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Diretriz da SBC sobre Diagnóstico e Tratamento de Pacientes com Cardiomiopatia da Doença de Chagas – 2023

Diretriz da SBC sobre Diagnóstico e Tratamento de Pacientes com Cardiomiopatia da Doença de Chagas – 2023 O relatório abaixo lista as declarações de interesse conforme relatadas à SBC pelos especialistas durante o período de desenvolvimento deste posicionamento, 2021 a 2023. Especialista Tipo de relacionamento com a indústria Adalberto Menezes Lorga Filho Nada a ser declarado Adriana de Jesus Benevides de Almeida Guimarães Nada a ser declarado Adriana Lopes Latado Braga Nada a ser declarado Adriana Sarmento de Oliveira Nada a ser declarado Alberto Novaes Ramos Júnior Nada a ser declarado Alejandro Marcel Hasslocher-Moreno Nada a ser declarado Alejandro Ostermayer Luquetti Nada a ser declarado Alvaro Valentim Lima Sarabanda Nada a ser declarado Ana Yecê das Neves Pinto Nada a ser declarado Andre Assis Lopes do Carmo Declaração financeira A - Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Biosense Webster; Abbott. Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Biosense Webster; Abbott. Andre Schmidt Nada a ser declarado Andréa Rodrigues da Costa Nada a ser declarado Andréa Silvestre de Sousa Nada a ser declarado Angelo Amato Vincenzo de Paola Nada a ser declarado Anis Rassi Junior Nada a ser declarado Antônio Carlos Sobral Sousa Nada a ser declarado Antonio Luiz Pinho Ribeiro Nada a ser declarado Barbara Maria Ianni Nada a ser declarado Brivaldo Markman Filho Nada a ser declarado Carlos Eduardo Rochitte Nada a ser declarado Carolina Thé Macêdo Nada a ser declarado Charles Mady Nada a ser declarado Christophe Chevillard Nada a ser declarado Cláudio Marcelo Bittencourt das Virgens Declaração financeira A - Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Daiichi-Sankyo: Lixiana e Benicar Triplo; Pfizer: Eliquis; Astrazeneca: Forxiga; Novo Nordisk: Ozempic. Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Novo Nordisk: Ozempic; Daiichi-Sankyo: Lixiana e Benicar Triplo. Cleudson Nery de Castro Nada a ser declarado Constança Felicia De Paoli de Carvalho Britto Nada a ser declarado Cristiano Faria Pisani Declaração financeira A - Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Johnson & Jonhson; Biosense Webster. Dalmo Correia Filho Nada a ser declarado Daniela do Carmo Rassi Nada a ser declarado Dário Celestino Sobral Filho Nada a ser declarado Dilma do Socorro Moraes de Souza Declaração financeira B - Financiamento de pesquisas sob sua responsabilidade direta/pessoal (direcionado ao departamento ou instituição) provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Novartis: biociência. Dirceu Rodrigues de Almeida Nada a ser declarado Edecio Cunha Neto Nada a ser declarado Edimar Alcides Bocchi Nada a ser declarado Evandro Tinoco Mesquita Declaração financeira A - Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - AVE; AstraZeneca; Pfizzer; Bayer; Anylan; Boeringer; Novo Nordisk; Norvartis. Outros relacionamentos Participação societária de qualquer natureza e qualquer valor economicamente apreciável de empresas na área de saúde, de ensino ou em empresas concorrentes ou fornecedoras da SBC: - Sócio da EC Tinoco. Vínculo empregatício com a indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras, assim como se tem relação vínculo empregatício com operadoras de planos de saúde ou em auditorias médicas (incluindo meio período) durante o ano para o qual você está declarando: - UnitedHealth Group (UHG). Atuação no último ano como auditor médico para empresa operadora de planos de saúde ou assemelhada: - Vice-Presidente da Sociedad Interamericana de Cardiología (SIAC). Felix Jose Alvarez Ramires Declaração financeira A - Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Novartis; Pfizer; AstraZeneca; Amgen. Fernanda de Souza Nogueira Sardinha Mendes Nada a ser declarado Fernando Bacal Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Novartis: insuficiência cardíaca; Pfizer: amiloidose. Francisca Tatiana Pereira Gondim Nada a ser declarado Gilberto Marcelo Sperandio da Silva Nada a ser declarado Giselle de Lima Peixoto Nada a ser declarado Gláucia Maria Moraes de Oliveira Nada a ser declarado Gustavo Glotz de Lima Declaração financeira A - Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Abbott: fibrilação atrial; Bayer: fibrilação atrial; Sankyo: anticoagulação. Henrique Horta Veloso Nada a ser declarado Henrique Turin Moreira Nada a ser declarado Hugo Bellotti Lopes Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Abbott. Participação em comitês de compras de materiais ou fármacos em instituições de saúde ou funções assemelhadas: - Licitação de materiais OPME pelo SUS. Ibraim Masciarelli Francisco Pinto Outros relacionamentos Participação em órgãos governamentais de regulação, ou de defesa de direitos na área de cardiologia: - Delegado CFM. João Carlos Pinto Dias Nada a ser declarado João Marcos Bemfica Barbosa Ferreira Nada a ser declarado João Paulo Silva-Nunes Nada a ser declarado Jose Antonio Marin Neto Nada a ser declarado José Augusto Soares Barreto-Filho Nada a ser declarado José Francisco Kerr Saraiva Nada a ser declarado Joseli Lannes Vieira Nada a ser declarado Joselina Luzia Menezes Oliveira Nada a ser declarado Luciana Vidal Armaganijan Nada a ser declarado Luis Cláudio Lemos Correia Outros relacionamentos Participação em órgãos governamentais de regulação, ou de defesa de direitos na área de cardiologia: - Representante do CONASS no CONITEC. Luiz Cláudio Martins Nada a ser declarado Luiz Henrique Conde Sangenis Nada a ser declarado Marco Paulo Tomaz Barbosa Nada a ser declarado Marcos Antonio Almeida-Santos Nada a ser declarado Marcus Vinicius Simões Declaração financeira B - Financiamento de pesquisas sob sua responsabilidade direta/pessoal (direcionado ao departamento ou instituição) provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - MSD: insuficiência cardíaca; Novartis: hipercolesterolemia; Alnylam: amiloidose; IONIS: amiloidose; Behringer: insuficiência cardíaca. Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - BMS: cardiomiopatias. Maria Aparecida Shikanai Yasuda Nada a ser declarado Maria Carmo Pereira Nunes Nada a ser declarado Maria da Consolação Vieira Moreira Nada a ser declarado Maria de Lourdes Higuchi Nada a ser declarado Maria Rita de Cassia Costa Monteiro Nada a ser declarado Martino Martinelli Filho Declaração financeira B - Financiamento de pesquisas sob sua responsabilidade direta/pessoal (direcionado ao departamento ou instituição) provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Impulse Dynamics Inc. Mauricio Ibrahim Scanavacca Declaração financeira B - Financiamento de pesquisas sob sua responsabilidade direta/pessoal (direcionado ao departamento ou instituição) provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - J&J: ablação por cateter de pacientes com taquicardia ventricular e Chagas; ABBOTT: denervação autonômica de pacientes com síncope vasovagal; Medtronic: crioablação de pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção do VE reduzida com fibrilação atrial. Mauro Felippe Felix Mediano Nada a ser declarado Mayara Maia Lima Nada a ser declarado Maykon Tavares de Oliveira Nada a ser declarado Minna Moreira Dias Romano Nada a ser declarado Nadjar Nitz Silva Lociks de Araujo Nada a ser declarado Paulo de Tarso Jorge Medeiros Nada a ser declarado Renato Vieira Alves Nada a ser declarado Ricardo Alkmim Teixeira Declaração financeira A - Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Boehringer-Ingelheim: Pradaxa, Jardiance; Daiichi-Sankyo: Lixiana; Abbott: Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis; Biotronik: Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis; Medtronic: Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis; Biomedical: Extração de Cabos-Eletrodos de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis. Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Biomedical: Extração de Cabos-Eletrodos de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis. Roberto Coury Pedrosa Nada a ser declarado Roberto Magalhães Saraiva Nada a ser declarado Roque Aras Junior Declaração financeira B - Financiamento de pesquisas sob sua responsabilidade direta/pessoal (direcionado ao departamento ou instituição) provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Novartis: Sacubitril. Rosalia Morais Torres Nada a ser declarado Rui Manuel dos Santos Povoa Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Servier: Perindopril. Sergio Gabriel Rassi Nada a ser declarado Silvia Marinho Martins Alves Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Novartis: Entresto. Suelene Brito do Nascimento Tavares Nada a ser declarado Swamy Lima Palmeira Nada a ser declarado Telêmaco Luiz da Silva Júnior Nada a ser declarado Thiago da Rocha Rodrigues Nada a ser declarado Vagner Madrini Junior Nada a ser declarado Veruska Maia da Costa Brant Nada a ser declarado Walderez Ornelas Dutra Nada a ser declarado Wilson Alves de Oliveira Junior Declaração financeira B - Financiamento de pesquisas sob sua responsabilidade direta/pessoal (direcionado ao departamento ou instituição) provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: - Entresto/Novartis: insuficiência cardíaca em Doença de Chagas Crônica.

Lista de Siglas/Abreviaturas

18 F-FDG – fluordesoxiglicose marcado com flúor-18

123 I-MIBG – meta-iodo-benzil-guanidina marcado com iodo-123

ACLS – Suporte Avançado de Vida Cardiovascular ( advanced cardiovascular life support )

AIDS – síndrome da imunodeficiência adquirida ( acquired immunodeficiency syndrome )

AIT – ataque isquêmico transitório

ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária

APS – atenção primária à saúde

ATP – adenosina trifosfato (adenosine triphosphate)

AVC – acidente vascular cerebral

BAV – bloqueio atrioventricular

BAVT – bloqueio atrioventricular total

BDASE – bloqueio divisional anterossuperior esquerdo

BNP – peptídeo natriurético tipo B ( brain natriuretic peptide )

BRA – bloqueador de receptor da angiotensina II

BRD – bloqueio de ramo direito

BRE – bloqueio de ramo esquerdo

CCDC – cardiomiopatia crônica da doença de Chagas

CDC – cardiomiopatia da doença de Chagas

CDI – cardioversor-desfibrilador implantável

CLIA – quimioluminescência ( chemiluminescence immunoassay )

CMD – cardiomiopatia dilatada

CMI – cardiomiopatia isquêmica

CMIA – quimioluminescência magnética ( chemiluminescent microparticle immunoassay )

CONITEC – Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias

COVID-19 – doença causada pelo novo coronavírus

DACM – dispositivo de assistência circulatória mecânica

DC – doença de Chagas

DDVE – diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo

DTN – doenças tropicais negligenciadas

DTU – unidades discretas de tipagem ( discrete typing units )

ECG – eletrocardiograma

ECLIA – eletroquimioluminescência ( electrochemiluminescence immunoassay )

ECO – ecocardiograma

ECR – ensaio clínico randomizado

EEF – estudo eletrofisiológico

ELISA – ensaio imunoenzimático ( enzyme-linked immunoassay )

EUA – Estados Unidos da América

EV – extrassístole ventricular

FA – fibrilação atrial

FC – frequência cardíaca

FDA – Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos ( Food and Drug Administration )

FEVE – fração de ejeção de ventrículo esquerdo

FIDC – forma indeterminada da doença de Chagas

FINDECHAGAS – Federação Internacional de Associações de Pessoas Afetadas pela Doença de Chagas

FIOCRUZ – Fundação Oswaldo Cruz

FV – fibrilação ventricular

G-CFS – fator estimulador de colônias de granulócitos ( granulocyte colony-stimulating factor )

GLS – deformação longitudinal global ( global longitudinal strain )

GRADE – Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

GWAS – Genome Wide Association Study

HAI – hemaglutinação indireta

HAS – hipertensão arterial sistêmica

HIV – vírus da imunodeficiência humana ( human immunodeficiency virus )

