Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística^*

Crésio de Aragão Dantas Alves^I; Renata Arruti Aguiar^II; Ana Cláudia S Alves^II; Maria Angélica Santana^III

^IProfessor Coordenador da Residência em Endocrinologia Pediátrica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA – Salvador (BA) Brasil
^IIMédica Residente em Endocrinologia Pediátrica (R3), Hospital Universitário Professor Edgard Santos, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA – Salvador (BA) Brasil
^IIIMédica Pneumologista e Coordenadora do Serviço de Fibrose Cística, Hospital Octávio Mangabeira, Secretaria de Saúde do Estado da Bahia, Salvador (BA) Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

Diabetes melito relacionado à fibrose cística (DMFC) é a principal complicação extrapulmonar da fibrose cística. Atualmente, ele afeta 15-30% dos adultos com fibrose cística e sua prevalência tende a aumentar com o aumento da expectativa de vida desses pacientes. Esse trabalho tem por objetivo rever a fisiopatologia, morbidade, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento do DMFC. Uma pesquisa bibliográfica utilizou os bancos de dados Medline e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde, selecionando artigos publicados nos últimos vinte anos. A insulinopenia secundária à destruição de células beta pancreáticas é o principal mecanismo causal, embora a resistência insulínica também possa estar presente. O DMFC apresenta características do diabetes melito tipo 1 e tipo 2 e tem início, em média, aos 20 anos de idade. Ele pode cursar com hiperglicemia em jejum, pós-prandial ou intermitente. As alterações do metabolismo glicêmico agravam o estado nutricional, aumentam a morbidade, diminuem a sobrevida e pioram a função pulmonar. As complicações microvasculares estão presentes, porém raramente observam-se as macrovasculares. A triagem para o DMFC deve ser anual, a partir dos 10 anos de idade, através do teste de tolerância oral à glicose e, em qualquer faixa etária, se houver perda ponderal inexplicada ou sintomatologia de diabetes. Pacientes hospitalizados também devem ser investigados e receber terapia insulínica se a hiperglicemia em jejum persistir além de 48 h. A insulina é o tratamento de escolha para o diabetes com hiperglicemia em jejum. Não existe consenso quanto ao tratamento do diabetes intermitente ou sem hiperglicemia de jejum. Não há orientações de restrições alimentares. O acompanhamento deve ser multidisciplinar.

Descritores: Fibrose cística; Diabetes melito.

Introdução

Fibrose cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva, com incidência de 1:2.500 nascidos vivos em populações caucasianas.^(1-3) No Brasil, estima-se que existam 2.000 pacientes com FC.⁽⁴⁾ A doença é complexa, grave e envolve diversos sistemas orgânicos. Sua apresentação clínica clássica é a de doença pulmonar obstrutiva crônica, disfunção pancreática exócrina e níveis de cloro no suor acima de 60 mEq/L.⁽⁵⁾ Mais de 1.000 mutações do gene da FC, localizado no braço longo do cromossomo 7, foram descritas.^(2,4) A mutação DF508 é a mais comum, identificada em 60-70% dos pacientes, e correlacionada com a insuficiência pancreática exócrina.⁽⁶⁾ Estas mutações levam à alteração na codificação de uma proteína transmembrana denominada Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Protein (CFTR), causando disfunção do canal de cloro.⁽³⁾ Alterações no transporte de cloro e água conduzem a secreções viscosas com obstrução progressiva e eventual destruição de órgãos. Interações entre mutações genéticas, genes modificadores e fatores ambientais contribuem para a grande variabilidade fenotípica e severidade da doença.⁽⁷⁾ Noventa por cento da morbi-mortalidade se deve a infecções pulmonares e suas complicações.⁽⁶⁾ A maior sobrevida está relacionada ao tratamento do íleo meconial ao nascimento, suporte nutricional adequado, fisioterapia respiratória e antibioticoterapia precoce para as infecções pulmonares.⁽⁶⁾

O aumento da longevidade tem ocasionado maior incidência de complicações extrapulmonares, dentre as quais destaca-se o diabetes melito relacionado à fibrose cística (DMFC).^(1,2) Estima-se que o DMFC acometa aproximadamente 15-30% dos adultos com FC.^(3,8) Esse trabalho tem por objetivo rever o conhecimento recente sobre DMFC, com atenção especial a sua fisiopatologia, quadro clínico, morbidades, diagnóstico e conduta terapêutica.

