são IL-10 e TGF-beta (fator de transformação de crescimento β) as quais podem, entre outras funções, inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias¹⁴. Dentre as citocinas pró-inflamatórias podemos citar IL-1, IL-2, IL-12, IL-18, IFN-γ e TNF-α. Alguns antagonistas competitivos são ditos anti-inflamatórios, tais como o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) que impede a ligação de IL-1 ao seu receptor¹⁵. Já a IL-12, que é reconhecidamente uma citocina pró-inflamatória¹⁴, apresenta uma subunidade chamada p40, que, quando livre, pode inibir a ação da IL-12, apresentando indiretamente uma propriedade anti-inflamatória¹⁶. A quimiocina, proteína quimiotática de monócitos (MCP-1), também pode agir indiretamente como anti-inflamatória por inibir a produção de IL-12¹⁷.

A produção de citocinas anti-inflamatórias é regulada por uma variedade de fatores¹⁴. Catecolaminas e glicocorticoides estimulam a produção de IL-4, IL-10 e IL-13 in vitro^18-21, assim como prostaglandina E₂ (PGE₂) também aumenta a produção de IL-10, IL-12p40 e IL-13^22,23. Já in vivo, catecolaminas promovem um aumento da síntese de IL-10 e IL-1ra^24,25.

A IL-6, também conhecida como "citocina gp130", é uma citocina que participa do processo inflamatório, sendo considerada uma interleucina responsiva à inflamação²⁶. Entretanto, apresenta ação anti-inflamatória indireta por estimular a síntese de IL-1ra e de IL-10^27,28. Esta citocina tem sido denominada miocina, visto que a contração de músculos esqueléticos durante exercícios prolongados libera grandes concentrações desta na circulação^28-35. A IL-8 e IL-15 também foram descritas por alguns estudos como miocinas­_­­^28,32,36,37 (tabela 1).

Efeito do exercício físico em células do sistema imune

Neutrófilos

Diversos elementos estão envolvidos no comportamento dos neutrófilos e na resposta imune ao exercício, influenciando mediadores neuroendócrinos, liberação de esteroides, produção de citocinas e processos de oxirredução associados com a produção de radicais livres³⁹. A ativação da fibra muscular aumenta a liberação de cálcio (Ca²⁺), levando à síntese de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e IL-1β, que regulam a expressão de selectinas pelas células endoteliais, atraindo neutrófilos para a região. As citocinas IL-6 e IL-8, secretadas após o dano tecidual, estimulam a via de sinalização que ativa a NADPH-oxidase culminando com a liberação de espécies reativas de oxigênio⁴⁰.

Wolach et al.⁴¹ examinaram o efeito do exercício anaeróbio (teste de Wingate) e aeróbio, realizado a 70-80% do FC_máx, na função neutrofílica em mulheres judocas e sedentárias. Houve um decréscimo significativo na quimiotaxia de neutrófilos 24h após exercício aeróbio, em ambos os grupos, mas não houve diferença na atividade bactericida ou na liberação de superóxido. Os autores também não observaram mudanças significativas na função neutrofílica após exercício anaeróbio, em ambos os grupos. O decréscimo na rede quimiotática, somente em exercício aeróbio, sugeriu que esta é alterada devido à interdependência existente entre volume e intensidade e não somente pela intensidade em si. Embora o efeito na redução da ação quimiotática de neutrófilos seja transitório e revertido em 48h após exercício, é possível gerar uma "janela de oportunidade" na qual o risco de infecção aumentado deve ser considerado⁴².

O exercício físico intenso promove desgranulação de neutrófilos aumentando a concentração de enzimas como a mieloperoxidase (MPO), que funciona como marcador de migração de neutrófilos para o músculo e da desgranulação destes no soro⁴³.

A infiltração de neutrófilos, em ratos submetidos a cinco semanas de atividade natatória, foi mais pronunciada em fibras oxidativas (vermelhas) do que em fibras glicolíticas (brancas). Não foi observada diferença significativa na concentração de marcadores proteicos de ação neutrofílica (MPO), em repouso, entre animais treinados e não treinados. Porém, uma única sessão de exercício exaustivo produziu um aumento significativo de MPO em animais não treinados comparado com o grupo treinado, sugerindo um possível efeito protetor do treinamento no tecido muscular⁴⁴.

