Los efectos de la trimetazidina en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) en pacientes con insuficiencia cardíaca

Resúmenes

FUNDAMENTO: Tem sido demonstrado que diminuições na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) estão relacionadas com o prognóstico na insuficiência cardíaca (IC). A administração crônica de trimetazidina, além da terapia convencional, tem melhorado a classe funcional e a função ventricular esquerda de pacientes com IC. OBJETIVO: Avaliar os efeitos da trimetazidina na VFC em pacientes com IC de origem isquêmica, recebendo tratamento otimizado. MÉTODOS: Trimetazidina 20 mg 3 vezes/dia foi adicionada à terapia de 30 pacientes com IC tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio ou bloqueadores do receptor da angiotensina, carvedilol, espironolactona, digital e furosemida. A etiologia da IC era doença arterial coronariana em todos os pacientes. Os pacientes foram avaliados através de ecocardiografia e análise da VFC de 24-horas antes e 3 meses depois da adição de trimetazidina. RESULTADOS: A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) média aumentou significantemente após a adição da trimetazidina (33,5±5,1% para 42,5±5,8%, p<0,001). Dos parâmetros da VFC, o DPNN (97,3±40,1 to 110,5±29,2 msegs, p=0,049) e DPTNN (80,5±29,0 to 98,3±30,5 msegs) aumentaram significantemente após o tratamento com trimetazidina. O DPNN basal apresentou uma correlação significante com o FEVE basal (r=0,445, p=0,023, p=0,008) e o incremento no DPNN correlacionou-se com o aumento na FEVE (r=0,518, p=0,007). CONCLUSÕES: A trimetazidina, quando adicionada ao tratamento médico otimizado de pacientes com IC de origem isquêmica, pode melhorar a VFC, além de melhorar a fração de ejeção ventricular esquerda.

Trimetazidina; frequência cardíaca; insuficiência cardíaca

BACKGROUND: Reduced measures of heart rate variability (HRV) have been shown to be related with prognosis in heart failure. Chronic administration of trimetazidine in addition to the conventional therapy has been shown to improve functional class and left ventricular functions of heart failure patients. OBJECTIVE: To assess the effects of trimetazidine on HRV in optimally treated patients with heart failure of ischemic origin. METHODS: Trimetazidine 20 mg three times/day was added to therapy of 30 patients with heart failure being treated with angiotensinogen converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, carvedilol, spironolactone, digitalis and furosemide. The etiology of heart failure was coronary artery disease in all patients. Patients were evaluated with echocardiography and 24-hour heart rate variability analysis before and 3 months after addition of trimetazidine. RESULTS: Mean left ventricular ejection fraction (LVEF) significantly increased after the addition of trimetazidine (33.5±5.1% to 42.5±5.8%, p<0.001). Of the HRV parameters, SDNN (97.3±40,1 to 110.5±29,2 msecs, p=0.049) and SDANN (80.5±29,0 to 98.3±30,5 msecs) were significantly increased after trimetazidine treatment. Baseline SDNN was significantly correlated with baseline LVEF (r=0.445, p=0.023, p=0.008) and the increment in SDNN was correlated with increase in LVEF (r=0.518, p=0.007). CONCLUSIONS: Adding trimetazidine to optimal medical therapy in patients with heart failure of ischemic origin may improve heart rate variability in association with improved left ventricular ejection fraction.

Trimetazidine; heart rate; heart failure

ARTÍCULO ORIGINAL

Los efectos de la trimetazidina en la Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC) en pacientes con insuficiencia cardíaca

Yilmaz Gunes^I; Unal Guntekin^II; Mustafa Tuncer^III; Musa Sahin^IV

^IUniversidade Yuzuncu Yil

^IIFaculdade de Medicina

^IIIDepartamento de Cardiologia

^IVVan - Turquia

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Se ha demostrado que disminuciones en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) están relacionadas con el pronóstico en la insuficiencia cardíaca (IC). La administración crónica de trimetazidina, además de la terapia convencional, ha mejorado la clase funcional y la función ventricular izquierda de pacientes con IC.