Fisiopatologia

Na FC, o metabolismo da glicose é influenciado pela desnutrição, infecções crônicas e agudas, aumento do metabolismo basal, deficiência de glucagon, disfunção de polipeptídeos pancreáticos, alteração do clearance da insulina, má absorção e alterações no trânsito intestinal, disfunção hepática e aumento do esforço respiratório.^(9-11) A fisiopatologia do DMFC difere do diabetes melito tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2), sendo classificado pela Academia Americana de Diabetes como "outros tipos de diabetes: causado por lesão do pâncreas exócrino".^(1-12) Embora a deficiência insulínica seja o principal mecanismo, a resistência insulínica também participa da etiopatogenia do DMFC.^(13,14)

Insulinopenia

As alterações do canal de cloro levam à hiperviscosidade da secreção ductal pancreática, causando lesões obstrutivas, infiltração gordurosa, fibrose progressiva das ilhotas e redução da secreção de insulina, glucagon e polipetídeo pancreático.^(10,14) O acúmulo de substância amilóide dentro das células beta, presente nos pacientes com FC e diabetes e ausente naqueles com FC não diabéticos, contribui para a insulinopenia devido ao seu efeito citotóxico e limitador da secreção de insulina.^(1,13) Alguns autores relataram a presença de anticorpos antiilhotas, enquanto outros falharam na tentativa de encontrar um fator auto-imune.⁽¹¹⁾ Outros encontraram maior prevalência de anticorpos contra Pseudomonas sugerindo um mecanismo imunológico desencadeado por infecções pulmonares bacterianas.⁽¹⁵⁾ Não foram descritas associações com antígenos de histocompatibilidade (HLA)-DR3 e DR4 comuns em pacientes com diabetes melito tipo 1.⁽¹⁶⁾

A diminuição da secreção insulínica é associada à insuficiência pancreática exógena.^(1,17) Portadores de FC e insuficiência pancreática exócrina têm 41% de redução no pico de insulina plasmática em resposta à ingestão de glicose, bem como retardo no tempo necessário para atingir este pico.⁽¹⁾ Alguns autores demonstraram que o tempo necessário para atingir o pico de insulina, após a ingestão de glicose, variou de 20-60 min para o grupo controle, 30-120 min para portadores de FC com tolerância normal à glicose, 60-120 min para portadores de FC com intolerância à glicose, e 150 min para aqueles com DMFC.⁽¹⁸⁾ A resposta insulínica à glicose oral está positivamente correlacionada à concentração de peptídeo-C após infusão venosa de glucagon. Esta medida estima a função residual das células beta em portadores de DMFC.⁽¹¹⁾ Devido a este atraso da resposta insulínica, alguns pacientes podem cursar com hiper- e hipoglicemia.⁽¹⁾

Resistência insulínica

O papel da resistência insulínica na fisiopatologia do DMFC não está totalmente esclarecido. Quando presente, a resistência insulínica está relacionada a diversos mecanismos, incluindo infecções respiratórias crônicas ou de repetição, corticoterapia, fibrose hepática sub-clínica, elevação dos níveis séricos dos hormônios contra-regulatórios (e.g., catecolaminas, cortisol), aumento das citocinas (e.g., interleucina 1 e 6) e glicotoxicidade.^(19,20) A elevação do fator de necrose tumoral (TNF-a) está diretamente relacionada ao grau de tolerância à glicose.⁽²¹⁾ Pacientes com índices glicêmicos normais tendem a ter menor elevação do TNF-a do que aqueles intolerantes à glicose. Ofei et al. (1996) demonstraram aumento na sensibilidade insulínica em diabéticos do tipo 2 após infusão de anticorpos sintéticos contra TNF-a.⁽²²⁾

A resistência insulínica também pode ser causada por alterações na proteína transportadora de glicose 4 (GLUT-4). A translocação da GLUT-4 do compartimento intracelular para a superfície é necessária para o transporte normal de glicose para dentro da célula.⁽²³⁾ A depender do tipo de mutação, a CFTR poderá ter função deficiente ou mesmo não ser produzida.⁽²³⁾ Há indícios de que anormalidades nessa proteína possam alterar a translocação da GLUT-4 do meio intracelular para a membrana plasmática, contribuindo para a resistência insulínica.⁽²³⁾