Células apresentadoras de antígeno

Linfócitos T reconhecem antígenos apenas quando células apresentadoras (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B) expõem antígenos em sua superfície associados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC – major histocompatibility complex). Exercícios aeróbios prolongados e extenuantes diminuem a expressão de receptores do tipo Toll (Toll-like receptor – TLRs) em macrófagos e comprometem a apresentação de antígenos para os linfócitos T, impedindo, sobretudo, a resposta inflamatória Th1. Esse efeito anti-inflamatório impede o dano tecidual causado pelos mediadores inflamatórios e reduz o risco de doenças inflamatórias crônicas, mas aumenta a susceptibilidade de infecções por microrganismos intracelulares⁴⁵.

Macrófagos de camundongos submetidos a treinamento aeróbio de intensidade moderada realizado em esteira rolante aumentaram sua capacidade microbicida e a produção de IFN-γ, TNF-α e NO, sendo capazes de diminuir a infecção por Listeria monocytogenes. Observou-se também uma redução na produção de IL-10. Ainda nestas células, o treinamento promoveu uma diminuição de receptores β2-adrenérgicos (β2AR)⁴⁶, assim como já foi visto em linfócitos após treinamento de resistência⁴⁷. O β2AR é um membro da família de receptores acoplados à proteína G e funciona como chave de ligação para regulação do sistema imune via sistema nervoso simpático⁴⁸ e está envolvido com a inibição da enzima NO sintase induzida (iNOS). A diminuição desses receptores é um dos fatores que contribuem para o aumento da atividade microbicida de macrófagos promovida pelo treinamento moderado⁴⁶.

Células dendríticas têm a capacidade de internalizar antígenos e expressar um grande número de moléculas co-estimulatórias sendo uma importante célula apresentadora de antígenos para as células T, estimulando a sua expansão clonal⁴⁹. Chiang et al.⁵⁰ observaram em roedores que, após cinco semanas de treinamento na esteira com incrementos na velocidade e inclinação ao longo das semanas, houve um aumento no número de células dendríticas, em sua expressão de MHC de classe II e produção de IL-12, sugerindo a capacidade de indução de resposta imune celular.

Células NK

As células NK apresentam notável sensibilidade ao estresse promovido pelo exercício físico, o qual promove sua redistribuição do sangue periférico para os outros tecidos, sugerindo que a NK pode ser um potencial elo entre a atividade física regular e o estado de saúde geral⁵⁹. A mobilização da circulação periférica pode ocorrer via mecanismos que incluem estresse por aumento substancial do fluxo sanguíneo periférico e expressão diminuída de moléculas de adesão induzida por catecolamina⁶⁰, cuja produção é estimulada pelo exercício físico⁶¹. Entretanto, durante exercício muito prolongado (maior que 3h) a concentração de células NK circulantes pode retornar ao nível pré-exercício, ou mesmo tornar-se ainda menor do que este⁶². Uma hipótese para essa diminuição seria a migração dessas células para sítios de injúria muscular⁶³. Alguns estudos demonstram que os dois subgrupos, CD56^bright e CD56^dim, aumentam durante o exercício; entretanto, existe uma mobilização diferencial entre eles. A razão CD56^bright:CD56^dim varia entre o período de repouso, durante o exercício e no período de recuperação, sendo menor nos dois primeiros momentos e aumentando no terceiro. Isso demonstra que este balanço durante a recuperação do estresse fisiológico favorece o subgrupo CD56^{bright 64-66}. É neste período que ocorre a recuperação da homeostase e adaptação tecidual⁶⁷, sugerindo que este subgrupo pode ter um importante papel neste processo⁵⁹. Embora as células NK CD56^bright sejam principalmente encontradas em órgãos linfoides secundários^52,58, estas células também são encontradas em sítios inflamatórios^58,68, o que pode ser explicado por possuírem uma grande capacidade de produção de citocinas e por apresentarem expressão de moléculas de adesão, que podem direcioná-las ao tecido que sofreu injúria⁵⁸. Além da produção de citocinas a CD56^bright libera vários fatores de crescimento angiogênicos na circulação uterina⁶⁹, sugerindo que, somado a outros fatores, estes podem contribuir para a angiogênese, que é uma adaptação fisiológica ao exercício regular⁵⁹.

Apesar desses achados, é necessária uma melhor investigação do papel das células NK associado ao exercício.

Subpopulações de linfócitos

A concentração de todas as subpopulações linfócitos aumenta no compartimento vascular durante o exercício e diminui, a níveis menores que aqueles apresentados no período pré-exercício, após trabalho físico de longa duração^70,71. Durante o exercício, a razão CD4⁺:CD8⁺ diminui, refletindo um maior aumento nas células TCD8⁺ em relação a TCD4^{+ 26}. Embora a concentração de todas as subpopulações de linfócitos aumente, a percentagem de células TCD4⁺ declina pelo fato de as células NK aumentarem mais do que qualquer outra subpopulação^26,59.

