Índice de enfisema pulmonar em coorte de pacientes sem doença pulmonar conhecida: influência da idade^*

Bruno Hochhegger^I; Giordano Rafael Tronco Alves^II; Klaus Loureiro Irion^III; José da Silva Moreira^IV; Edson dos Santos Marchiori^V

^IMédico Radiologista. Hospital Moinhos de Vento e Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil
^IIAcadêmico de Medicina. Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil
^IIIMédico Radiologista. Liverpool Heart and Chest Hospital NHS Foundation Trust, Liverpool, Reino Unido
^IVMédico Pneumologista. Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil ]]> ^VMédico Radiologista. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Investigar os efeitos da idade no enfisema pulmonar, com base nos valores do índice de enfisema (IE) em uma coorte de pacientes que nunca fumou e que não possuía doença pulmonar conhecida.
MÉTODOS: Foram revisados exames de TC, considerados normais, de 315 pacientes. Tabagismo, doenças cardiorrespiratórias e exposição a drogas que poderiam causar doença pulmonar foram critérios de exclusão. Dessa coorte, selecionamos 32 pacientes (16 homens e 16 mulheres), igualmente divididos em dois grupos (idade < 50 anos e idade > 50 anos), que foram pareados por gênero e índice de massa corpórea. Realizou-se a quantificação do enfisema utilizando um programa específico. O IE foi calculado com um limiar de -950 UH. O volume pulmonar total (VPT) e a densidade pulmonar média (DPM) também foram avaliados.
RESULTADOS: As médias gerais de VPT, DPM e IE foram 5.027 mL, -827 UH e 2,54%, respectivamente. A comparação entre os mais velhos e os mais novos mostrou as seguintes médias: VPT, 5.229 mL vs. 4.824 mL (p > 0,05); DPM, -846 UH vs. -813 UH (p < 0,04) e IE, 3,30% vs. 1,28% (p < 0,001). Houve correlações significativas entre IE e idade (r = 0,66; p = 0,001), IE e VPT (r = 0,58; p = 0,001) e IE e DPM (r = -0,67; p < 0,001). O IE previsto por idade foi definido através da equação de regressão (r² = 0,43): p50(IE) = 0,049 × idade - 0,5353.
CONCLUSÕES: É importante considerar a influência da idade na quantificação de enfisema em pacientes com mais de 50 anos. Baseado na análise de regressão, valores de IE de 2,6%, 3,5% e 4,5% podem ser considerados normais para pacientes com 30, 50 e 70 anos, respectivamente.

Descritores: Enfisema pulmonar; Tomografia computadorizada espiral; Envelhecimento; Doença pulmonar obstrutiva crônica.

Introdução

Enfisema pulmonar é um aumento anormal e permanente dos espaços aéreos distais aos bronquíolos terminais, acompanhado de destruição das paredes alveolares, sem fibrose óbvia.⁽¹⁾ A doença é um grande problema de saúde pública; é atualmente a 12ª causa de carga de doença mundialmente, e as projeções indicam que até 2020 será a 5ª causa de perda de anos de vida e de qualidade de vida.⁽²⁾

A degeneração de fibras elásticas nos bronquíolos respiratórios, dutos alveolares e alvéolos é parte do processo natural de envelhecimento, geralmente em indivíduos com mais de 50 anos de idade.^(3,4) Consequentemente, a densidade do parênquima pulmonar diminui, pois os dutos alveolares alargam-se e os alvéolos tornam-se mais rasos.⁽⁴⁾ Essas alterações foram chamadas de "enfisema senil"^(3,4) e correlacionam-se com DPOC estágio I, presente em aproximadamente 35% dos não fumantes idosos "saudáveis".⁽⁵⁾

Devido ao fato de que o enfisema pulmonar é definido anatomicamente, a TC é atualmente a modalidade de escolha para uma avaliação precisa e não invasiva de alterações patológicas in vivo.⁽⁶⁾ Além disso, a TCAR e a TC helicoidal são capazes de detectar e quantificar o enfisema pulmonar, e seus achados apresentam boa correlação com os achados histopatológicos.^(7-14) Finalmente, tomógrafos modernos com múltiplas fileiras de detectores - TC com multidetectores (TCMD) - permitem a aquisição de cortes finos (< 1 mm) de todo o tórax em questão de segundos, melhorando a resolução espacial e evitando artefatos respiratórios.