O melhor método para avaliar a resistência insulínica é a técnica da hiperinsulinemia euglicêmica, que consiste na infusão simultânea de insulina e glicose. Se a produção hepática de glicose for inibida pela infusão de insulina, então, a quantidade de glicose exógena necessária para manter a euglicemia será um reflexo da sensibilidade periférica tissular à insulina.⁽¹⁾ A resistência periférica à insulina (RI) também pode ser avaliada mais facilmente pelo índice Homeostasis Model Assessment (HOMA), onde RI = [insulina em jejum x glicose em jejum/22,5].⁽¹⁰⁾

Morbi-mortalidade

Um estudo mostrou sobrevida de 60% aos 30 anos de idade em pacientes com FC sem diabetes, e 25% em pacientes com DMFC.⁽²⁴⁾ Além de um risco de mortalidade 6 vezes maior do que o de indivíduos com FC sem diabetes,⁽¹⁾ as principais morbidades observadas nestes pacientes são:

Efeitos respiratórios

Portadores de DMFC, quando comparados a pacientes com FC sem diabetes, apresentam pior função pulmonar, exacerbações pulmonares mais graves e freqüentes, maior prevalência de bactérias patogênicas em amostras de escarro, e conseqüentemente, menor sobrevida e pior qualidade de vida.^(8,9) Alguns autores mostraram correlação direta entre o grau de intolerância à glicose e declínio do volume expiratório forçado no primeiro segundo e capacidade vital forçada.⁽²⁵⁾ Outros autores, analisando culturas de escarro, encontraram alta prevalência de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia e Aspergillus spp.⁽⁹⁾ Esses autores relataram ainda maior freqüência de asma e sinusite nos pacientes com DMFC, quando comparados a não diabéticos com FC.

O declínio da função pulmonar tem início 24 anos antes do diagnóstico do diabetes, estando relacionado com o grau de intolerância à glicose, o que promove alteração na estrutura do tecido pulmonar e maior predisposição a infecções.^(3,25) Por ser um hormônio anabólico e responsável pelo metabolismo protéico, a deficiência de ação insulínica reduz a função da musculatura inspiratória e do diafragma, deteriorando ainda mais a função pulmonar.^(1,8)

O tratamento do DMFC reverte o declínio na função pulmonar sugerindo que ele de fato contribui para a progressão da doença e não é, simplesmente, um de seus marcadores.⁽²⁶⁾

Efeitos nutricionais

Pacientes com FC apresentam, em geral, má-digestão e má-absorção, que se tornam clinicamente aparentes após a destruição de aproximadamente 90% do pâncreas exócrino. Nesta situação, as fezes são volumosas e freqüentes, acinzentadas, com odor forte, e eventualmente oleosas.⁽²⁷⁾ A flatulência é comum, com abdômen saliente. A má absorção reflete–se no estado nutricional, com desnutrição protéico-calórica, deficiência de vitaminas e hipodesenvolvimento pondero-estatural. O quadro clínico pode evoluir para um aspecto de carência global, com hipotrofia muscular, apesar da ingestão alimentar e do apetite mantido. Há associação consistente entre a gravidade da doença pulmonar e o estado nutricional. O desenvolvimento de deficiência imunitária do tipo celular secundária à desnutrição, resulta numa maior susceptibilidade às infecções.⁽²⁷⁾ Com o surgimento da deficiência insulínica no DMFC, ocorre piora do estado nutricional, uma vez que a insulina é um hormônio anabólico.⁽²⁸⁾ Pacientes com DMFC possuem menor peso e altura para a idade, e menor índice de massa corporal que indivíduos com FC sem diabetes.⁽⁹⁾ O catabolismo protéico melhora com o início precoce da terapêutica com insulina.⁽²⁹⁾

Efeitos psicossociais

Como o portador de DMFC é, geralmente, um adolescente ou jovem adulto, isto pode tornar a abordagem psicossocial mais difícil. Não raro, eles deixam de realizar monitoração glicêmica e não usam a insulina regularmente.⁽³⁰⁾ A postura negativa frente à vida e a falta de objetivos concretos sinalizam o quadro depressivo que deve ser trabalhado por um especialista.⁽²⁴⁾ Os pilares positivos desta relação são a autoconfiança, a auto-estima e o suporte familiar, e os negativos são os conflitos familiares, a pouca comunicação com os pais, depressão e a não aceitação da doença.⁽²⁾