OBJETIVO: Evaluar los efectos de la trimetazidina en la VFC en pacientes con IC de origen isquémico, recibiendo tratamiento optimizado.

MÉTODOS: Se agregó trimetazidina 20 mg 3 veces/día a la terapia de 30 pacientes con IC tratados con inhibidores de la enzima conversora de angiotensinógeno o bloqueadores del receptor de la angiotensina, carvedilol, espironolactona, digital y furosemida. La etiología de la IC era enfermedad arterial coronaria en todos los pacientes. Los pacientes fueron evaluados mediante ecocardiografía y análisis de la VFC de 24-horas antes y 3 meses después de la adición de trimetazidina.

RESULTADOS: La fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) media aumentó significativamente después de la adición de la trimetazidina (33,5±5,1% para 42,5±5,8%, p<0,001). De los parámetros de la VFC, la SDNN (97,3±40,1 a 110,5±29,2 msegs, p=0,049) y la SDANN (80,5±29,0 a 98,3±30,5 msegs) aumentaron significativamente después del tratamiento con trimetazidina. La SDNN basal presentó una correlación significativa con la FEVI basal (r=0,445, p=0,023, p=0,008) y el incremento en la SDNN se correlacionó con el aumento en la FEVI (r=0,518, p=0,007).

CONCLUSIÓN: Cuando se agrega trimetazidina al tratamiento médico optimizado de pacientes con IC de origen isquémico, puede mejorar la VFC, además de mejorar la fracción de eyección ventricular izquierda.

Palabras clave: Trimetazidina / administración y dosificación, frecuencia cardíaca, insuficiencia cardíaca.

Introducción

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) presentan disfunción autonómica con activación del sistema nervioso simpático y reducción en la actividad parasimpática^1,2. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es una técnica confiable y reproducible para evaluar la actividad autonómica en pacientes con enfermedades cardiovasculares^3-6. Se ha mostrado que medidas reducidas de la VFC están relacionadas con el pronóstico en la IC^7,8. Varios investigadores demostraron que las medidas de VFC pueden usarse para evaluar el efecto de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y antagonistas de receptores beta-adrenérgicos sobre la actividad autonómica cardíaca de pacientes con IC^9,10. Trimetazidina es un agente metabólico con propiedades antiisquémicas que opera de forma independiente de cualquier alteración hemodinámica. Estudios anteriores sugirieron que la trimetazidina modula el control autonómico de la VFC post infarto de miocardio, es decir, reduce la hiperactividad simpática y aumenta la influencia vagal^11,12. La trimetazidina actúa cono un inhibidor parcial de la oxidación de los ácidos grasos y en consecuencia estimula la oxidación de la glucosa. En la IC, en forma similar a lo que sucede durante la isquemia miocárdica aguda, la oxidación de la glucosa y del lactato está disminuida y la oxidación de los ácidos grasos está aumentada, aumentando la necesidad de oxígeno¹³.

El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la trimetazidina, cuando se adiciona al tratamiento convencional de la IC, sobre la VFC en pacientes con IC.

Métodos

Se incluyeron en el estudio treinta pacientes con IC y clase funcional NYHA (New York Heart Association) II o III, recibiendo tratamiento optimizado para IC que incluía IECA y bloqueadores del receptor de la angiotensina, carvedilol, spironolactone, digital y furosemida. La etiología de la IC era enfermedad arterial coronaria documentada por angiografía coronaria en todos los pacientes. Después del examen basal ecocardiográfico, se adicionó al tratamiento trimetazidina 20 mg 3 veces/día, y los pacientes fueron reevaluados 3 meses después. Los criterios de exclusión fueron: clase funcional NYHA IV, infarto agudo de miocardio en los 3 meses anteriores al estudio, fibrilación atrial, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40%, enfermedad cardíaca valvular grave, cardiomiopatía alcohólica, marcapasos, insuficiencia renal (creatinina sérica >2,0 mg/dL), enfermedad pulmonar crónica o cualquier enfermedad sistémica y uso de drogas adicionales como antiarrítmicos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital y los pacientes dieron su consentimiento libre e informado.