IC – insuficiência cardíaca

ICFElr – insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida

ICFEr – insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida

ICT – índice cardiotorácico

IDI – discriminação integrada

IECA – inibidor da enzima de conversão da angiotensina

IFI – imunofluorescência indireta

IFN-γ – interferon-gama

IL – interleucina

INSS – Instituto Nacional do Seguro Social

IPEC-FIOCRUZ – Instituto de Pesquisa Evandro Chagas-Fundação Oswaldo Cruz

ISHLT – International Society for Heart & Lung Transplantation

LACEN – Laboratório Central de Saúde Pública

LAVA – local abnormal ventricular activities

MEE – medicina embasada em evidências

MESH – descritores de assuntos médicos ( medical subject headings )

miRNA – microRNA

MMF – micofenolato de mofetil

MP – marca-passo

mTOR – mechanistic target of rapamycin

NK – exterminadores naturais ( natural killers )

NNT – número necessário a tratar

NT-proBNP – porção N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B ( N-terminal pro-brain natriuretic peptide )

NRI – índice de reclassificação líquida ( net reclassification index )

NYHA – New York Heart Association

ODS – objetivos de desenvolvimento sustentável

OMS – Organização Mundial da Saúde

OPAS – Organização Panamericana da Saúde

PCDT – Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

PCP – pressão capilar pulmonar

PCR – reação em cadeia da polimerase ( polymerase chain reaction )

PET/TC – tomografia computadorizada por emissão de pósitrons

PRA – painel imunológico ( panel reactive antibody)

PVC – pressão venosa central

qPCR – PCR quantitativa ou em tempo real

RDC – reativação da doença de Chagas

RM – ressonância magnética

RMC – ressonância magnética cardíaca

RNI – relação normatizada internacional

SARS-CoV-2 – coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2

SBC – Sociedade Brasileira de Cardiologia

SGLT2 – cotransportador de sódio e glicose tipo 2

SINAN – Sistema de Informação de Agravos de Notificação

SNP – polimorfismos de nucleotídeos simples ( single nucleotide polymorphisms )

SPECT-CT – tomografia computadorizada de emissão de fóton único/tomografia computadorizada

SSFP – steady-state free precession

STE – ecocardiografia com rastreamento de pontos ( speckle tracking echocardiography )

SUS – Sistema Único de Saúde

T. cruziTrypanosoma cruzi

TAPSE – deslocamento sistólico do plano do anel tricúspide

TC – transplante cardíaco

TNF-α – fator de necrose tumoral alfa

TRC – terapia de ressincronização cardíaca

Tregs – células T reguladoras

TV – taquicardia ventricular

TVNS – taquicardia ventricular não sustentada

TVS – taquicardia ventricular sustentada

UBS – Unidade Básica de Saúde

UPAE – Unidade de Pronto-Atendimento Especializado

VD – ventrículo direito

VE – ventrículo esquerdo

VFC – variabilidade da frequência cardíaca

Sumário

1. Considerações Iniciais 12

1.1. Metodologia Utilizada na Elaboração desta Diretriz 14

1.2. Racional Científico para Recomendações de Métodos Diagnósticos 16

2. Epidemiologia – Atualização no SÉCULO XXI 17

2.1. Introdução 17

2.2. Distribuição Mundial da Doença de Chagas 19

2.3. Situação da Doença de Chagas no Brasil 20

2.4. Vigilância Epidemiológica no Brasil 21

2.5. Associação de Doença de Chagas com COVID-19 23

2.6. Reflexão Final sobre o Cenário Epidemiológico Atual Relativo à Doença de Chagas 24

3. Patogênese da Cardiomiopatia da Doença de Chagas 24

3.1. Introdução 24

3.2. Dinâmica Imune e Progressão Diferencial para Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 25

3.3. Disfunção Mitocondrial Miocárdica e Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 26

3.4. Genética na Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 27

3.5. Distúrbio Microvascular Coronário 27

3.6. Denervação cardíaca 29

3.7. Considerações finais 29

4. Fisiopatologia da Cardiomiopatia - Fases Aguda e Crônica 29

4.1. Introdução 29

4.2. Parasitismo Miocárdico e Resposta Imune 30

4.2.1. Resposta Imune na Fase Aguda 30

4.2.2. Resposta Imune na Fase Crônica 30

4.3. Alterações do Sistema Nervoso Autonômico na Doença de Chagas: Evidências de Estudos Histopatológicos 31

4.4. Fisiopatologia da Doença de Chagas Dependente de Características Genéticas Parasitárias e do Hospedeiro Humano 32

4.5. Histopatologia Peculiar da Doença de Chagas 33

4.6. Lesões da Microcirculação Coronária 33

4.7. Aplicações Terapêuticas Potenciais de Alvos Fisiopatológicos na Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 34

5. História Natural 34

5.1. A Miocardite Aguda da Doença de Chagas 34

5.2. A Forma Indeterminada e as Síndromes Clínicas da Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 35

5.2.1. História Natural da Fase Crônica da Doença de Chagas 35

5.2.2. Forma Indeterminada da Doença de Chagas: Importância do Conceito e Alterações aos Exames Complementares Mais Sofisticados 36

5.2.3. Evolução para Cardiomiopatia Crônica 36

5.2.4. Formas Clínicas da Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 37

5.2.4.1. Alterações em Exames Subsidiários 37

5.2.4.2. Arritmias Cardíacas 38

5.2.4.3. Síndrome de Insuficiência Cardíaca 39

5.2.4.4. Síndrome Tromboembólica Sistêmica e Pulmonar 39

6. Diagnóstico da Cardiomiopatia da Doença de Chagas 40

6.1. Métodos para Evidenciar a Infecção pelo Agente Etiológico ( T. cruzi ) 40

6.1.1. Introdução 40

6.1.2. Exames Sorológicos Disponíveis e Testes a Solicitar 40

6.1.3. Interpretação dos Resultados 40

6.1.4. Situações Especiais 41

6.1.4.1. Resultados Sorológicos Inconclusivos 41

6.1.4.2. Resultado Laboratorial Não Corresponde ao Esperado Clinicamente 41

6.1.4.3. Parasitemia 41

6.1.4.4. Sorologia Negativa em Pacientes na Fase Crônica 41

6.1.4.5. Cura Espontânea 41

6.1.4.6. Diagnóstico de Fase Aguda 42

6.1.4.7. Serviços de Hemoterapia 43

6.1.4.8. Transmissão Congênita xx

6.1.4.9. Sorologia no Indivíduo Infectado, mas Tratado com Quimioterápicos 43

6.1.4.10. Testes Sorológicos Rápidos 43

6.1.4.11. Testes Parasitológicos 43

6.1.4.11.1. Indicações de Testes Parasitológicos, em Particular, Reação em Cadeia da Polimerase 44

6.1.4.11.2. Interpretação de Resultados de Testes Parasitológicos 44

6.1.4.12. Reação em Cadeia da Polimerase 44

6.1.4.13. Procedimentos Operacionais para Uso da PCR 45

6.2. Métodos Diagnósticos de Alterações Cardíacas Estruturais e Funcionais 45

6.2.1. Eletrocardiograma na Doença de Chagas 45

6.2.2. Radiografia de Tórax 48

6.2.3. Ecocardiografia 48

6.2.3.1. Função Sistólica do Ventrículo Esquerdo 48

6.2.3.2. Alterações Segmentares da Contratilidade Ventricular 48

6.2.3.3. Função Diastólica do Ventrículo Esquerdo 48

6.2.3.4. Avaliação do Ventrículo Direito 49

6.2.3.5. Ecocardiograma sob Estresse 49

6.2.4. Ressonância Magnética Cardíaca 49

6.2.5. Medicina Nuclear 50

6.2.5.1. Ventriculografia Radioisotópica 50

6.2.5.2. Perfusão Miocárdica 50

6.2.5.3. Avaliação da Inervação Simpática 50

6.2.6. Tomografia Computadorizada das Artérias Coronárias 50

6.2.7. Eletrocardiografia Dinâmica (Holter) 51

6.2.8. Estudo Eletrofisiológico Intracardíaco 51

6.2.9. Teste Ergométrico e Teste Cardiopulmonar 51

6.2.10. Cateterismo Cardíaco 51

7. Estratificação de Risco e Prognóstico 52

8. Condutas Terapêuticas na Forma Indeterminada da Doença de Chagas 57

9. Tratamento Etiológico da Doença de Chagas 59

9.1. Introdução 59

9.2. Fármacos e Administração 60

9.3. Tratamento Etiológico de Indivíduos com Doença de Chagas 62

9.4. Infecção Aguda 64

9.5. Infecção Congênita 64

9.6. Crianças e Adolescentes com Infecção Crônica 65

9.7. Mulheres em Idade Fértil com Infecção Crônica 65

9.8. Adultos em Geral com Infecção Crônica 65

9.9. Reativação da Doença de Chagas 67

9.10. Infecção Acidental 68

9.11. Avaliação de Cura da Doença de Chagas Pós-Tratamento Etiológico 68

9.11.1. Onde Realizar Tratamento da Pessoa Acometida 68

10. Condutas Terapêuticas na Disfunção Ventricular e Insuficiência Cardíaca 69

10.1. Recursos Farmacológicos 69

10.1.1. Classificação da Insuficiência Cardíaca 69

10.1.2. Dose Máxima de Medicações 70

10.1.3. O Paciente Contemporâneo 70

10.1.4. Revisão da Literatura 70

10.1.5. Terapia Farmacológica 70

10.1.5.1. Diuréticos 70

10.1.5.2. Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona 71

10.1.5.3. Betabloqueadores 71

10.1.5.4. Espironolactona 72

10.1.5.5. Ivabradina 72

10.1.5.6. Digoxina 72

10.1.5.7. Sacubitril-Valsartana 72

10.1.5.8. Inibidores do Cotransportador de Sódio e Glicose do Tipo 2 73

10.2. Recursos Não Farmacológicos 75

10.2.1. Transplante Cardiaco 75

10.2.1.1. Estratégias de Imunossupressão 75

10.2.1.2. Terapia de Indução 75

10.2.1.3. Terapia de Manutenção 76

10.2.2. Diagnóstico e Tratamento da Rejeição 78

10.2.3. Diagnóstico e Tratamento da Reativação da Infecção pelo T. cruzi 78

10.2.3.1. Apresentação Clínica 78

10.2.3.2. Diagnóstico Parasitológico da Reativação 79

10.2.3.3. Tratamento Etiológico da Reativação 79

10.2.3.4. Complicações Pós-Transplante Cardíaco e Sobrevivência 79

10.2.4. Assistência Circulatória Mecânica 79

11. Condutas Terapêuticas nas Arritmias Cardíacas 81

11.1. Recursos Farmacológicos 81

11.1.1. Introdução 81

11.1.2. Prevenção da Morte Súbita com Fármacos Não Antiarrítmicos 81

11.1.3. Arritmias Ventriculares em Cardiopatias de Outras Etiologias 82

11.1.4. Amiodarona em Pacientes com Cardiopatias de Outras Etiologias: Prevenção Primária 82

11.1.5. Amiodarona em Pacientes com Cardiopatias de Outras Etiologias: Prevenção Secundária 84

11.1.6. Arritmias Ventriculares em Pacientes com Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas: Características e Tratamento 85