Efeitos microvasculares e macrovasculares

As complicações microvasculares são potencializadas pelo uso de antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios e por deficiência vitamínica.^(3,32) Outros fatores de risco associados ao desenvolvimento de complicações microangiopáticas incluem duração da doença e controle glicêmico.⁽³²⁾

As complicações microvasculares no DMFC são relatadas como tendo as seguintes freqüências: retinopatia (5-16%), neuropatia (5-21%) e nefropatia (3-16%).⁽¹⁴⁾ A retinopatia é diagnosticada através do exame de fundo de olho. Não existe um método confiável para realizar a triagem da nefropatia diabética nestes pacientes. A microalbuminúria, padrão ouro em outros tipos de diabetes, tem sua indicação limitada no DMFC, uma vez que a excreção urinária de albumina está aumentada, devido a infecções crônicas e uso prolongado e repetido de aminoglicosídeos.⁽³³⁾ A neuropatia diabética é avaliada através da sensibilidade cutânea e reflexos tendinosos. No DMFC, ela pode ser agravada pela deficiência de vitaminas lipossolúveis.⁽¹³⁾

Existem poucos relatos de complicações macrovasculares. Possíveis explicações incluem: baixa expectativa de vida, menor incidência de dislipidemia e hipertensão, ausência de obesidade e insulinopenia.^(3,34) Não há recomendação para a triagem dessas complicações, embora seja indicado o perfil lipídico em jejum.⁽³⁾

Quadro clínico

A idade média de início do DMFC situa-se entre 18-21 anos, acometendo 15-30% dos pacientes adultos.^(1,33) Mais raramente, lactentes podem apresentar esta complicação.⁽³⁵⁾ Os principais fatores de risco associados ao desenvolvimento do DMFC são o aumento da longevidade, sexo feminino, insuficiência pancreática exógena, homozigoze para a mutação DF508, infecções pulmonares, corticoterapia, nutrição enteral ou parenteral, e gravidez.^(9,11,13)

O DMFC apresenta características tanto de DM1 como DM2.^(2,3,9) O curso clínico é insidioso. Inicialmente ocorre hiperglicemia pós-prandial que evolui para hiperglicemia em jejum. Outras vezes a hiperglicemia só surge durante períodos de estresse.^(3,12) A cetoacidose é infreqüente.^(13,36) Além de poliúria, polidipsia e perda ponderal, sintomas clássicos do DM1, manifestações inespecíficas como redução da velocidade de crescimento, atraso no desenvolvimento puberal e declínio não explicado da função pulmonar sugerem o diagnóstico.⁽³⁾ Algumas vezes, o diabetes pode ser a primeira manifestação da FC.⁽³⁷⁾ A perda ponderal, queda do índice de massa corpórea, e declínio da função pulmonar têm inicio até 4,5 anos antes do diagnóstico do diabetes.^(3,25) Não se deve esperar pelo surgimento dos sintomas clássicos para se pensar no diagnóstico, uma vez que, ao atraso na instituição de medidas terapêuticas, se associa a maior morbidade.^(34,38) A Tabela 1 compara o quadro clínico do DMFC com o DM1 e DM2.

Classificação

As alterações no metabolismo da glicose no paciente com FC podem ser didaticamente classificadas em: 1) intolerância a glicose, 2) diabetes sem hiperglicemia em jejum, 3) diabetes com hiperglicemia em jejum; e 4) diabetes intermitente, ocorrendo durante períodos de infecção, hospitalizações, uso de nutrição enteral ou parenteral e corticoterapia.^(2,3)

A prevalência média desses distúrbios em adultos com FC é a seguinte: Intolerância à glicose = 35%; DMFC sem hiperglicemia em jejum = 25%, e DMFC com hiperglicemia em jejum = 15%.⁽³⁹⁾