O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da idade sobre o enfisema pulmonar, com base nos valores do índice de enfisema (IE) em uma coorte de pacientes que nunca fumaram e que não apresentavam doença pulmonar conhecida.

Métodos

Avaliamos retrospectivamente todos os pacientes (n = 315) encaminhados a nossa instituição para a realização de TC de tórax para acompanhamento clínico de tumores extratorácicos (sem sinais de disseminação) entre janeiro de 2010 e julho de 2011. Os critérios de exclusão imediata foram tabagismo (atual ou prévio), doença cardiorrespiratória, exposição ocupacional a poeira ou agentes nocivos e uso atual ou prévio de drogas que sabidamente podem causar doença pulmonar. Além disso, os pacientes cuja estatura era menor que 1,6 m ou maior que 1,85 m, bem como aqueles cujo peso era menor que 55 kg ou maior que 90 kg foram excluídos, já que diferenças constitucionais extremas poderiam interferir nos desfechos finais. Os pacientes nos quais a TC revelou alterações pulmonares, pleurais ou cardíacas também foram excluídos. A presença de artefatos respiratórios significativos também foi um critério de exclusão. Os prontuários médicos de todos os pacientes foram revisados a fim de analisar os dados. Para determinar com precisão a estatura e o peso, um questionário de rotina foi administrado a todos os pacientes antes do exame tomográfico. Quando disponíveis e convenientes, as informações obtidas durante consultas médicas posteriores e os resultados de testes complementares foram também revisados. Já que todas as imagens tomográficas foram analisadas retrospectivamente e todos os pacientes permaneceriam anônimos, não foi necessária a assinatura de um termo de consentimento livre e esclarecido, e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição. Após a aplicação de todos os critérios de exclusão, selecionamos uma coorte de 32 pacientes. As imagens da TC sem contraste do tórax desses pacientes (16 homens e 16 mulheres de 23 a 78 anos de idade) foram pós-processadas com o software syngo InSpace 4D (Siemens Medical Systems, Forchheim, Alemanha) para a quantificação do enfisema. A coorte foi dividida em dois grupos, de acordo com a idade (< 50 anos e > 50 anos). Tanto o grupo mais jovem como o mais velho consistiram em 8 homens e 8 mulheres. Os pacientes dos dois grupos foram pareados por gênero e índice de massa corpórea a fim de destacar a influência da idade. O volume pulmonar total (VPT) e a densidade pulmonar média (DPM) foram calculados para valores entre -1.024 UH e -400 UH; este último é o limiar-padrão do software. Um limiar de -950 UH foi selecionado para a quantificação do "enfisema". Finalmente, dois radiologistas torácicos experientes revisaram as imagens.

O enfisema pulmonar foi quantificado por meio de densitovolumetria pulmonar por TC, uma técnica de pós-processamento de imagem utilizada para calcular o volume de um órgão (ou parte de um órgão). A técnica emprega um conjunto completo de imagens volumétricas de TC e valores de coeficiente de atenuação (ou densidade, expressa em UH) a fim de segmentar o órgão. Além disso, a técnica é capaz de medir a CPT absoluta (que inclui ar, sangue e tecido pulmonar) e calcular o volume de uma porção do pulmão cuja densidade seja maior ou menor que o limiar selecionado. Utilizamos o software syngo InSpace 4D (Siemens Medical Systems), que automaticamente reconhece os pulmões e elimina qualquer estrutura com coeficiente de atenuação maior que -400 UH. Após a segmentação automática, o programa calcula o VPT, os volumes de enfisema e a DPM. O operador pode escolher um limiar entre pulmão normal e pulmão enfisematoso (em UH). Já foram sugeridos diversos limiares para diferenciar pulmões normais de pulmões anormais.^(11-13) Com base nos parâmetros de aquisição utilizados, selecionamos um limiar de -950 UH.^(11,12) O IE foi então calculado dividindo-se o VPT pelo volume pulmonar com densidade abaixo de -950 UH. O software fornece uma imagem em 3D que mostra a distribuição das áreas de enfisema (Figura 1).