O decréscimo na concentração de linfócitos no período pós-exercício pode ser consequência, pelo menos em parte, de um mecanismo de apoptose⁷². Um percentual maior de apoptose de linfócitos em humanos tem sido descrito imediatamente após a realização de exercícios de alta intensidade^72-74.

O índice de apoptose de linfócitos quando o exercício é realizado a 38% O_2máx (6,9 ± 0,5%) é semelhante aos níveis basais (6,2 ± 0,2%) e aumenta significativamente quando a intensidade do exercício alcança 61% O_2máx (10,4 ± 0,6%). Um aumento significativo nos índices de apoptose induzida pelo exercício é observado com o incremento gradual da carga, alcançando o pico máximo imediatamente após exercício exaustivo (100% O_2máx), atingindo um percentual de apoptose de 22,4 ± 0,4%. Após 20 minutos de recuperação, o índice apoptótico é significativamente menor, caindo ainda mais após 40 min, e chegando aos níveis basais após 60 min pós-exercicio⁷². O exercício intenso também é capaz de diminuir a concentração de glutationa (GSH) de linfócitos, induzindo o estresse oxidativo, enquanto o conteúdo de caspases 8, 9 e 3 ativas e a fragmentação de DNA parecem ser aumentados⁷⁵. Alguns autores tendem a associar o exercício intenso à apoptose devido à ação dos altos níveis de catecolaminas produzidos⁷², enquanto outros associam ao aumento do estresse oxidativo^75,76.

Kruger et al.⁷⁷ mostraram que a redistribuição de leucócitos, mecanismo fundamental de regulação da hematopoiese, está ativa durante a alteração na concentração de linfócitos promovida pelo exercício. O aumento de catecolaminas promovido pelo exercício pode estar associado a essa redistribuição, uma vez que os linfócitos apresentam receptores α e β adrenérgicos, sugerindo assim uma regulação neurohormonal.

Linfócitos T helper (Th)

Os linfócitos TCD4⁺ virgens expressam a molécula co-estimulatória CD28 em sua superfície que interage com seu ligante, a molécula B7, na superfície da célula apresentadora de antígeno. A ligação CD28-B7 dispara a sinalização para a síntese de IL-2 e a expressão de seu receptor (IL-2R) pela célula T, ocasionando assim a sua proliferação e diferenciação^78,79. Com o avanço da idade dos indivíduos o número absoluto de linfócitos T diminui, assim como a expressão de moléculas CD28 e a produção de citocinas do padrão Th1 (IL-2 e IFN-γ), enquanto há um aumento da produção de citocinas do tipo Th2 (IL-4). Esta alteração no balanço Th1/Th2 pode contribuir para a vulnerabilidade maior dos idosos a certas infecções⁸⁰.

Efeito do exercício físico na produção de citocinas

A produção de citocinas pode ser modulada por uma série de estímulos, dentre os quais podemos citar estresse hormonal, estresse oxidativo e exercício extenuante¹⁵. O primeiro estudo sugerindo que o exercício físico induzia um aumento das concentrações plasmáticas de citocinas foi publicado em 1983 e mostrou que o plasma obtido de seres humanos após a prática de exercício, quando injetado intraperitonialmente em ratos, promovia o aumento da temperatura retal destes animais⁸⁴.

Vários autores têm relatado um aumento nas concentrações séricas de citocinas anti-inflamatórias após diferentes formas de exercício. O aumento de IL-6 foi associado ao exercício extenuante em um maratonista⁸⁵, assim como em resposta a outros tipos de exercícios, nos quais foi observado um aumento de cerca de 100 vezes em sua concentração plasmática^26,28-33. O aumento de IL-6 está intimamente ligado à intensidade do exercício^27,28, a qual representa indiretamente a massa muscular envolvida na atividade contrátil²⁸. Exercícios que envolvam uma massa muscular limitada, como, por exemplo, músculos das extremidades superiores, podem ser insuficientes para aumentar as concentrações plasmáticas de IL-6 acima dos níveis pré-exercício. Por outro lado, a corrida, que envolve uma grande quantidade de grupos musculares, é a modalidade de exercício em que observou-se o mais pronunciado aumento de IL-6²⁸. O pico dos níveis séricos desta citocina é alcançado no final da realização do exercício ou em um curto período após este, seguido por um rápido decréscimo voltando para os níveis do período pré-exercício³⁵. Deste modo, a combinação entre a modalidade, a intensidade e a duração da atividade física determinam a magnitude do aumento da concentração plasmática de IL-6 induzido pelo exercício²⁸. Além de seu efeito imunomodulador, esta miocina também apresenta importantes efeitos metabólicos, tais como o aumento da captação de glicose e da oxidação de ácidos graxos pelo músculo esquelético, aumento da gliconeogênese hepática e lipólise no tecido adiposo (figura 1). Na mesma linha, a miocina IL-8 parece exercer efeitos angiogênicos^28,36,37 e a IL-15, também produzida pela contração muscular, parece ter efeitos anabólicos e na redução da adiposidade^36,37,86. Apesar de alguns estudos não mostrarem aumentos significativos na IL-15 plasmática após o exercício^87,88, Tamura et al.⁸⁹ observaram este aumento em indivíduos submetidos a 30 minutos de exercício na esteira com intensidade de 70% da FC_máx predita pela idade (FC_máx = 220 – idade). Os autores atribuem a falta de consenso na literatura aos diferentes desenhos experimentais e principalmente aos momentos da medida da IL-15 após o exercício.