Diagnóstico

O diagnóstico dos variados graus de intolerância à glicose é baseado na glicemia em jejum ou no teste de tolerância oral à glicose (TTOG). Embora a glicemia de jejum seja mais fácil de ser realizada, sua sensibilidade é baixa, porque, como visto, existem formas clínicas que não apresentam hiperglicemia em jejum.^(3,30) Por isso, recomenda-se o teste de tolerância oral à glicose, como padrão ouro. Ele é realizado após a ingestão de 1,75 g/kg de glicose (máximo: 75 g), medindo a glicemia basal e após 2 h. Para realizar o teste, o paciente não deve estar sendo tratado com corticóide, nem ter tido infecções pulmonares agudas há pelo menos 1 mês.⁽³⁾ Resultados anormais devem ser confirmados por um segundo exame, principalmente naqueles pacientes sem sintomatologia de diabetes.⁽⁴⁰⁾ Pacientes com glicemia em jejum > 126 mg/dL não necessitam realizar o TTOG. A Tabela 2 mostra os critérios diagnósticos para DMFC e intolerância à glicose.

Triagem

A triagem deve ser anual, com inicio a partir dos 6-10 anos, com um TTOG.^(1,13,34) Ela também deve ser realizada, em qualquer faixa etária, quando da hospitalização para intercorrências agudas, uso de nutrição enteral ou parenteral (DMFC intermitente), perda ponderal inexplicada, ou sintomatologia de diabetes.⁽⁴¹⁾

Tratamento

O tratamento do DMFC visa o manejo da hiperglicemia, prevenção da hipoglicemia, otimização do estado nutricional e promoção da adaptação social e emocional.⁽²⁸⁾ A abordagem deve ser individualizada, com ênfase nos aspectos clínicos e de gravidade de cada caso, contando com equipe multidisciplinar. A educação, conscientização e cooperação dos pais são elementos importantes no estabelecimento de uma relação de mútua confiança, visando à terapêutica precoce e correta.⁽²⁷⁾ Não existem recomendações específicas quanto ao tratamento do paciente com intolerância à glicose. A Tabela 3 sumariza as principais recomendações terapêuticas.

Abordagem nutricional

A dieta deve ser balanceada, hipercalórica e hiperprotéica, com teor normal ou aumentado de lípides. As dietas restritivas são inapropriadas porque a desnutrição acarreta piora do estado geral, maior recorrência de infecções e aumento de morte precoce.⁽¹⁾ Em relação ao valor calórico, a oferta de 30-50% acima das recomendações diárias é necessária em virtude do gasto energético excessivo.⁽³⁾ Quanto ao conteúdo protéico, a ingestão deve ser 2 a 3 vezes superior ao normal. As gorduras devem ser oferecidas sem restrição, no teor de 30-40%.⁽⁴¹⁾ Vitaminas lipossolúveis (D, E, e A) estão indicadas na insuficiência pancreática, e vitamina K se houver hepatopatia.⁽¹³⁾ Não há restrições à ingestão de sal e a ingestão de sódio situa-se, em média, acima de 4.000 mg/dia. A contagem de carboidratos está indicada, não com fins restritivos, mas como controle da ingestão de açúcares.⁽¹⁾ O plano alimentar deve incluir recomendações sobre manejo da dieta durante exercício, doenças e episódios de hipoglicemia.

Se o peso ou o desenvolvimento puberal não puder ser mantido através de dieta adequada ou com suplementação oral, deve-se avaliar a necessidade de dieta por sonda nasogástrica, gastrostomia ou jejunostomia.⁽¹³⁾ A nutrição parenteral encontra-se reservada para doença grave, pancreatites ou pós-operatório abdominal.⁽¹³⁾

Abordagem farmacológica

Não existe consenso sobre a instituição de farmacoterapia de rotina para indivíduos com intolerância à glicose ou com DMFC sem hiperglicemia em jejum. Nestas situações, o uso de insulina é recomendado se houver sintomas de diabetes, ou declínio não explicado do peso corporal ou função pulmonar.⁽¹⁹⁾ Alguns autores acreditam que eles possam se beneficiar do tratamento precoce e recomendam terapia ainda na fase do pré-diabetes.⁽⁴²⁾