11.1.6.1. Extrassístoles Ventriculares 85

11.1.6.2. Taquicardia Ventricular Não Sustentada 85

11.1.6.3. Taquicardia Ventricular Sustentada e Fibrilação Ventricular 86

11.1.7. Cuidados Durante Utilização de Amiodarona 87

11.1.8. Prevenção de Choques Elétricos Recorrentes em Pacientes Tratados com Cardioversor-Desfibrilador Implantável 88

11.1.9. Tratamento Medicamentoso da Fibrilação Atrial na Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 88

11.1.10. Tratamento na Sala de Emergência 90

11.1.11. Tratamento Ambulatorial 90

11.1.11.1. Reversão para Ritmo Sinusal 90

11.1.11.2. Controle da Frequência Cardíaca 90

11.2. Marca-passo, Cardioversor-Desfibrilador e Ressincronizador 90

11.2.1. Marca-passo Cardíaco Artificial 90

11.2.2. Cardioversor-Desfibrilador Implantável na CCDC 91

11.2.2.1. Prevenção Primária de Morte Súbita Cardíaca 91

11.2.2.2. Prevenção Secundária de Morte Súbita Cardíaca 93

11.2.3. Terapia de Ressincronização Cardíaca 94

11.3. Métodos de Ablação 96

11.3.1. Taquicardia Ventricular Sustentada: Apresentação Clínica, Mecanismos Eletrofisiológicos e Localizações 96

11.3.2. Avaliação Clínica e Laboratorial Antes da Ablação 97

11.3.3. Técnicas de Mapeamento das Taquicardias Ventriculares 97

11.3.4. Desfechos e Complicações Durante o Procedimento de Ablação da Taquicardia Ventricular 98

11.3.5. Resultados da Ablação e Seguimento dos Pacientes 98

12. Condutas para Prevenção e Tratamento de Complicações Tromboembólicas 99

12.1. Introdução 99

12.2. Epidemiologia dos Eventos Tromboembólicos 99

12.3. Fatores de Risco e Mortalidade 99

12.4. Avaliação de Risco de Acidente Vascular Cerebral 101

12.5. Quadro Clínico e Investigação Diagnóstica do Acidente Vascular Cerebral Isquêmico na Doença de Chagas 101

12.6. Tratamento do Acidente Vascular Cerebral Isquêmico na Doença de Chagas 103

12.7. Prevenção de Eventos Cardioembólicos na Doença de Chagas 104

13. Condutas em Subgrupos Especiais e Abordagem de Problemas Relativos a Gravidez, Atividade Física, Risco Cirúrgico, Anestesia Geral e COVID-19 106

13.1. Coinfecção T. cruzi-HIV 106

13.2. Soropositividade em Doadores Potenciais nos Bancos de Sangue 107

13.3. Atividade Física 107

13.4. Gestantes 108

13.5. Recém-natos 109

13.6. Risco Cirúrgico e Anestesiológico 110

13.7. Doença de Chagas e Infecção por Coronavírus 111

13.8. Transplante Não Cardíaco e Terapia Imunossupressora 111

13.8.1. Doador com Doença de Chagas e Receptor sem Doença de Chagas 112

13.8.2. Receptor com Doença de Chagas 112

13.8.3. Doenças Autoimunes 113

13.9. Doença de Chagas e Senescência 113

14. Recomendações para Constituição de Serviços Estruturados para Acompanhamento de Pessoas Com Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 114

14.1. Atribuições dos Serviços Estruturados para Acompanhamento de Pessoas com Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 115

14.2. Benefícios Esperados dos Serviços Estruturados para Acompanhamento de Pessoas com Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 116

15. Definição de Cardiopatia Grave e Avaliação Médico-Trabalhista 116

15.1. Introdução 116

15.2. Conceito e Âmbito 117

15.3. Escore Capaz de Predizer o Risco de Óbito em Pacientes com Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas 117

15.4. Aspectos Clínicos 117

15.5. Função Pericial 118

15.6. Conclusão 118

Agradecimentos 118

Referências 119

1. Considerações Iniciais

Em 2021, por iniciativa de seu então presidente, Dr. Marcelo Queiroga Cartaxo Lopes, a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) nos comissionou para a coordenação dos trabalhos, visando à elaboração da nova diretriz relativa à doença de Chagas (DC). Justificava-se a empreitada, uma vez que, desde 2011, a SBC não se responsabilizava diretamente por uma diretriz no contexto. Diversamente daquela, publicada há mais de uma década nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia , 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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a atual não mais seria “latino-americana”, mas passaria a contar essencialmente “apenas” com contingente expressivo de colaboradores nacionais. A plêiade ilustre de investigadores ativos no contexto, que então convocamos, seria representativa de uma equipe ainda mais dilatada de profissionais dos mais diversificados pontos do país, que se envolvem e contribuem diretamente para o avanço no combate à DC, e passou a responder integralmente pela autoria desta diretriz, conforme explicitado abaixo.

Além disso, considerando que em 2015 havíamos colaborado extensamente com a edição pela Sociedade Brasileira de Medicina Tropical de outra diretriz sobre o contexto geral da DC, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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resolveu-se limitar o escopo da atual, para focalizar “somente” os aspectos relacionados com o diagnóstico e o tratamento da manifestação mais frequente e grave, a cardiopatia da doença de Chagas (CDC).

Apesar de existir enorme gama de documentos que aborda esse tema em seus variados aspectos ( Quadro1.1 ), 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...

2. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...

3. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Consenso Brasileiro em Doença de Chagas. Rev Soc Bras Med Trop. 2005;38(Suppl III):1-29.

4. Gascón J, Albajar P, Cañas E, Flores M, Gómez i Prat J, Herrera RN, et al. Diagnosis, Management and Treatment of Chronic Chagas’ Heart Disease in Areas Where Trypanosoma Cruzi Infection is Not Endemic. Rev Esp Cardiol. 2007;60(3):285-93.

5. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States: A Systematic Review. JAMA. 2007;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
https://doi.org/10.1001/jama.298.18.2171...

6. Borracci RA, Cragno A, Roiter H, Galli A, Mollein D, Durante E, et al. Consenso de Enfermedad de Chagas-Mazza. Rev Argent Cardiol. 2011;79(6):544-64.

7. Nunes MCP, Beaton A, Acquatella H, Bern C, Bolger AF, Echeverría LE, et al. Chagas Cardiomyopathy: An Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018;138(12):e169-e209. doi: 10.1161/CIR.0000000000000599.
https://doi.org/10.1161/CIR.000000000000...

8. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...

9. Mitelman JE. Acuerdo Regional de los Expertos en Chagas de las Sociedades de Cardiología Sudamericanas. Montevideo: Sociedad Sudamericana de Cardiología; 2019.

10. Organización Panamericana de la Salud. Synthesis of Evidence: Guidance for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease. Rev Panam Salud Publica. 2020;44:e28. doi: 10.26633/RPSP.2020.28.
https://doi.org/10.26633/RPSP.2020.28...

11. Benassi MD, Avayú DH, Tomasella MP, Valera ED, Pesce R, Lynch S, et al. Consenso Enfermedad de Chagas 2019. Rev Argent Cardiol. 2020;88(Suppl 8):1-74. doi: 10.7775/rac.es.v90.s1.
https://doi.org/10.7775/rac.es.v90.s1...

12. Mendoza I, Guiniger A, Kushni E, Sosa E, Velazco V, Marques J, et al. Consensus of the Electrophysiology Committee of “USCAS” on the Treatment of Ventricular Arrhythmias in Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 1994;62(1):41-3.

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15. Fuganti CJ, Melo CS, Moraes AV Jr, Pachon-Mateos JC, Pereira WL, Galvão Filho SS, et al. Diretrizes Brasileiras de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis. Relampa. 2015;28(2 Suppl):1-25.

16. Rohde LE, Montera MW, Bocchi EA, Clausell N, Albuquerque DC, Rassi S, et al. II Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia para o Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca. Arq Bras Cardiol. 1999;72(Suppl I):1-30.

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https://doi.org/10.5935/abc.20180153...

21. Rohde LEP, Montera MW, Bocchi EA, Clausell NO, Albuquerque DC, Rassi S et al. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018;111(3):436-539. doi: 10.5935/abc.20180190.
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- 2222. Cursack G, Maidana G, Manfredi C, Huerta CM, Canella JPC, Blanchet MJ, et al. Consenso de Enfermedad de Chagas. Insuficiencia Cardíaca en Miocardiopatía Chagásica Crónica. Insuf Card. 2019;14(1):12-33. discrepâncias entre eles no que diz respeito, principalmente, às forças de recomendações e níveis de evidências relacionados aos diversos tipos de tratamentos, assim como o surgimento de novas evidências científicas, corroboram o entendimento de que as diretrizes precisam ser periodicamente revistas e atualizadas.

Quadro 1.1
– Consensos, diretrizes e guias relevantes na abordagem de pacientes com doença de Chagas.

Esta diretriz, à parte seu arcabouço habitual naturalmente voltado para formulação de normas de conduta e evidências científicas que a embasam quanto aos inúmeros aspectos de diagnóstico e tratamento da CDC, reveste-se de algumas características que o contexto temporal durante o qual foi elaborada lhe emprestou. De fato, vivia-se a angustiante circunstância de, em muitos pacientes, à CDC, entidade nosológica marcantemente inflamatória, somar-se o agravo da pandemia da doença causada pelo novo coronavírus (COVID-19), também com seu inerente componente de inflamação. Então, a coletividade científica, tanto em âmbito mundial como, em especial, no Brasil, teve que se arrostar com pelo menos três grandes obstáculos para controlar a pandemia: primeiro, trata-se de vírus especial, com comportamento bastante peculiar quanto ao ataque aos órgãos do hospedeiro individual; segundo, havia dificuldades inerentes e imprevisíveis quanto ao seu comportamento em termos epidemiológicos; terceiro, nossa indigência nacional, quando se constata que para se dominar a pandemia, as medidas adequadas esbarram em fatos básicos, como as muito precárias condições sanitárias de 30-40% de nossa população, carente de esgoto, água encanada e habitação minimamente condizente.

Posturas negacionistas e disseminação de falsos conceitos, inclusive por elementos de parte da coletividade médica, representaram óbice incremental ao desempenho da Ciência e da Medicina no combate à pandemia. 2323. Rubin R. When Physicians Spread Unscientific Information About COVID-19. Jama. 2022;327(10):904-6. doi: 10.1001/jama.2022.1083.
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Ao conjunto desses desafios e obstáculos, a comunidade científica nacional respondeu com notável presteza e eficiência, como exemplificado pelo desenvolvimento e aplicação, em larga escala, de vacinas contra a COVID-19. Convém destacar que o difícil cenário que se enfrentava para ampliar a proteção contra o contágio e implementar a vacinação populacional era reminiscente das guerras que travamos durante o século XX contra as perniciosas influências industriais, as quais, durante tanto tempo e tão renitentemente, tentavam ocultar os malefícios do tabagismo. 2424. Bazell R, Koh H, Bloom BR. The Tobacco Wars’ Lessons for the Vaccination Wars. N Engl J Med. 2022;386(23):2159-61. doi: 10.1056/NEJMp2202618.
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De realce, alguns aspectos da concomitância das duas infecções - pelo Trypanosoma cruzi ( T. cruzi) e pelo coronavírus - no mesmo indivíduo foram adequadamente focados em tópicos específicos desta diretriz.

Neste ponto, é inafastável a lembrança de que as conquistas sanitárias no combate à pandemia deste século XXI, angariadas pela comunidade científica, tão bem representada pela FIOCRUZ, como herdeira histórica de seu primeiro e inexcedível epígono, o próprio Oswaldo Cruz, sejam reminiscentes de seu êxito com as campanhas de vacinação contra a febre amarela, no início do século XX. Mas também é oportuno traçar-se um paralelo entre a atual e admirável conjuntura vivificada pela comunidade científica e médica no combate à pandemia de COVID-19 e o difícil contexto vivido por Carlos Chagas e seu mentor Oswaldo Cruz, durante as primeiras décadas do século XX.

À semelhança do negacionismo que enfrentamos atualmente, o grande brasileiro, a despeito de sua cientificamente épica descoberta, teve que confrontar o niilismo e a incompreensão com que parte considerável da comunidade médica de então recebia o feito singular de Carlos Chagas na história da Medicina, nas palavras do professor João Carlos Pinto Dias, filho de seu colaborador direto, Emmanuel Dias, e também participante desta diretriz. E, talvez, o desaparecimento precoce de Carlos Chagas, por morte súbita, tenha sido deflagrado por gatilho emocional, consequente à agressão obscurantista.