A distribuição normal dos parâmetros da densitovolumetria pulmonar (VPT, DPM e IE) foi testada por meio de um gráfico de probabilidade normal com o software MedCalc, versão 8.1.1 (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica). Aceitamos um erro tipo I de 5% para a seleção de pacientes, excluindo, portanto, aqueles acima do percentil 95, baseado em uma distribuição t de Student com 30 graus de liberdade e calculado por meio da seguinte fórmula:

média + 1,70 × ep_yx

onde ep_yx é o erro-padrão do x previsto para cada y.

As correlações entre idade e VPT, DPM e IE foram calculadas por meio do coeficiente de correlação de Pearson e testadas por meio do teste t de Student. A influência da idade sobre IE e DPM foi avaliada por meio de análise de regressão, e a distribuição foi demonstrada graficamente por gráficos de dispersão (XY). O percentil 50 (p50) do IE foi calculado por meio da seguinte equação:

f(x) = bx + a

onde a e b foram calculadas com base na linha de tendência da distribuição do IE por idade. O melhor ajuste da equação de regressão testada foi medido por meio da determinação de r². O percentil 75 (p75) e o percentil 95 (p95) foram então calculados com base em uma distribuição t de Student com 30 graus de liberdade, por meio das seguintes equações:

p75 = p50 + 0,683 × ep_yx

p95 = p50 + 1,70 × ep_yx

Resultados

A população estudada (n = 32) foi dividida em dois grupos, de acordo com a idade (< 50 anos e > 50 anos). A média de idade dos indivíduos do grupo mais jovem foi de 32,8 ± 9,0 anos, ao passo que a dos indivíduos do grupo mais velho foi de 63,5 ± 8,6 anos. Cada grupo consistiu em 8 homens e 8 mulheres, pareados por idade e índice de massa corpórea. Como mostra a Tabela 1, as médias gerais dos parâmetros de enfisema pulmonar foram as seguintes: VPT = 5.027 mL; DPM = -827 UH e IE = 2,54%. A comparação entre os mais velhos e os mais jovens mostrou as seguintes médias: VPT, 5.229 mL vs. 4.824 mL (p > 0,05); DPM, -846 UH vs. -813 UH (p < 0,04) e IE, 3,30% vs. 1,28% (p < 0,001).

Após a exclusão de valores acima de p95, as correlações entre idade e cada um dos parâmetros foram as seguintes: VPT (r = 0,07; p = 0,71; IC95%: -0,29 a 0,41); DPM (r = -0,33; p = 0,07; IC95%: -0,61 a 0,02) e IE (r = 0,66; p = 0,001; IC95%: 0,38-0,83). Foram observadas correlações significativas entre IE e VPT (r = 0,58; p = 0,001; IC95%: 0,26-0,78) e entre IE e DPM (r = -0,67; p < 0,01; IC95%: -0,83 a -0,39). Não foram observadas correlações significativas entre DPM e idade ou entre IE e idade quando o grupo mais jovem foi analisado separadamente (r = 0,14 e p = 0,6133; r = 0,34 e p = 0,1921, respectivamente).

Os ep dos parâmetros tomográficos para idade (ep_yx) foram os seguintes: ep_VPT,idade = 1.278 mL; ep_DPM,idade = 39,04 UH e ep_IE,idade = 1,70%. Portanto, os valores de p95 foram os seguintes: VPT = 7.199 mL; DPM = -894 UH; IE = 5,43% e ep_yx para IE e VPT = 1,79%. A melhor equação de regressão para o IE previsto por idade (r² = 0,43) foi a seguinte:

p50 = 0,049 × idade - 0,5353

O ep_IE,idade para p50 foi de 0,95%. Como mostra a Figura 2, p75 e p95 foram calculados por meio das seguintes equações:

p75 = p50 + 0,683 × 0,95²

p95 = p50 + 1,70 × 0,95²

p50 = 5IE - 18e - 0,049 × DPM

onde e é a constante para IE.