El examen ecocardiográfico se realizó en reposo, con el paciente en posición de decúbito lateral izquierdo, en un equipo ecocardiográfico comercialmente disponible (Vivid 3, General Electric) con un transductor de 3 MHz, por dos ecocardiografistas con experiencia en la realización del examen, sin conocimiento de los datos clínicos. Utilizando ecocardiografía en modo M, se obtuvieron las medidas del eje largo en el nivel distal de los velos de la válvula mitral, de acuerdo con las recomendaciones actuales¹⁴. La fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) se calculó por el método de Simpson biplano modificado, en apical 4 y 2 cámaras. Las medidas se realizaron off-line en tres latidos separados y entonces se calculó el promedio para todos los parámetros. Durante el estudio ecocardiográfico, se registró continuamente un electrocardiograma con electrodo único.

Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Se realizó monitoreo electrocardiográfico ambulatorio de 24 horas por Holter, utilizándose un Sistema de registro digital Aria Holter (Spacelabs healthcare). Los registros fueron analizados con software especial (Impresario Solo package). Todos los registros se examinaron visualmente y se chequearon manualmente para verificar la clasificación de latido por dos examinadores con experiencia en la realización del examen, sin conocimiento de los datos clínicos. Sólo se incluyeron en el análisis los registros con por lo menos 20 horas de duración y un 80% o más de latidos sinusales cuantificados. Latidos anormales y áreas de alteraciones fueron automáticamente y manualmente identificados y excluidos del análisis. Adicionalmente, los verdaderos intervalos normal a normal más corto y más largo fueron identificados para cada registro a fin de excluir latidos fuera de esa variación del análisis de la VFC. Se utilizaron los siguientes parámetros en la evaluación de la VFC en el dominio tiempo: (1) Desviación estándar de todos los intervalos normal a normal (SDNN) [milisegundos]; desviación estándar de todos los intervalos normal a normal en todos los segmentos consecutivos de 5 minutos de todo el registro (SDANN) (SDANN [milisegundos]); (3) El valor cuadrático medio de las diferencias entre intervalos adyacentes normal a normal (rMSSD [milisegundos]); (4) El porcentaje de intervalos R-R con variación mayor a 50 milisegundos (pNN50); (5) Desviación estándar de las diferencias entre sucesivos intervalos normal a normal (SDSD [milisegundos]).

Análisis estadístico

Los datos se presentan como promedios ± desviación estándar (SD). Se usó el paquete SPSS versión 10.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EEUU) para comparar los cambios de parámetros después del tratamiento mediante tests t por pares. Se usó el análisis de la correlación de Pearson para evaluar la correlación entre las variables. Un valor de p bicaudal < 0,05 fue considerado significativo.

Resultados

La edad promedio de los pacientes era 59,6±10,2 (38-75) años y 24 de ellos (80,0%) eran del sexo masculino. Siete (23,3%) pacientes tenían diabetes y 16 (53,3%) tenían hipertensión (Tabla 1). La presión arterial sistólica promedio era 122,3±16,7 mmHg y la presión arterial diastólica promedio era 78,5±11,4 mmHg. No ocurrió ninguna alteración significativa en la presión arterial. Se observó un aumento significativo en la FEVI promedio tras la adición de trimetazidina (33,5±5,1% para 42,5±5,8%, p<0,001) (Tabla 2). De los parámetros de VFC, SDNN y SDANN aumentaron significativamente después del tratamiento con trimetazidina (Tabla 3, Figura 1, Figura 2). La SDNN basal presentó correlación significativa con la FEVI basal (r=0,445, p=0,023). Además de ello, el aumento en la SDNN se correlacionó con el aumento en la FEVI (r=0,518, p=0,007).