Como assinalamos em outra divulgação, “É também plausível que sua grande perspicácia humanística lhe tenha propiciado a antevisão do tragicamente real significado social da moléstia que revelara ao mundo, por afligir literalmente milhões de indivíduos desvalidos em vastas áreas do território brasileiro. Em acerbo contraste com o negacionismo de parte da comunidade acadêmica em aceitar a própria existência da nova entidade mórbida, possivelmente Carlos Chagas pressentisse o caráter de tragédia nacional que se desvendava a partir de sua descoberta e que se desenrola em múltiplos atos e capítulos deploráveis socialmente até hoje”. 2525. Marin-Neto JA. Doença de Chagas – Mais de 100 Anos Depois de sua Cientificamente Brilhante Descoberta, há Poucas Razões para se Comemorar? Revista USP. 2017;115:89-104. doi: 10.11606/issn.2316-9036.v0i115p89-104.
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Nunca será demasiado glorificar a memória de Carlos Chagas. No dizer inspirado de Alejandro Hasslocher-Moreno, outro colaborador desta diretriz, “Carlos Chagas foi o médico e o cientista certo, na hora certa, no lugar certo. As circunstâncias que envolveram a descoberta da doença tiveram como protagonista um indivíduo amplamente preparado para enfrentar um desafio conhecido e, ao mesmo tempo, descobrir um desconhecido. No contexto biomédico, a ciência brasileira ganhou um grande impulso após a descoberta da DC, passando a ter reconhecimento internacional, um dos principais legados de Carlos Chagas para a ciência e para a medicina brasileira”. 2626. Hasslocher-Moreno AM. O ideal cientificista positivista no Brasil e a descoberta da doença de Chagas [undergraduate thesis]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro; 2021. doi: 10.13140/RG.2.2.32406.88645.
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Nesse sentido e quando se revisitam e elaboram diretrizes, torna-se plenamente justificável reconhecer a excepcional contribuição dos médicos e cientistas eméritos que nos deixaram justo quando se publicava a de 2011, e agora, quando finalizamos a de 2022. Entre tantos outros, cujos nomes aqui omitimos por razão de espaço, queremos reverenciar a memória ilustre dos Professores Joaquim Romeu Cançado 1913-2011 (Belo Horizonte), Aluízio Rosa Prata 1920-2011 (Uberaba), desaparecidos há já uma década, e de Zilton Araújo Andrade 1924-2020 (Salvador), José Rodrigues Coura 1927-2021 (Rio de Janeiro) e Anis Rassi 1929-2021 (Goiânia), que mais recentemente nos legaram a continuidade de seus trabalhos com a DC. A esses luminares devotamos, por ocasião e lembrança de seu passamento, nossa gratidão e o reconhecimento por permitirem, com sua influência nesta diretriz, nos mantermos na senda luminosamente científica traçada por Carlos Chagas.

Os autores, colaboradores e coordenadores em geral deste documento têm plena consciência de que, nesta fase de percepção intensificada quanto a ser a DC ainda negligenciada, impõe-se a premente necessidade de resgatar os indivíduos por ela afligidos de suas miseráveis condições humanas e suas deploráveis implicações médico-sociais. Nesse sentido, deve-se envidar todo esforço para minimizar o estigma que a acompanha, a começar pela abolição do termo “chagásico”, eliminado desta diretriz, a partir da compreensão recente de que em vez de constituir um epônimo fiel à trajetória histórica do grande cientista brasileiro, em alguns pacientes, o termo soa como indicando que em seu coração existe uma verdadeira e dolorosa “chaga” incurável.

Perpassa também pelo espírito dos envolvidos na elaboração da diretriz a clara noção de que nossa responsabilidade se incrementou sobremaneira nos últimos tempos. Porquanto, além de dirigir-se precipuamente aos profissionais médicos e paramédicos, os princípios aqui exarados devem ser úteis para nortear a atuação de gestores e órgãos incumbidos de prover condições adequadas de saúde pública em âmbito nacional. E, por último, mas não menos significativo, existe o factual moderno de serem os próprios indivíduos infelicitados pela doença muito mais carentes hoje do que antigamente em termos de orientações seguras por parte dos profissionais que os atendem; de fato, com a democratização inerente ao provimento de recursos informáticos pela web, cresceu paralelamente o contingente dos indivíduos com a doença, que elicitam dos profissionais melhores instruções sobre como gerenciar e minorar o drama acarretado por sua triste condição mórbida.

Devemos aproveitar a introdução desta nova diretriz como uma oportunidade para descrever o processo que culminou com este documento. Logo de início, notamos que um cronograma inicialmente planejado para término em alguns meses não correspondia à nossa ambição de construir um documento reflexivo, cientificamente profundo e de implicações clínicas e populacionais consistentes.

O ponto de partida ocorreu em reunião onde os coordenadores gerais discutiram os princípios científicos a nortear a confecção dos capítulos, introduzindo a ideia de que o conhecimento dos especialistas seria essencial para interpretação e julgamento da aplicabilidade das evidências, mas não para fomentar opiniões baseadas em preferências pessoais. Discordâncias seriam resolvidas com aprofundamento da análise das evidências, mas não por votação baseada em maioria. Naquele momento, foi plantada a semente para uma diretriz que teve a coragem de desafiar nossas próprias intuições e reconhecer que, muitas vezes, a verdade contraria nossas expectativas, sendo necessário o cultivo da dúvida que, muitas vezes, contrasta com a eloquência de um grupo de formadores de opinião em suas respectivas áreas. Assim foi plantada a semente para uma diretriz construída sob a forma de debates intensos, abrasão criativa e aprendizado de todos, totalizando 7 reuniões virtuais e cerca de 28 horas de debates. Esse processo poderá ser percebido nas entrelinhas do documento final assim engendrado.

Desde sua concepção até o último conceito exarado nesta diretriz, intentou-se sempre seguir os mais legítimos e ínclitos princípios do clássico paradigma da Medicina Embasada em Evidências (MEE). Mesmo não tendo sido possível a realização geral exaustiva de revisões sistemáticas da literatura, em alguns contextos mais polêmicos recorreu-se ao método de analisar as evidências que deveriam responder à chamada questão PICO, que engloba as características atinentes à população (”P”), à intervenção (“I”), ao controle comparador (“C”), e ao desfecho ( outcome - “O”). 2727. Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, Tugwell P, Knottnerus A. GRADE Guidelines: A New Series of Articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):380-2. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.09.011.
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E esperamos ter sido possível escoimar, pelo menos em grande parte, as recomendações e as análises das evidências que as embasam de vieses e outros desvios de conduta identificáveis em alguns contextos anteriores. Temos a convicção de que, infelizmente, o próprio paradigma da MEE encontra-se atualmente abusado e distorcido, paradoxalmente em meio à exponencial multiplicação de pesquisas e conhecimentos assim gerados e divulgados sem controle proporcional por entidades que deveriam supervisionar todo o processo de avanços nessa área tão nobre da atividade humana. Um exemplo dessas distorções, felizmente não observado no contexto da DC, mas muito nítido em algumas áreas da Medicina, consiste na profusão de meta-análises inadequadas, contraditórias, perfunctórias ou redundantes, resultando em provável forma de “ fake news ”, como aventado há algum tempo. 2828. Packer M. Are Meta-Analyses a Form of Medical Fake News? Thoughts About How They Should Contribute to Medical Science and Practice. Circulation. 2017;136(22):2097-2099. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030209.
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Dessa forma, recupera-se e reenfatiza-se o princípio essencial do último trecho da diretriz SBC de 2011, 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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consoante o qual, em síntese, “Aos Cardiologistas incumbe, precipuamente, aperfeiçoar o manejo clínico de seus pacientes, administrando-lhes judiciosamente medicamentos e intervenções que respeitem o quanto for possível a fisiopatologia peculiar da doença, não recorrendo a medidas sem comprovação definida de benefício, mas também não desperdiçando oportunidades terapêuticas plausíveis”.

1.1. Metodologia Utilizada na Elaboração desta Diretriz

A construção de uma diretriz de condutas médicas traz uma oportunidade pouco apreciada: a da reflexão a respeito da racionalidade que permite a tradução do paradigma científico para a decisão clínica. Esse tipo de reflexão tem o potencial de fazer evoluir estratégias que reduzam a atrição entre evidência e recomendação.

Evidências científicas possuem duas funções primordiais: a epistemológica (contrafactual), relativamente à construção do conhecimento de causalidade, e a pragmática, que influencia o processo de decisão (consequencialista). Na primeira função, evidências de caráter “exploratório”, de qualidade satisfatória, têm valor em sugerir os caminhos da ciência. Na segunda função, a de influenciar decisões, a utilização de evidências com alto risco de viés ou imprecisão estatística serve mais para justificar o desejo de agir do que para aumentar a probabilidade de a ação representar a melhor escolha para o paciente ou a população. É o desejo intuitivo buscando justificativa científica.

As diretrizes, de modo geral, fazem recomendações clínicas baseadas na qualidade das evidências encontradas, após processo de busca pormenorizada. Vários sistemas têm sido propostos para classificar as evidências e também para categorizar a “força” da recomendação clínica, como o GRADE, CEBM, SIGN, NZGG, SORT, USPSTF, ACCF/AHA/ESC, ACCP, IDSA e NICE. 2929. Institute of Medicine (US) Committee on Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelines. Clinical Practice Guidelines We Can Trust. Graham R, Mancher M, Miller Wolman D, Greenfield S, Steinberg E, editors. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011. A força de recomendação está geralmente ligada ao nível de evidência. Para esta diretriz, resolvemos adotar uma classificação simples, baseada no sistema GRADE ( Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations ), 2727. Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, Tugwell P, Knottnerus A. GRADE Guidelines: A New Series of Articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):380-2. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.09.011.
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mas com algumas modificações, agrupando os estudos em apenas 3 níveis de evidências (A=alto nível; B=nível moderado; e C=nível baixo), de onde derivam 2 graus de recomendações (1=FORTE; e 2=PONDERADA ou CONDICIONAL). O ponto de partida na avaliação da qualidade da evidência deve ser o tipo de delineamento de pesquisa utilizado. Evidências provenientes de estudos analíticos experimentais, como os ensaios clínicos randomizados (ECR), e de revisões sistemáticas com meta-análises desses estudos estão menos propensas a vieses e, consequentemente, são consideradas de melhor qualidade, ou seja, de alto nível (A). Por outro lado, evidências provenientes de estudos analíticos observacionais (caso-controle, transversal e coorte) são consideradas de nível moderado (B) e aquelas oriundas de estudos observacionais descritivos (sem grupo comparativo), como as séries de casos, de qualidade inferior ou nível baixo (C).

No caso específico da CDC, devido à constatação de que não se dispõe, habitualmente, de evidências de qualidade por meio de ECR ou, em algumas situações, nem mesmo por meio de estudos observacionais com resultados substanciais para gerar recomendações avalizadas, existe uma tendência natural de se recorrer à livre “opinião de especialistas” ou “consenso”, palavras abstratas de significado e consequências incertas, que não devem ser formalmente caracterizadas como evidências. 3030. Rassi A Jr. Implantable Cardioverter-Defibrillators in Patients with Chagas Heart Disease: Misperceptions, Many Questions and the Urgent Need for a Randomized Clinical Trial. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(12):1241-3. doi: 10.1111/j.1540-8167.2007.01011.x.
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Uma das soluções para essa questão está no reconhecimento do valor de evidências indiretas, a partir de resultados de ECR realizados em outras cardiopatias, e no entendimento da diferença entre amostra representativa e amostra generalizável. 2727. Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, Tugwell P, Knottnerus A. GRADE Guidelines: A New Series of Articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):380-2. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.09.011.
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Em estudos observacionais descritivos, é essencial a representatividade da amostra. Por exemplo, se o intuito é descrever o prognóstico de um paciente com insuficiência cardíaca (IC), o que é observado em cardiomiopatia isquêmica (CMI) pode não ser aplicável à CDC. Por outro lado, em estudos analíticos, observacionais ou experimentais (de causalidade), uma amostra não representativa pode vir a ser generalizável. Para que a generalização se justifique, é necessário ausência de interação (modificação de efeito) entre as diferenças das populações e o efeito de um fator de risco ou conduta médica.