O aumento nas concentrações de IL-1ra, IL-4, IL-10, IL-12p40 e MCP-1 foi observado após a realização de exercício máximo⁹⁰, exercício de resistência^91,92, corridas do tipo downhill⁶³, ciclismo intenso⁹³, corridas e ciclismo de resistência⁹².

Em um estudo realizado envolvendo indivíduos do sexo masculino, corredores e triatletas, foi observado um aumento de 60% na concentração plasmática de IL-1ra imediatamente após a realização de exercício de intensidade moderada (EIM) (1h de corrida na esteira, 60% O_2máx), enquanto que a corrida downhill (CD) (45min ­[–10% de gradiente], 60% O_2máx) promoveu um aumento de 100% nesta concentração e a atividade física de alta intensidade (EAI) (1h de corrida na esteira, 85% O_2máx) promoveu um aumento de 120%. Estes valores foram ainda maiores após uma hora do final da atividade física, sendo 1,3 vezes maiores que a concentração plasmática pré-exercíco, no caso de EIM, 2,4 vezes maiores, na CD e cinco vezes maiores no EAI. A concentração de IL-10 aumentou apenas imediatamente após o EAI (6,3 vezes) e uma hora após esta atividade (sete vezes), permanecendo inalterada nos dois outros tipos de treinamento, EIM e CD. Os níveis plasmáticos de IL-12p40 foram 30% maiores imediatamente após a realização do EAI, enquanto 1h após a realização dos três tipos de exercício, aumentaram apenas 10%, no caso de EIM, 15%, na CD e 25% no EAI¹².

Keller et al.⁹⁷ mostraram que a superexpressão de TNF-α retornou às concentrações normais após 1h de exercício natatório agudo em camundongos cujo gene do receptor de TNF-α (TNFR) foi deletado. Além disso, exercício crônico parece suprimir citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α e IL-6, e aumentar citocinas anti-inflamatórias incluindo IL-4, IL-10 e TGF-β^98,99.

Efeito do exercício físico nas vias de sinalização envolvidas na resposta imune

As interações moleculares que ocorrem na superfície das células, tipo interação ligante-receptor, dispara uma cascata de sinalizações bioquímicas citoplasmáticas envolvendo diversas vias de transdução de sinais. Essas sinalizações podem resultar na produção de proteínas, citocinas, expressão de receptores e proliferação. Durante a ligação antígeno/receptor em linfócitos, a agregação do receptor de antígeno leva à ativação de proteínas tirosinas cinases associadas aos receptores na porção citoplasmática da membrana celular. Isso inicia a sinalização intracelular pela fosforilação de resíduos de tirosina nas caudas dos receptores agregados. Outras tirosinas cinases do citosol podem ser ativadas e passam a fosforilar novos alvos, até que fatores de transcrição sejam ativados e atuem no núcleo, induzindo a transcrição de determinados genes¹⁰⁰.

A sinalização de IL-6 se assemelha à de leptina devido ao receptor de leptina (LRb) e a gp130Rβ compartilharem um alto grau de homologia em suas sequências e ambos ativarem a via de sinalização do complexo formado pela proteína cinase ativada por Janus (JAK)-transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT). Quando a IL-6 se liga ao receptor homodimerizado IL-6Rα/gp130Rβ, resulta em uma cascata de sinalização que é iniciada por autofosforilação e ativação de JAK, seguido de recrutamento de domínio SH2, que contém a proteína tirosina fosfatase SHP2, que leva a ativação da cascata de sinalização Ras-ERK1/2²⁸. A IL-6 pode exercer funções no sistema imunológico, estimulando a síntese de IL-1ra e de IL-10^27,28, assim como pode interferir em vários processos metabólicos via sinalização por AMPK e PI3K-AKT²⁸ (figura 1).