Discusión

En el presente estudio, observamos que la trimetazidina mejoró la FEVI y la VFC en pacientes con tratamiento optimizado para insuficiencia cardíaca de origen isquémico. La VFC es un método no invasivo simple para identificar el control vagal o simpático de la frecuencia cardíaca (FC)^15,16. Alteraciones en el tono vagal o simpático de la FC evaluado mediante análisis de la VFC fueron asociadas con mortalidad, arritmias y muerte súbita cardíaca, particularmente después de infarto agudo de miocardio e IC^7,8,17-19. Se demostró que la administración crónica de trimetazidina en adición al tratamiento convencional, en términos generales, mejora la clase funcional y función ventricular izquierda en pacientes con IC^20-22. Estudios anteriores también sugirieron que la trimetazidina modula el control autonómico de la VFC, es decir, ésta reduce la hiperactividad simpática y aumenta las influencias vagales^11,12,23. La IC está asociada con disfunción autonómica, que puede ser cuantificada mediante la medida de la VFC. Una reducción de la SDNN identificó pacientes con alto riesgo de muerte^7,8. En el análisis prospectivo del UK-Heart study, la evaluación de 433 pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional de la NYHA I a III; FEVI promedio: 0.41±0.17), mostró que la reducción en la SDNN era un predictor más importante de riesgo de muerte, debido a la IC progresiva, que las otras medidas clínicas convencionales⁷. Aronson et al.²⁴ observaron que la SDNN y la SDANN eran predictores útiles de supervivencia después del alta hospitalaria en pacientes con IC descompensada. Así, nuestros hallazgos de aumentos en la SDNN y SDANN después de la adición de trimetazidina al tratamiento médico optimizado pueden tener importantes implicaciones clínicas. Se relató que la trimetazidina tiene un efecto favorable sobre los parámetros de la VFC, explicado a través de disminuciones en la actividad simpática y aumentos en la actividad parasimpática en condiciones isquémicas agudas^11,23. La trimetazidina ejerce sus propiedades antiisquémicas sin afectar el consumo de oxígenos y suministro de sangre del miocardio^25-27. La trimetazidina afecta la utilización del substrato miocárdico por la inhibición de la fosforilación oxidativa y por el cambio en la producción de energía de ácidos grasos libres (FFA) para oxidación de la glucosa²⁷. El efecto benéfico de este agente se atribuyó a la preservación de los niveles intracelulares de fosfocreatina y adenosín trifosfato (ATP) y reducción de la acidosis celular, sobrecarga de calcio y lesión inducida por radicales libres causada por la isquemia^26-32. En la IC, en forma similar a lo que sucede durante la isquemia miocárdica aguda, la oxidación de la glucosa y del lactato está disminuida y la oxidación de los ácidos grasos está aumentada, aumentando la necesidad de oxígeno por molécula de ATP producida. Un importante factor en el desarrollo y progresión de la IC es la ya reducida disponibilidad del ATP, determinando un estado metabólico que fue definido como privación de energía¹³.

Limitaciones

El pequeño número de pacientes en la muestra y la falta de un grupo de control son las mayores limitaciones del presente estudio. Como la IC es un proceso continuamente progresivo de desequilibrio autonómico, es difícil encontrar el punto de referencia para definir el momento de la medida de la VFC en pacientes con IC. Las comparaciones de la VFC determinadas en pacientes con IC con condiciones clínicas similares en todas las poblaciones también son difíciles. Es posible que estas limitaciones puedan ser la causa de variación y disparidad en los valores predictivos de la VFC. Siendo así, en vez de un estudio controlado por placebo, serían más importantes cambios progresivos en las medidas de la VFC.

Conclusiones

La trimetazidina agregada al tratamiento médico optimizado de pacientes con IC de origen isquémico puede mejorar la variabilidad de la frecuencia cardíaca, asociado con la mejora de la fracción de eyección ventricular izquierda. Son necesarios estudios mayores y de largo plazo para evaluar si estos hallazgos pueden tener implicaciones clínicas sobre la mortalidad y la morbidad.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.

Referencias

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Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  13 Oct 2009
• Fecha del número
  Ago 2009

Histórico

• Recibido
  21 Abr 2008
• Revisado
  17 Jul 2008
• Acepto
  15 Oct 2008