Como interação biológica é um fenômeno raro, normalmente amostras não representativas geram conceitos generalizáveis para diferentes tipos de pacientes. Isso justifica boa parte das recomendações para idosos ou crianças, subgrupos em geral não representados adequadamente no âmbito de ECR. Prescrever, por exemplo, inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) para um paciente com CDC e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) reduzida não é uma conduta baseada em vontade ou uso de evidência de baixa qualidade nesse tipo de população. É uma conduta baseada em evidência de alta qualidade em outras doenças cursando com IC, alinhada à percepção de que “modificação de efeito” pela etiologia da cardiomiopatia (interação) é improvável. Assim se constrói o conhecimento científico. Por exemplo, a teoria que embasa o conhecimento de que a velocidade da luz é constante não derivou da medida desse parâmetro em todos os ambientes e circunstâncias. Apenas algumas medidas, em linha com a noção de baixa probabilidade de interação entre o ambiente e a velocidade da luz, permitem generalizar que essa velocidade seja, de fato, constante.

No exercício da generalização, devemos nos questionar se há característica na população de interesse que mudaria o resultado do estudo. Por exemplo, há alguma característica do paciente com CDC com alto potencial de modificar o efeito (interação) benéfico da terapia vasodilatadora, comprovado em CMI ou em cardiomiopatia dilatada (CMD)? Provavelmente não.

Na ausência de evidências experimentais diretas, ou seja, aquelas obtidas a partir de resultados de ECR realizados na CDC (nível A), e de evidências indiretas, obtidas por extrapolação de resultados de ECR realizados em outras cardiopatias (nível B), optamos também por valorizar resultados obtidos a partir de estudos observacionais analíticos (nível B) ou de estudos observacionais descritivos (nível C), ambos realizados na CDC, e ainda adotamos o princípio da plausibilidade extrema e o princípio da assimetria como níveis C de evidências.

Vale lembrar que decisões que dispensam evidências empíricas são comuns em Medicina. Na ausência essencial de equipoise , as decisões não derivam de dados experimentais, mas de dados naturais. Existem situações que não requerem “julgamento” (mensuração mental de probabilidades) e seria antiético realizar um experimento com grupo controle. Um dos exemplos é o uso de diurético em IC com congestão pronunciada, cujo benefício nunca foi especificamente mensurado por ensaio clínico placebo-controlado, devido ao seu caráter quase determinístico. Se o fosse, teríamos um número necessário a tratar (NNT) de 1 para melhora de sintomas e possivelmente um NNT também muito relevante para redução de mortalidade.

A incompreensão dessa afirmação pela comunidade médica posiciona o diurético em um nível inferior de benefício devido à falta de comprovação experimental de redução de mortalidade. Sendo assim, na presença de IC com congestão sistêmica e/ou pulmonar, a prescrição (criteriosa) de diurético deve ser considerada embasada em evidência essencial, o que leva à sua forte recomendação. Para situações desse tipo, costuma-se utilizar a metáfora do paraquedas como estratégia para reduzir mortalidade de pessoas em queda livre. 3131. Yeh RW, Valsdottir LR, Yeh MW, Shen C, Kramer DB, Strom JB, et al. Parachute Use to Prevent Death and Major Trauma When Jumping from Aircraft: Randomized Controlled Trial. BMJ. 2018;363:k5094. doi: 10.1136/bmj.k5094.
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Essa é outra circunstância onde o nível de evidência C deve ser aplicado: ausência de evidência experimental, mas forte evidência natural. Isso deve ser enfaticamente diferenciado do paradigma da vontade, contido no “consenso”, pois as evidências a respeito do uso de paraquedas não requerem consenso. São indiscutíveis.

Outro princípio que será utilizado como nível C de evidência é o da assimetria de efeito, que pode ser aplicado em situações em que, apesar de não existir ainda comprovação de eficácia de determinada intervenção, há grande assimetria entre a magnitude de um potencial benefício e a magnitude de um eventual malefício, em prol do primeiro, como, por exemplo, uso de máscaras no controle da COVID-19 e tratamento etiológico em adultos com a forma indeterminada da DC (FIDC).

Uma vez resolvidas as situações de plausibilidade extrema e assimetria (nível C), devemos partir para resolver as indicações baseadas em nível B de evidências. Esse nível não deve ser representado por evidência de qualidade duvidosa. A qualidade da evidência deve ser de baixo risco de viés e alta precisão, estando aqui representadas as evidências indiretas de alto nível e as diretas de qualidade satisfatória.

Enquanto a classificação do nível de evidência faz parte da dimensão científica, a força de recomendação envolve e traduz mais a dimensão do pensamento clínico: da probabilidade individual de benefício (tamanho de efeito) versus risco (dano/prejuízo), da dúvida quanto à factibilidade (efetividade) ou até mesmo sobre questões de custo-efetividade (impacto no sistema de saúde).

Assim, fazendo um paralelo com o sistema de classificação adotado pelo ACC/AHA, denominaremos o grau de recomendação I e, na maioria das vezes, também o grau de recomendação IIa, como “fortes”, devendo ser aplicados àquelas situações em que há pouca ou nenhuma dúvida quanto ao processo de “prescrição”, que se torna quase uma regra, salvo contraindicações específicas. Por exemplo, prescrever tratamento etiológico em casos de reativação da DC (RDC). Por outro lado, será considerado recomendação “ponderada” ou “condicional” o grau IIb (e, eventualmente, também o IIa), cuja decisão depende de uma análise clínica individualizada em sua magnitude de benefício e risco, valores e preferências do paciente (decisão compartilhada) e de aspectos atinentes ao sistema de saúde ( Quadro 1.2 ).

Quadro 1.2
– Graus de recomendação e níveis de evidência.

1.2. Racional Científico para Recomendações de Métodos Diagnósticos

Em paralelo à organização do pensamento científico aplicado à recomendação sobre conduta terapêutica, tema que predomina em qualquer diretriz, devemos ampliar a discussão para recomendação de testes diagnósticos, visto que também temos capítulos que abordam essas dimensões da decisão médica.

Para o contexto do diagnóstico, o conceito científico a alicerçar o nível de evidência não é o de eficácia, como ocorre em tratamento. Aqui se trata do conceito de acurácia, a capacidade de discriminar entre doentes (sensibilidade) e saudáveis (especificidade). Portanto, a questão não é a de prova conceitual de causalidade, nem da necessidade de estudos experimentais randomizados para minimização de fatores de confusão. A necessidade é de demonstração de acurácia suficiente para que a nova informação trazida pelo exame solicitado incremente de forma significativa a probabilidade diagnóstica pré-teste, dentro de uma estrutura de pensamento bayesiano.

Nesse caso, o melhor nível de evidência para acurácia diagnóstica deriva de estudos transversais, com metodologia adequada de seleção de pacientes, execução e leitura dos exames pré-definidos e realizados de forma a reduzir erros sistemáticos. Deve-se salientar que estudos de acurácia diagnóstica são muito sensíveis a vieses provocados por observações retrospectivas de bancos de dados (viés de seleção, viés de espectro, viés de observação não cega e não padronizada).

Portanto, a qualidade da evidência é essencial, evitando-se a recomendação baseada em informações preliminares. Sendo assim, à semelhança do utilizado para tratamento, a atual diretriz classifica como nível de evidência diagnóstica A e B aquelas com precisão satisfatória e baixo risco de viés, sendo que o nível B se refere à evidência indireta com alto potencial de generalização ou à evidência direta de qualidade satisfatória. O nível de evidência C fica reservado para situações que não requerem evidência empírica, situações incontroversas. Por exemplo, acurácia do eletrocardiograma (ECG) para definir o ritmo cardíaco de base.

Quanto à força de recomendação, essa tem na acurácia observada uma condição necessária, porém não suficiente. Um exame acurado não é, obrigatoriamente, de forte indicação. Para tanto, três condições são essenciais: primeiro, o diagnóstico deve ter utilidade clínica, ou seja, implicar em condutas que, em sucessão, beneficiem o paciente; segundo, a informação adicional do teste deve ser necessária e suficiente para incrementar uma probabilidade pré-teste diagnóstica antes indefinida; e terceiro, opções menos complexas, menos invasivas, de menor risco, ou menos custosas devem estar ausentes. Por exemplo, embora a ressonância magnética cardíaca (RMC) seja um teste de melhor acurácia para avaliação de função sistólica, ela não é fortemente recomendada, pois, na grande maioria das vezes, a acurácia do ecocardiograma (ECO) já é suficiente e o método encontra-se largamente disponível, ao contrário da RMC.

Essa análise da necessidade e do impacto de um determinado teste diagnóstico é o que norteia sua força de recomendação e, em boa parte das vezes, tem sua definição baseada em racionalidade clínica. Por exemplo, no caso de paciente sintomático, a descoberta de um problema definido é de óbvia utilidade, se houver uma solução específica. A utilidade diagnóstica fica mais duvidosa, no entanto, no caso de rastreamentos, em que há forte equipoise entre as consequências intencionais do diagnóstico precoce e a probabilidade de dano. Nessas circunstâncias mais duvidosas, propõe-se a realização de exames diagnósticos por meio de ECR para concretização do esforço diagnóstico.

Finalmente, destacamos que o racional descrito para diagnóstico também se aplica, de forma análoga, à definição do nível de evidência e força de recomendação para marcadores e modelos prognósticos.

2. Epidemiologia – Atualização no Século XXI

2.1. Introdução

A DC (tripanossomíase americana) é entidade mórbida transmissível, potencialmente fatal, causada pelo protozoário parasita T. cruzi e que integra o grupo de doenças tropicais negligenciadas (DTN) da Organização Mundial da Saúde (OMS). 3232. Bern C. Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2015;373(19):1882. doi: 10.1056/NEJMc1510996.
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33. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância de Doenças e Agravos não Transmissíveis e Promoção da Saúde. Doenças Negligenciadas no Brasil: Vulnerabilidade e Desafios. In: Brasil. Ministério da Saúde. Saúde Brasil 2017: uma análise da situação de saúde e os desafios para o alcance dos objetivos de desenvolvimento sustentável Brasília (DF): Ministério da Saúde; 2018, p. 99-142.

34. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43.