A insulina é o único tratamento farmacológico recomendado para os pacientes com DMFC e hiperglicemia em jejum.⁽¹⁹⁾ O uso da insulina além de controlar a glicemia, melhora o estado nutricional e a função pulmonar.^(1,42) A flexibilidade no regime de insulina é recomendada. A melhor opção parece ser o uso de insulina de ação rápida ou ultra-rápida (e.g., Lispro, Aspart) antes das principais refeições, calculando sua dose de acordo com a contagem de carboidratos (1 unidade para cada 15-40 g de carboidrato). Devido às alterações na ingestão de alimentos, má-absorção intestinal e infecções repetidas, o uso de insulina de ação intermediária protamina neutra Hagedorn, e análogos de ação lenta (e.g., Glargina, Detemir) não é indicado, ou, o é, em baixas doses, à noite, para pacientes com hiperglicemia em jejum.^(8,41) Os pacientes em uso de nutrição enteral ou parenteral noturna necessitam de esquemas de insulina específicos para evitar hiperglicemia durante a infusão da dieta.⁽¹³⁾ As doses de insulina também necessitam de ajustes durante infecções pulmonares, internamentos, febre e corticoterapia.⁽¹¹⁾ Nestas situações, os pacientes desenvolvem resistência insulínica, o que faz aumentar a dose da insulina naqueles que a usam regularmente, ou precipita hiperglicemia de jejum no DMFC intermitente ou no DMFC sem hiperglicemia em jejum. Pacientes hospitalizados que mantenham hiperglicemia em jejum por mais de 48 h necessitam de insulinoterapia até que sua condição melhore e a glicemia retorne a níveis normais.⁽²⁸⁾ A aquisição de controle glicêmico através do uso de bombas de infusão de insulina foi avaliada por outros autores, que não chegaram a uma recomendação formal quanto ao seu uso.⁽²⁾ A monitoração contínua da glicemia sérica seria o método ideal para avaliar as variações da glicose. Contudo, este método, embora disponível, ainda é subutilizado devido à resistência dos pacientes em portar estes monitores. A determinação periódica da glicemia sérica em jejum e pós-prandial é o método mais utilizado. Ela deve ser avaliada mais freqüentemente durante infecções agudas e/ou uso de corticosteróides.⁽³⁾ Os objetivos glicêmicos são: glicemias entre 70-140 mg/dL antes das refeições e 100-180 mg/dL pós-prandial.⁽¹²⁾ Mais recentemente, o sistema de monitoração contínua de glicose tem permitido identificar variações glicêmicas relevantes e não aparentes na mensuração glicêmica convencional.⁽¹⁴⁾

Conclusão

O DMFC é uma importante complicação da FC. Ele é causado principalmente por insulinopenia. Entretanto, a resistência insulínica também está envolvida. Pacientes do sexo feminino, homozigotos pra DF508, e portadores de insuficiência pancreática grave têm maior risco de desenvolver esta complicação. O declínio da função pulmonar é mais acelerado nos pacientes intolerantes à glicose, do que naqueles com metabolismo glicêmico normal. A diminuição da sobrevida e aumento da morbi-mortalidade faz com que o diagnóstico precoce seja fundamental. Como seu início é muitas vezes insidioso, ressalta-se a importância de observar sintomas sugestivos de DMFC, como piora da função pulmonar, perda ponderal significativa e queda do estado geral. As complicações microvasculares estão associadas à duração da enfermidade e controle glicêmico. O risco de complicações macrovasculares é baixo. A triagem através do TTOG é realizada anualmente, a partir da idade dos 6-10 anos. Através deste teste os pacientes são classificados como tendo resposta normal à glicose, intolerância à glicose, e DMFC com e sem hiperglicemia em jejum. A terapêutica com insulina é a abordagem farmacológica de escolha para o DMFC com hiperglicemia em jejum. Hipoglicemiantes orais não são indicados A hipoglicemia e a cetoacidose são raramente observadas. O acompanhamento multidisciplinar tem papel fundamental na adesão e melhora clínica destes pacientes.

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Endereço para correspondência: ]]> Crésio de Aragão Dantas Alves
Rua Plínio Moscoso, 222, apto. 601
CEP 40157-190, Salvador, BA, Brasil
Tel 55 71 3281-6374
E-mail: cresio.alves@uol.com.br

Recebido para publicação em 21/8/06. Aprovado, após revisão, em 25/8/06.

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia – UFBA – Salvador (BA) Brasil.