Com base na análise de regressão, valores de IE de 2,6%, 3,5% e 4,5% podem ser considerados normais para pacientes de 30, 50 e 70 anos de idade, respectivamente.

Discussão

Demonstrou-se que há boa correlação entre a quantificação do enfisema por TC e achados histopatológicos, bem como entre a quantificação do enfisema por TC e os resultados de testes de função pulmonar.^(7-15) Recomendou-se o uso de quantificação de enfisema por TC em estudos longitudinais de enfisema, e o método é atualmente considerado melhor que testes funcionais para a avaliação da doença.^(6,16) Além disso, estudos prévios relataram que a correlação entre a densitovolumetria pulmonar por TC e a morfometria macroscópica é maior que aquela entre a morfometria macroscópica e a avaliação visual subjetiva do enfisema.⁽¹⁴⁾

O enfisema tem evolução longa, silenciosa e assintomática, manifestando-se clinicamente apenas em estágio avançado.⁽¹⁷⁾ Valores de referência de IE estabelecendo a normalidade são necessários para distinguir pacientes sem enfisema daqueles com enfisema leve ou doença precoce. A fim de selecionar um valor de referência para comparar os valores de IE em determinado paciente, devemos levar em consideração a dose de radiação,^(18,19) a espessura do corte tomográfico,⁽¹⁸⁾ o algoritmo de reconstrução,⁽²⁰⁾ o tipo de tomógrafo,⁽²¹⁾ a faixa de UH selecionada para a segmentação pulmonar (geralmente entre -1.024 UH e -400 UH ou entre -1.024 UH e -250 UH)^(19,22) e o limiar de UH selecionado para distinguir o pulmão normal do pulmão enfisematoso (geralmente -970 UH, -950 UH ou -910 UH).^(11-13,22)

Foram propostos diversos limiares de UH para distinguir pulmões normais de pulmões anormais.^(10-13) A sugestão inicial foi um limiar de -910 UH tanto para tomógrafos axiais, com colimação mais espessa (isto é, de 10 mm), como para exames realizados com a administração de contraste endovenoso.⁽¹⁰⁾ Para a colimação de cortes finos (1 mm), Gevenois et al. obtiveram boas correlações com espécimes patológicos quando selecionaram um limiar de -950 UH.^(12,13) Para exames utilizando imagens axiais individuais (em vez de todo o volume pulmonar) adquiridas por TCMD, Madani et al.⁽¹¹⁾ constataram que a correlação mais forte entre quantificação por TC e achados patológicos foi obtida com limiares entre -950 UH e -970 UH. Entretanto, não há um limiar universalmente aceito para a análise volumétrica do enfisema por TCMD. Portanto, selecionamos um limiar de -950 UH como ponto de corte para distinguir pulmões normais de pulmões enfisematosos. Idealmente, o software para densitovolumetria pulmonar por TC deveria empregar o mesmo limiar. Até onde sabemos, nosso estudo é o primeiro a abordar os efeitos da idade sobre o enfisema pulmonar em não fumantes sem doença pulmonar conhecida utilizando TCMD (tomógrafo com 64 fileiras de detectores) e aquisição volumétrica.

Estudos relataram um IE > 0 em indivíduos saudáveis.^(22-26) Além disso, demonstrou-se que o IE aumenta com a idade.^(24,26) Um grupo de autores⁽²²⁾ investigou essa questão em uma coorte de indivíduos saudáveis com menos de 40 anos de idade e demonstrou que valores de IE < 0,35% devem ser considerados normais para medidas volumétricas realizadas com colimação de 10 mm, 50 mAs e algoritmo de reconstrução padrão; os autores em questão constataram que a idade não influenciou o IE significativamente na faixa etária estudada, um achado que vai ao encontro dos achados do presente estudo. Entretanto, outros estudos,^(24,26) particularmente aqueles com coortes mais velhas, encontraram evidências significativas de que o IE aumenta com a idade, conforme observamos em nosso grupo de pacientes mais velhos.