35. Fonseca BP, Albuquerque PC, Zicker F. Neglected Tropical Diseases in Brazil: Lack of Correlation between Disease Burden, Research Funding and Output. Trop Med Int Health. 2020;25(11):1373-84. doi: 10.1111/tmi.13478.
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Descoberta por Carlos Ribeiro Justiniano Chagas em 1909, 3737. Chagas C. Nova Tripanosomiase Humana. Estudos sobre a Morfologia e o Ciclo Evolutivo do Schizotrypanum cruzi n.g., n.sp., Agente Etiológico de Nova Entidade Mórbida do Homem. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1909;1(2):159-218. doi: 10.1590/S0074-02761909000200008.
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segue no século XXI acometendo principalmente pessoas com maior vulnerabilidade social, podendo gerar graves impactos físicos (em especial morte e incapacitação permanente), psicológicos (como medo e estigma) e socioeconômicos também muito ominosos, com reflexos diretos e indiretos na qualidade de vida. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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39. Organizacion Panamericana de la Salud. Estimación cuantitativa de la enfermedad de Chagas en las Americas. OP5/HDM/CD/425-0G 2006 [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2006 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chagas19.pdf .
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40. Gómez LJ, van Wijk R, van Selm L, Rivera A, Barbosa MC, Parisi S, et al. Stigma, Participation Restriction and Mental Distress in Patients Affected by Leprosy, Cutaneous Leishmaniasis and Chagas Disease: A Pilot Study in Two Co-Endemic Regions of Eastern Colombia. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2020;114(7):476-82. doi: 10.1093/trstmh/trz132.
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41. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
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42. Guhl F, Ramírez JD. Poverty, Migration, and Chagas Disease. Curr Trop Med Rep. 2021;8:52-8. doi: 10.1007/s40475-020-00225-y.
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- 4343. Almeida ILGI, Oliveira LFL, Figueiredo PHS, Oliveira RDB, Damasceno TR, Silva WT, et al. The Health-Related Quality of Life in Patients with Chagas Disease: The State of the Art. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0657. doi: 10.1590/0037-8682-0657-2021.
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Fatores político-institucionais, econômicos, ambientais (degradação ambiental, alterações climáticas - particularmente o aumento da temperatura) e sociais (migrações humanas nacionais e internacionais e precariedade de condições socioeconômicas, habitação, educação, saneamento, renda, dentre outras) inserem-se igualmente como elementos centrais na determinação do impacto global da transmissão de T. cruzi à espécie humana. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 4242. Guhl F, Ramírez JD. Poverty, Migration, and Chagas Disease. Curr Trop Med Rep. 2021;8:52-8. doi: 10.1007/s40475-020-00225-y.
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Para análise mais aprofundada sobre a DC, torna-se fundamental a identificação de cenários epidemiológicos e sua dinâmica de transmissão, envolvendo desde pessoas infectadas ou sob risco de infecção até diferentes “cepas” de T. cruzi , espécies do vetor e reservatórios do agente etiológico, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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em uma perspectiva de Saúde Única - One Health . 4545. Heukelbach J, Sousa AS, Ramos AN Jr. New Contributions to the Elimination of Chagas Disease as a Public Health Problem: Towards the Sustainable Development Goals by 2030. Trop Med Infect Dis. 2021;6(1):23. doi: 10.3390/tropicalmed6010023.
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T. cruzi é parasito hemoflagelado, transmitido principalmente pelo contato com dejetos de diferentes espécies da ordem Hemiptera , família Reduviidae , subfamília Triatominae , cujo habitat se estende da Argentina e Chile até a metade sul dos Estados Unidos da América (EUA), contaminadas ao sugarem o sangue de pessoas ou animais infectados. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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A transmissão também pode ocorrer pelos meios a seguir mencionados: 1- ingestão de alimentos ou bebidas contaminados com triatomíneos ou seus dejetos; 2- via transplacentária, da mãe infectada para seu feto ou recém-nascido durante a gestação ou o parto; 3- transfusão de sangue ou hemocomponentes de pessoas candidatas à doação, infectadas por T. cruzi ; 4- transplantes de órgãos sólidos a partir de doadores infectados; e 5- acidentes com materiais biológicos, particularmente em laboratórios, além de compartilhamento de agulhas/seringas contaminadas por pessoas em uso de drogas ilícitas. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3939. Organizacion Panamericana de la Salud. Estimación cuantitativa de la enfermedad de Chagas en las Americas. OP5/HDM/CD/425-0G 2006 [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2006 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chagas19.pdf .
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Nessa perspectiva, as ações de prevenção e controle da DC estão diretamente relacionadas às modalidades de transmissão de T. cruzi . 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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A DC é multissistêmica e sua história natural é caracterizada por uma fase aguda, que pode durar até algumas semanas ou meses, geralmente com expressão clínica leve ou assintomática, e uma fase crônica. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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- 4848. Bruneto EG, Fernandes-Silva MM, Toledo-Cornell C, Martins S, Ferreira JMB, Corrêa VR, et al. Case-Fatality from Orally-transmitted Acute Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2021;72(6):1084-92. doi: 10.1093/cid/ciaa1148.
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Caso não seja adequadamente tratada, a infecção por T. cruzi pode seguir por toda a vida. 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60...
Estima-se que 30-40% das pessoas infectadas não tratadas desenvolvem síndromes clínicas graves na fase crônica, às vezes fatais, ao longo de suas vidas. Essas lesões estão associadas a acometimento de órgãos-alvo, levando a manifestações cardíacas, digestivas, neurológicas ou mistas, que podem exigir tratamento etiológico. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3232. Bern C. Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2015;373(19):1882. doi: 10.1056/NEJMc1510996.
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https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
Esse aspecto reforça a importância do diagnóstico oportuno, em ciclos de vida ainda iniciais, particularmente em pessoas oriundas de comunidades em condição de pobreza e vulnerabilidade social. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 4242. Guhl F, Ramírez JD. Poverty, Migration, and Chagas Disease. Curr Trop Med Rep. 2021;8:52-8. doi: 10.1007/s40475-020-00225-y.
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, 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0495-2...

A carga econômica gerada pela DC nos sistemas nacionais de saúde e para a sociedade é expressiva, igualando-se ou superando a de outras doenças, como infecção por rotavírus ou câncer de colo de útero, mesmo em áreas não endêmicas. 3636. World Health Organization. Chagas Disease (American trypanosomiasis) [Internet]. Geneva: WHO; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/chagas-disease- (american-trypanosomiasis) .
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, 5050. Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global Economic Burden of Chagas Disease: A Computational Simulation Model. Lancet Infect Dis. 2013;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1.
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, 5151. Olivera MJ, Buitrago G. Economic Costs of Chagas Disease in Colombia in 2017: A Social Perspective. Int J Infect Dis. 2020;91:196-201. doi: 10.1016/j.ijid.2019.11.022.
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Uma proporção substancial da carga econômica é consequente à perda de produtividade pela morbimortalidade precoce induzida, particularmente, pela cardiomiopatia crônica. 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 5050. Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global Economic Burden of Chagas Disease: A Computational Simulation Model. Lancet Infect Dis. 2013;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1.
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, 5151. Olivera MJ, Buitrago G. Economic Costs of Chagas Disease in Colombia in 2017: A Social Perspective. Int J Infect Dis. 2020;91:196-201. doi: 10.1016/j.ijid.2019.11.022.
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Globalmente, a carga anual é de US$ 627,46 milhões em custos de saúde, com valor líquido global atual de US$ 24,73 bilhões (custos anuais por pessoa de US$ 4.660 e, ao longo da vida, por pessoa, de US$ 27.684). Os custos globais alcançam níveis de US$ 7,19 bilhões por ano e de US$188 bilhões ao longo da vida. Ressalta-se que aproximadamente 10% desses custos associam-se a áreas onde a DC não é endêmica, como EUA e Canadá. 5050. Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global Economic Burden of Chagas Disease: A Computational Simulation Model. Lancet Infect Dis. 2013;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1.
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Assim, superar as barreiras de acesso a diagnóstico e tratamento com a adequada implementação da atenção integral às pessoas com DC reduziria a ocorrência de complicações crônicas e os custos associados aos sistemas nacionais de saúde [por exemplo, para implantes de marca-passo (MP) e cirurgias corretivas], com impacto benéfico para toda a sociedade. 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 5050. Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global Economic Burden of Chagas Disease: A Computational Simulation Model. Lancet Infect Dis. 2013;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1.
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, 5151. Olivera MJ, Buitrago G. Economic Costs of Chagas Disease in Colombia in 2017: A Social Perspective. Int J Infect Dis. 2020;91:196-201. doi: 10.1016/j.ijid.2019.11.022.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2019.11.0...

Nessa perspectiva, uma avaliação econômica abrangente relativa a medidas destinadas à ampliação do acesso ao diagnóstico e tratamento da doença indicou a importância da triagem sorológica de candidatos (as) à doação de sangue e de gestantes, como estratégias de saúde pública com melhor custo-efetividade. 5252. Assis TM, Rabello A, Cota G. Economic Evaluations Addressing Diagnosis and Treatment Strategies for Neglected Tropical Diseases: An Overview. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2021;63:e41. doi: 10.1590/S1678-9946202163041.
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, 5353. Bartsch SM, Avelis CM, Asti L, Hertenstein DL, Ndeffo-Mbah M, Galvani A, et al. The Economic Value of Identifying and Treating Chagas Disease Patients Earlier and the Impact on Trypanosoma cruzi Transmission. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(11):e0006809. doi: 10.1371/journal.pntd.0006809.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
Políticas mais abrangentes, que reconheçam as diferentes dimensões de determinação social, são fundamentais para redução dessa carga, demandando o envolvimento de outras áreas que ultrapassem o setor saúde. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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A agenda trazida pelos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS) integra a DC em seu terceiro objetivo: “assegurar uma vida saudável e promover o bem-estar para todos, em todas as idades”, na meta de “acabar com as epidemias de AIDS, tuberculose, malária e doenças tropicais negligenciadas, e combater a hepatite, doenças transmitidas pela água e outras doenças transmissíveis” até 2030. 3333. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância de Doenças e Agravos não Transmissíveis e Promoção da Saúde. Doenças Negligenciadas no Brasil: Vulnerabilidade e Desafios. In: Brasil. Ministério da Saúde. Saúde Brasil 2017: uma análise da situação de saúde e os desafios para o alcance dos objetivos de desenvolvimento sustentável Brasília (DF): Ministério da Saúde; 2018, p. 99-142. , 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 5555. Organiação das Nações Unidas. Objetivos de Desenvolvimento Sustentável no Brasil [Internet]. New York: UN; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://brasil.un.org/pt-br/sdgs .
https://brasil.un.org/pt-br/sdgs...

Apesar da alta carga de morbimortalidade da DC e dos elevados custos para os sistemas nacionais de saúde e, sobretudo, para a sociedade, registra-se que 70-90% das pessoas com a doença desconhecem o seu diagnóstico e somente 1% recebe, efetivamente, o tratamento etiológico adequado no século XXI. 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
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, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
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, 5656. Chaves GC, Arrieche MAS, Rode J, Mechali D, Reis PO, Alves RV, et al. Estimación de la Demanda de Medicamentos Antichagásicos: Una Contribución para el Acceso en América Latina. Rev Panam Salud Publica. 2017;41:45. doi: 10.26633/RPSP.2017.45.
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Há evidências contundentes de que o diagnóstico e o tratamento etiológico adequado da DC resultam em muitos benefícios, incluindo a prevenção da transmissão congênita futura em mães tratadas, cura sorológica em bebês e crianças e redução da progressão para formas clínicas avançadas da doença nas pessoas aguda e cronicamente infectadas. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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58. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
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No entanto, uma vez que a doença tenha progredido para uma fase clínica mais avançada, com comprometimento cardíaco grave, o tratamento etiológico não parece trazer benefícios clínicos. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
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, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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Esse fato reforça a necessidade de potencializar o desenvolvimento de métodos diagnósticos mais aprimorados nos cenários locais dos serviços de saúde para garantia de acesso a tratamento precoce, seguro e eficaz. 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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, 5757. Luquetti AO, Tavares SB, Siriano LR, Oliveira RA, Campos DE, Morais CA, et al. Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Central Brazil. A study of 1,211 Individuals Born to Infected Mothers. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015;110(3):369-76. doi: 10.1590/0074-02760140410.
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https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...