A proteína mTOR (proteína alvo de rapamicina em mamíferos – droga imunossupressora) é uma serina/treonina cinase envolvida em vários processos celulares, os quais incluem metabolismo, crescimento (hipertrofia e hiperplasia), sobrevivência, envelhecimento, plasticidade sináptica e memória¹⁰³. A via de sinalização desta enzima pode ser ativada por: 1) prática de exercício físico; 2) baixos níveis de energia na célula, via AMPK (proteína cinase ativada por AMP); 3) fatores de crescimento como insulina e IGF-1; 4) aminoácidos, via Rag GTPases; 5) sinais da família Wnt via glicogênio sintase cinase 3 (GSK3)¹⁰⁴. No sistema imunológico, a sinalização envolvendo mTOR é disparada pela ligação de antígenos a seus receptores específicos em células T e B ou à TLR e pela ligação de interleucinas a seus receptores^104,105.

Esta enzima cinase pode apresentar-se na forma de dois complexos: mTORC1 e mTORC2. A mTOR e a LST8 (também chamado GβL), juntamente com a proteína associada reguladora de mTOR (RAPTOR) formam o complexo mTORC1. RAPTOR é essencial para a atividade de mTORC1. O complexo mTORC2 também apresenta LST8, mas, ao invés de RAPTOR, está associado com RICTOR (uma estrutura insensível ao imunossupressor rapamicina) e possivelmente a uma MAPKAP1 (proteína cinase ativada por mitógenos associada à proteína 1, também conhecida como SIN1)¹⁰⁵.

O complexo mTORC1 estimula a síntese de proteína e a proliferação celular, enquanto o complexo mTORC2, a organização do citoesqueleto. O complexo de esclerose tuberosa 1 (TSC1) e 2 (TSC2) juntos formam um complexo funcional que age como um inibidor de mTORC1. A prática de exercícios pode gerar a produção de fatores de crescimento e citocinas, estas últimas, juntamente com moléculas co-estimulatórias e receptores de antígenos ativam PI3K, que ativa subsequentemente AKT (PKB). Esta enzima completamente ativada inibe TSC2 por fosforilação da mesma, permitindo a ativação de mTORC1. Alternativamente, estresse celular e danos no DNA, os quais também podem se promovidos por atividade física, podem inibir mTORC1 por promover a capacidade reguladora de TSC1-TSC2. Este complexo age via inibição de RHEB (uma GTPase homóloga a Ras, abundante no cérebro), que é um estimulador de mTORC1 (figura 2)¹⁰⁵.

A inibição de mTORC1 leva a um efeito pró-inflamatório em células fagocíticas, aumentando sua capacidade de produzir citocinas, tais como IL-6, IL-12 e IL-23 e diminuindo a produção de citocinas anti-inflamatórias como IL-10. Esta inibição ainda é capaz de estimular respostas do tipo Th1 e Th17, que são tipicamente inflamatórias¹⁰⁶. A via de mTORC1 pode ser ativada em fagócitos em resposta à infecção bacteriana ou após exposição à lipopolissacarídios (LPS), ou ainda durante prática de exercícios físicos¹⁰⁷.

CONCLUSÃO

A prática regular de exercício físico pode ser benéfica para a saúde, porém, parâmetros como volume e intensidade devem ser observados em sua prescrição para que dele se obtenha melhores resultados. De uma maneira geral, o exercício de intensidade moderada promove proteção contra infecções causadas por microrganismos intracelulares, pois direciona a resposta imune para a predominância de células Th1. Em contrapartida, atividades de alta intensidade geram aumento das concentrações de citocinas anti-inflamatórias (padrão Th2), visando diminuição dos danos no tecido muscular resultantes da inflamação, embora isto possa resultar no aumento da susceptibilidade a infecções. A figura 3 resume os principais efeitos do exercício físico no sistema imunológico.

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Correspondência:
Verônica Salerno Pinto
Universidade Federal do Rio de Janeiro - Escola de Educação Física e Desportos.
Av. Carlos Chagas Filho, 540 ]]> 21941-599 – Cidade Universitária
Rio de Janeiro, RJ.
E-mail: vpsalerno@yahoo.com.br

Todos os autores declararam não haver qualquer potencial conflito de interesses referente a este artigo.