Os valores de IE observados em nossa coorte de pacientes foram maiores que os relatados em um estudo com TC de corte único⁽²²⁾ e menores que os relatados em um estudo com TCAR.⁽²⁴⁾ Dentre os fatores que podem ter influenciado os resultados estão o algoritmo de reconstrução, a dose de radiação, a colimação, o fabricante do tomógrafo, e a faixa de UH selecionada para a segmentação pulmonar.^{(18,20,21,27,28)} O software usado no presente estudo segmenta os pulmões em uma faixa de -1.024 UH a -400 UH, o que resulta em um VPT menor que o obtido com a segmentação pulmonar em uma faixa de -1.024 UH a -250 UH.⁽²²⁾ Portanto, embora os volumes pulmonares possam ser semelhantes em densidades abaixo de -950 UH, em densidades maiores podem ser observadas diferenças proporcionais entre os valores de VPT.

Nosso estudo tem algumas limitações. A principal limitação foi o pequeno tamanho da amostra. Entretanto, é preciso reconhecer que pacientes idosos sem sinais de doença respiratória (também conhecidos como pacientes idosos "primários") constituem um grupo limitado, que corresponde a menos de 10% da população idosa total.⁽²⁹⁾ Duas outras importantes limitações de nosso estudo foram seu caráter retrospectivo e o fato de que nossos pacientes haviam sido diagnosticados com malignidade extratorácica, o que significa que idealmente não poderiam ser classificados em saudáveis. Entretanto, nenhum dos pacientes fora diagnosticado com enfisema pulmonar ou doença pulmonar prévia, conforme relatado em seus prontuários médicos ou conforme observado em imagens de TC. Finalmente, não obstante nossos rigorosos critérios para selecionar e parear os pacientes, as equações funcionam melhor para pacientes na mesma faixa de estatura e peso, bem como para exames realizados com tomógrafos semelhantes e os mesmos parâmetros de aquisição e de software.

Um grupo de autores propôs o uso do percentil de densidade (PD) em vez do IE em estudos longitudinais de enfisema.⁽³⁰⁾ O IE baseia-se na suposição de que voxels com densidades abaixo de determinado limiar representam enfisema, pois a proporção entre tecido pulmonar e ar é reduzida a um ponto em que a densidade dessas porções do pulmão é muito semelhante à densidade do ar. Em contraste, PD (geralmente estabelecido em 15%) é o valor de UH abaixo do qual determinada proporção dos pulmões se encontra, com base em um histograma de distribuição de frequências. Propôs-se um PD de 15% como parâmetro de avaliação da progressão do enfisema.⁽⁶⁾ Entretanto, Madani et al.⁽¹¹⁾ constataram que um PD de 1% apresentou a melhor correlação com achados histopatológicos. Optamos por usar IE em vez de PD porque não concordamos que PD possa de fato quantificar o enfisema, independentemente do cenário escolhido. Por exemplo, se PD é aplicado a um pulmão completamente consolidado, o histograma de distribuição de frequências sempre terá 1% ou 15% de voxels abaixo do valor de UH do PD selecionado (independentemente do percentil escolhido), mesmo que não haja ar nos pulmões.

Em conclusão, é importante considerar a influência da idade ao quantificar o enfisema em pacientes com mais de 50 anos de idade. Pacientes que nunca fumaram, bem como aqueles que não apresentam sinais clínicos ou história de doença respiratória e aqueles que não apresentam enfisema conhecido ou outras anormalidades pulmonares (conforme determinado por análise visual subjetiva de imagens de TC) podem apresentar algum grau de enfisema (conforme determinado por quantificação por TC). Com base em nossa análise de regressão, valores de IE de 2,6%, 3,5% e 4,5% podem ser considerados normais para pacientes de 30, 50 e 70 anos de idade, respectivamente.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer ao Dr. Benjamin Pinkey, ao Dr. Nelson Porto e ao Dr. Joe Evans sua inestimável contribuição ao presente estudo.

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Endereço para correspondência:
Giordano Rafael Tronco Alves
Rua Prof. Annes Dias, 295, Centro Histórico
CEP 90020-090, Porto Alegre, RS, Brasil
Tel. 55 55 9915-9009
E-mail: grtalves@gmail.com

Recebido para publicação em 5/3/2012.
Aprovado, após revisão, em 10/4/2012.
Apoio financeiro: Nenhum.

* Trabalho realizado na Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.