Além dos complexos desafios políticos, geográficos, socioeconômicos, culturais, tecnológicos e jurídicos inerentes aos territórios de maior endemicidade para a DC, reconhece-se a persistência de barreiras que limitam o acesso a diagnóstico, tratamento e cuidado longitudinal. 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
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Essas barreiras incluem: incompletude e inconsistência de dados sobre a doença; limitação de ações integradas de vigilância, controle e cuidado na rede de Atenção Primária à Saúde (APS); distância geográfica aos serviços de saúde, fluxograma e processo de diagnóstico muitas vezes complicados (sistemas de referência e contrarreferência), demorados e com custos elevados; limitada integração de políticas e ações para saúde reprodutiva, materna, neonatal e infantil; impacto desproporcional da doença em populações mais vulneráveis; conhecimento limitado sobre a doença, tanto na população em geral quanto entre profissionais de saúde; limitado interesse da mídia e da indústria farmacêutica; reduzidas iniciativas de educação em saúde; disponibilidade limitada de ferramentas e materiais nos centros de saúde; medo; estigma e discriminação contra pessoas acometidas; baixa capacidade de mobilização social e protagonismo político limitado das pessoas com maior risco. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 4040. Gómez LJ, van Wijk R, van Selm L, Rivera A, Barbosa MC, Parisi S, et al. Stigma, Participation Restriction and Mental Distress in Patients Affected by Leprosy, Cutaneous Leishmaniasis and Chagas Disease: A Pilot Study in Two Co-Endemic Regions of Eastern Colombia. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2020;114(7):476-82. doi: 10.1093/trstmh/trz132.
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, 4141. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
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, 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 4545. Heukelbach J, Sousa AS, Ramos AN Jr. New Contributions to the Elimination of Chagas Disease as a Public Health Problem: Towards the Sustainable Development Goals by 2030. Trop Med Infect Dis. 2021;6(1):23. doi: 10.3390/tropicalmed6010023.
https://doi.org/10.3390/tropicalmed60100...
, 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0495-2...
, 6161. Cajaiba-Soares AMS, Martinez-Silveira MS, Miranda DLP, Fernandes RCP, Reis MG. Healthcare Workers’ Knowledge about Chagas Disease: A Systematic Review. Am J Trop Med Hyg. 2021;104(5):1631-38. doi: 10.4269/ajtmh.20-1199.
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Ressalta-se que o limitado conhecimento dos profissionais de saúde sobre a DC representa um dos fatores críticos para que os sistemas nacionais de saúde possam garantir amplo acesso a diagnóstico e tratamento adequados. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 6161. Cajaiba-Soares AMS, Martinez-Silveira MS, Miranda DLP, Fernandes RCP, Reis MG. Healthcare Workers’ Knowledge about Chagas Disease: A Systematic Review. Am J Trop Med Hyg. 2021;104(5):1631-38. doi: 10.4269/ajtmh.20-1199.
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Ademais, há ainda clara necessidade de superar barreiras de acesso relacionadas ao tratamento etiológico, limitado a dois medicamentos eficazes apenas - benznidazol e nifurtimox - que requerem períodos de administração relativamente longos e que podem estar associados a reações adversas que podem complexificar o tratamento, demandando monitoramento clínico e laboratorial. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 4141. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
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, 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
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, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
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, 5656. Chaves GC, Arrieche MAS, Rode J, Mechali D, Reis PO, Alves RV, et al. Estimación de la Demanda de Medicamentos Antichagásicos: Una Contribución para el Acceso en América Latina. Rev Panam Salud Publica. 2017;41:45. doi: 10.26633/RPSP.2017.45.
https://doi.org/10.26633/RPSP.2017.45...
, 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
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, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
Deve-se frisar também que os medicamentos para tratamento etiológico têm limitação de uso em mulheres durante a gestação ou em casos de estágio avançado da doença com comprometimento cardíaco ou cardiodigestivo. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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Entretanto, em gestantes, diante de quadro clínico agudo e grave de DC (por exemplo, miocardite ou meningoencefalite), 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
a decisão desse dilema ético relativo ao tratamento etiológico, no contexto da gravidez, impõe-se. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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Como forma de enfrentamento, no dia 24 de maio de 2019, durante a 72ª sessão da Assembleia Mundial da Saúde, foi instituído o Dia Mundial da Doença de Chagas, em uma das 11 campanhas globais de saúde pública da OMS. 3636. World Health Organization. Chagas Disease (American trypanosomiasis) [Internet]. Geneva: WHO; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/chagas-disease- (american-trypanosomiasis) .
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Além disso, a OMS, em seu documento-guia para DTN, identificou três ações estratégicas para alcançar a eliminação da doença: ação 1 – advogar junto a instituições/órgãos públicos que executam ações de prevenção e controle dos países (ministérios da saúde) para que reconheçam a DC como problema de saúde pública e estabeleçam políticas e ações de prevenção, controle, atenção e vigilância eficazes em todos os territórios endêmicos; ação 2 – qualificar a atenção médica, desde educação permanente em serviço até a integração das ações em toda a rede de atenção; e ação 3 – garantir que os países onde a transmissão vetorial domiciliar/peridomiciliar ainda é registrada possam cumprir com os protocolos de prevenção, controle e vigilância. 6262. World Health Organization. Ending the Neglect to Attain the Sustainable Development Goals: A Road Map for Neglected Tropical Diseases 2021-2030 [Internet]. Geneva: WHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1326801/retrieve .
https://apps.who.int/iris/rest/bitstream...

Ressalta-se nesse enfrentamento a crescente participação social, com engajamento e protagonismo de movimentos sociais em DC globalmente, com mobilização articulada a outros movimentos voltados para DTN, visando a garantia de direitos fundamentais como o de acesso à saúde. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. Esses movimentos unem-se inclusive em um Fórum Social mais amplo para enfrentamento de DTN no Brasil. 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
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Além disso, esses movimentos para DC compõem uma federação internacional (FINDECHAGAS – Federação Internacional de Associações de Pessoas Afetadas pela Doença de Chagas [https://findeChagas.org/home-po/]) representativa de países endêmicos e não endêmicos. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43.

2.2. Distribuição Mundial da Doença de Chagas

A DC no século XXI mantém padrão epidemiológico de endemicidade em 21 países da região da América Latina, com aproximadamente 70 milhões de pessoas sob risco de exposição à infecção por T. cruzi . Há relativa dificuldade no estabelecimento de estimativas mais precisas dentro do contexto de uma DTN, o que traz incertezas. Entretanto, as estimativas atualmente disponíveis têm sido fundamentais para subsidiar agendas para controle da doença. A OMS estima que 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo estejam infectadas, a maioria na América Latina, traduzindo uma redução de aproximadamente 65% em comparação a 1980 (17 milhões).

Cerca de 63% desses casos estão em países da Iniciativa de Países do Cone Sul, com destaque para Argentina (1,5 milhão), Brasil (1,2 milhão), México (880 mil) e Bolívia (610 mil). 3838. World Health Organization. Control of Chagas Disease: Second Report of the WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series [Intenet]. Geneva: WHO; 2002 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42443/WHO_TRS_905.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 3939. Organizacion Panamericana de la Salud. Estimación cuantitativa de la enfermedad de Chagas en las Americas. OP5/HDM/CD/425-0G 2006 [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2006 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chagas19.pdf .
http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chaga...
, 6363. World Health Organization. Chagas Disease in Latin America: An Epidemiological Update Based on 2010 Estimates. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90(6):33-43. O Quadro 2.1 apresenta os diferentes padrões de indicadores epidemiológicos da DC na América Latina em diferentes momentos.

Quadro 2.1
– Mudanças na mortalidade, prevalência e incidência por transmissão vetorial e por transmissão congênita da doença de Chagas em 21 países endêmicos da América Latina, nos anos 1980–1985, 2005 e 2010.

Entretanto, esses dados globais divergem das estimativas individualizadas em vários países, o que dificulta o estabelecimento exato da prevalência da doença nas Américas. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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A subnotificação de casos e o não registro de óbitos por DC também representam críticos obstáculos, pois impedem a adoção de medidas de controle mais ajustadas às realidades locais, a partir da vigilância epidemiológica. 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 6464. Martins-Melo FR, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas disease in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Trop. 2014;130:167-74. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.10.002.
https://doi.org/10.1016/j.actatropica.20...
, 6565. Capuani L, Bierrenbach AL, Alencar AP, Mendrone A Jr, Ferreira JE, Custer B, et al. Mortality Among Blood Donors Seropositive and Seronegative for Chagas Disease (1996-2000) in São Paulo, Brazil: A Death Certificate Linkage Study. PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(5):e0005542. doi: 10.1371/journal.pntd.0005542.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

Não obstante essa dificuldade, a expressiva redução da prevalência global está associada ao desenvolvimento de iniciativas regionais, coordenadas com o objetivo de interromper a transmissão de T. cruzi . 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 6666. Moncayo A, Silveira AC. Current Epidemiological Trends for Chagas Disease in Latin America and Future Challenges in Epidemiology, Surveillance and Health Policy. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104 Suppl 1:17-30. doi: 10.1590/s0074-02762009000900005.
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, 6767. Dias JCP. Human Chagas Disease and Migration in the Context of Globalization: Some Particular Aspects. J Trop Med. 2013;2013:789758. doi: 10.1155/2013/789758.
https://doi.org/10.1155/2013/789758...
A consecução de metas pactuadas de eliminação da transmissão vetorial pela principal espécie ( Triatoma infestans ) e por transfusões de sangue foi alcançada por vários países a partir de iniciativas desde a década de 1990, com significativa redução do número de casos novos, persistindo, entretanto, algumas áreas críticas de transmissão na atualidade. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 6666. Moncayo A, Silveira AC. Current Epidemiological Trends for Chagas Disease in Latin America and Future Challenges in Epidemiology, Surveillance and Health Policy. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104 Suppl 1:17-30. doi: 10.1590/s0074-02762009000900005.
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Os atuais desafios são ainda muito vultosos. Apenas cerca de 10%-30% das pessoas acometidas por DC sabem do seu diagnóstico, o que contribui para que somente 1% daquelas que necessitam de tratamento etiológico tenha acesso de fato, mantendo o elevado impacto de morbimortalidade e de custo social, com limitação da qualidade de vida. 3636. World Health Organization. Chagas Disease (American trypanosomiasis) [Internet]. Geneva: WHO; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/chagas-disease- (american-trypanosomiasis) .
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, 4343. Almeida ILGI, Oliveira LFL, Figueiredo PHS, Oliveira RDB, Damasceno TR, Silva WT, et al. The Health-Related Quality of Life in Patients with Chagas Disease: The State of the Art. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0657. doi: 10.1590/0037-8682-0657-2021.
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, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
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, 5656. Chaves GC, Arrieche MAS, Rode J, Mechali D, Reis PO, Alves RV, et al. Estimación de la Demanda de Medicamentos Antichagásicos: Una Contribución para el Acceso en América Latina. Rev Panam Salud Publica. 2017;41:45. doi: 10.26633/RPSP.2017.45.
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, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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Acresce que, na maioria das áreas onde foi alcançada a interrupção vetorial ou redução da transmissão, ocorre um processo de envelhecimento da população acometida, ampliando a carga de morbimortalidade pela coexistência com doenças crônico-degenerativas, em grande parte cardiovasculares. 4141. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
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, 6666. Moncayo A, Silveira AC. Current Epidemiological Trends for Chagas Disease in Latin America and Future Challenges in Epidemiology, Surveillance and Health Policy. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104 Suppl 1:17-30. doi: 10.1590/s0074-02762009000900005.
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, 7070. Lima-Costa MF, Peixoto SV, Ribeiro ALP. Chagas Disease and Mortality in Old Age as an Emerging Issue: 10 Year Follow-Up of the Bambuí Population-Based Cohort Study (Brazil). Int J Cardiol. 2010;145(2):362-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.02.036.
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71. Zaidel EJ, Forsyth CJ, Novick G, Marcus R, Ribeiro ALP, Pinazo MJ, et al. COVID-19: Implications for People with Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):69. doi: 10.5334/gh.891.
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- 7272. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Brasil PEAAD, Sangenis LHC, Xavier SS, Sousa AS, et al. Temporal Changes in the Clinical-Epidemiological Profile of Patients with Chagas Disease at a Referral Center in Brazil. Rev Soc Bras Med Trop. 2021;54:e00402021. doi: 10.1590/0037-8682-0040-2021.
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Na população mais idosa, a CDC mantém-se como forte fator preditor de maior risco para morte. 7070. Lima-Costa MF, Peixoto SV, Ribeiro ALP. Chagas Disease and Mortality in Old Age as an Emerging Issue: 10 Year Follow-Up of the Bambuí Population-Based Cohort Study (Brazil). Int J Cardiol. 2010;145(2):362-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.02.036.
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Apesar da significativa redução registrada na prevalência, aproximadamente 10 a 15 mil mortes relacionadas à DC ainda são registradas a cada ano. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3636. World Health Organization. Chagas Disease (American trypanosomiasis) [Internet]. Geneva: WHO; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/chagas-disease- (american-trypanosomiasis) .
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, 5959. Pan American Health Organization. Framework for Elimination of Mother-to-child Transmission of HIV, Syphilis, Hepatitis B, and Chagas [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2017 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/34306/PAHOCHA17009-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
Em relação à mortalidade específica, também tem sido verificada significativa redução, considerando-se o registro de mais de 45 mil mortes anuais nos anos 1980. No entanto, a mortalidade mantém-se em patamares elevados, 6363. World Health Organization. Chagas Disease in Latin America: An Epidemiological Update Based on 2010 Estimates. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90(6):33-43. , 6565. Capuani L, Bierrenbach AL, Alencar AP, Mendrone A Jr, Ferreira JE, Custer B, et al. Mortality Among Blood Donors Seropositive and Seronegative for Chagas Disease (1996-2000) in São Paulo, Brazil: A Death Certificate Linkage Study. PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(5):e0005542. doi: 10.1371/journal.pntd.0005542.
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, 7070. Lima-Costa MF, Peixoto SV, Ribeiro ALP. Chagas Disease and Mortality in Old Age as an Emerging Issue: 10 Year Follow-Up of the Bambuí Population-Based Cohort Study (Brazil). Int J Cardiol. 2010;145(2):362-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.02.036.
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, 7373. Martins-Melo FR, Carneiro M, Ramos AN Jr, Heukelbach J, Ribeiro ALP, Werneck GL. The burden of Neglected Tropical Diseases in Brazil, 1990-2016: A subnational Analysis from the Global Burden of Disease Study 2016. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(6):e0006559. doi: 10.1371/journal.pntd.0006559.
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o que contribui para sustentar a DC como problema de saúde pública. 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 7070. Lima-Costa MF, Peixoto SV, Ribeiro ALP. Chagas Disease and Mortality in Old Age as an Emerging Issue: 10 Year Follow-Up of the Bambuí Population-Based Cohort Study (Brazil). Int J Cardiol. 2010;145(2):362-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.02.036.
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, 7474. Martins-Melo FR, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Mortality from Neglected Tropical Diseases in Brazil, 2000-2011. Bull World Health Organ. 2016;94(2):103-10. doi: 10.2471/BLT.15.152363.
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, 7575. Simões TC, Borges LF, Assis ACP, Silva MV, Santos J, Meira KC. Chagas Disease Mortality in Brazil: A Bayesian Analysis of Age-Period-Cohort Effects and Forecasts for two Decades. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(9):e0006798. doi: 10.1371/journal.pntd.0006798.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

Para além das áreas classicamente endêmicas da América Latina, a DC tem sido progressivamente registrada em países não endêmicos (alguns países da Europa, EUA, Austrália e Japão), em virtude de movimentos migratórios associados a crises político-institucionais, sanitárias, ambientais e econômicas nos países de origem. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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78. Noller JMG, Froeschl G, Eisermann P, Jochum J, Theuring S, Reiter-Owona I, et al. Describing Nearly two Decades of Chagas disease in Germany and the Lessons Learned: A Retrospective Study on Screening, Detection, Diagnosis, and Treatment of Trypanosoma cruzi Infection from 2000 - 2018. BMC Infect Dis. 2020;20(1):919. doi: 10.1186/s12879-020-05600-8.
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80. Stokes AC, Lundberg DJ, Elo IT, Hempstead K, Bor J, Preston SH. COVID-19 and Excess Mortality in the United States: A County-Level Analysis. PLoS Med. 2021;18(5):e1003571. doi: 10.1371/journal.pmed.1003571.
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- 8181. Viljoen CA, Hoevelmann J, Muller E, Sliwa K. Neglected caRDIOVASCULAR diseases and their Significance in the Global North. Herz. 2021;46(2):129-37. English. doi: 10.1007/s00059-021-05020-7.
https://doi.org/10.1007/s00059-021-05020...

Essas estimativas globais são corroboradas por dados recentes oriundos, por exemplo, de um país como a Espanha, onde a doença não é endêmica, mas há pesquisa ativa e foco em medidas de saúde pública para controle. Nesse país, estimou-se que, para 2018, mais de 55 mil dos quase 2,6 milhões de migrantes originários de países endêmicos (54% da Bolívia) vivam com a DC, uma prevalência estimada de 2,1%. Aproximadamente 70% das pessoas migrantes não tinham o diagnóstico estabelecido e a maioria não foi tratada, 83% maiores de 15 anos de idade e 60% crianças. 8282. Navarro M, Reguero L, Subirà C, Blázquez-Pérez A, Requena-Méndez A. Estimating chagas disease Prevalence and Number of Underdiagnosed, and Undertreated Individuals in Spain. Travel Med Infect Dis. 2022;47:102284. doi: 10.1016/j.tmaid.2022.102284.
https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2022.102...

Essas populações também apresentam condições muito precárias de vida, com alta vulnerabilidade social por restrições sociais e econômicas que complicam o acesso à atenção à saúde, inclusive pela baixa experiência profissional no setor específico de saúde. 4242. Guhl F, Ramírez JD. Poverty, Migration, and Chagas Disease. Curr Trop Med Rep. 2021;8:52-8. doi: 10.1007/s40475-020-00225-y.
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, 6767. Dias JCP. Human Chagas Disease and Migration in the Context of Globalization: Some Particular Aspects. J Trop Med. 2013;2013:789758. doi: 10.1155/2013/789758.
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, 8080. Stokes AC, Lundberg DJ, Elo IT, Hempstead K, Bor J, Preston SH. COVID-19 and Excess Mortality in the United States: A County-Level Analysis. PLoS Med. 2021;18(5):e1003571. doi: 10.1371/journal.pmed.1003571.
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https://doi.org/10.1007/s00059-021-05020...
Destaque-se ainda que o T. cruzi também pode atuar como microrganismo oportunista em pessoas com outras patologias associadas a imunossupressão, desencadeando síndromes clínicas potencialmente fatais pela RDC. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 8484. Shikanai-Yasuda MA, Mediano MFF, Novaes CTG, Sousa AS, Sartori AMC, Santana RC, et al. Clinical Profile and Mortality in Patients with T. cruzi/HIV Co-Infection from the Multicenter Data Base of the “Network for Healthcare and Study of Trypanosoma cruzi/HIV Co-Infection and Other Immunosuppression Conditions”. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(9):e0009809. doi: 10.1371/journal.pntd.0009809.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

Nesses novos contextos não endêmicos, a possibilidade de transmissão transfusional de T. cruzi tem sido cada vez mais reconhecida. Embora a DC raramente seja definida como um problema de saúde pública em países não endêmicos, muitos hemocentros têm implementado nos últimos 10 anos medidas para mitigar o risco relativo à segurança sanguínea com base no reconhecimento de fatores de risco epidemiológico associados a imigrantes latino-americanos e na adoção de testes sorológicos de triagem. 4242. Guhl F, Ramírez JD. Poverty, Migration, and Chagas Disease. Curr Trop Med Rep. 2021;8:52-8. doi: 10.1007/s40475-020-00225-y.
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, 7979. Crowder LA, Wendel S, Bloch EM, O’Brien SF, Delage G, Sauleda S, et al. International Survey of Strategies to Mitigate Transfusion-Transmitted Trypanosoma cruzi in Non-Endemic Countries, 2016-2018. Vox Sang. 2022 Jan;117(1):58-63. doi: 10.1111/vox.13164.
https://doi.org/10.1111/vox.13164...

Em contextos endêmicos, o controle de outros modos de transmissão (particularmente vetorial e transfusional) coloca em perspectiva de realce a congênita, responsável por quase um terço das novas infecções em 2010. 4141. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
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, 6363. World Health Organization. Chagas Disease in Latin America: An Epidemiological Update Based on 2010 Estimates. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90(6):33-43. , 6969. Luquetti-Ostermayer A, Passos AD, Silveira AC, Ferreira AW, Macedo V, Prata AR. O Inquérito Nacional de Soroprevalência de Avaliação do Controle da Doença de Chagas no Brasil (2001-2008). Rev Soc Bras Med Trop. 2011;44(Suppl 2):108-21. doi: 10.1590/s0037-86822011000800015.
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, 8585. Picado A, Cruz I, Redard-Jacot M, Schijman AG, Torrico F, Sosa-Estani S, et al. The Burden of Congenital Chagas Disease and Implementation of Molecular Diagnostic Tools in Latin America. BMJ Glob Health. 2018;3(5):e001069. doi: 10.1136/bmjgh-2018-001069.
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86. Carlier Y, Altcheh J, Angheben A, Freilij H, Luquetti AO, Schijman AG, et al. Congenital Chagas disease: Updated Recommendations for Prevention, Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Newborns and Siblings, Girls, Women of Childbearing Age, and Pregnant Women. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(10):e0007694. doi: 10.1371/journal.pntd.0007694.
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- 8787. Martins-Melo FR, Lima MS, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas Disease in Pregnant Women and Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Trop Med Int Health. 2014;19(8):943-57. doi: 10.1111/tmi.12328.
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Estima-se, em regiões endêmicas, que 1,12 milhão de mulheres em idade reprodutiva estejam infectadas 5959. Pan American Health Organization. Framework for Elimination of Mother-to-child Transmission of HIV, Syphilis, Hepatitis B, and Chagas [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2017 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/34306/PAHOCHA17009-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
e que a taxa média de transmissão congênita estimada seja de cerca de 5%, principalmente em áreas endêmicas de alto risco. 5959. Pan American Health Organization. Framework for Elimination of Mother-to-child Transmission of HIV, Syphilis, Hepatitis B, and Chagas [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2017 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/34306/PAHOCHA17009-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 8888. Howard EJ, Xiong X, Carlier Y, Sosa-Estani S, Buekens P. Frequency of the Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi: A Systematic Review and Meta-Analysis. BJOG. 2014 Jan;121(1):22-33. doi: 10.1111/1471-0528.12396.
https://doi.org/10.1111/1471-0528.12396...
Como o acesso ao diagnóstico da infecção por T. cruzi em mães ou crianças recém-nascidas é limitado na maioria das áreas endêmicas, a prevalência em mulheres grávidas e recém-nascidos pode estar subestimada. 5959. Pan American Health Organization. Framework for Elimination of Mother-to-child Transmission of HIV, Syphilis, Hepatitis B, and Chagas [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2017 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/34306/PAHOCHA17009-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 8888. Howard EJ, Xiong X, Carlier Y, Sosa-Estani S, Buekens P. Frequency of the Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi: A Systematic Review and Meta-Analysis. BJOG. 2014 Jan;121(1):22-33. doi: 10.1111/1471-0528.12396.
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Mesmo com essas limitações, a incidência estimada é de 8.000 a 15.000 casos de transmissão congênita por ano na América Latina. 8585. Picado A, Cruz I, Redard-Jacot M, Schijman AG, Torrico F, Sosa-Estani S, et al. The Burden of Congenital Chagas Disease and Implementation of Molecular Diagnostic Tools in Latin America. BMJ Glob Health. 2018;3(5):e001069. doi: 10.1136/bmjgh-2018-001069.
https://doi.org/10.1136/bmjgh-2018-00106...
Por outro lado, essa modalidade de transmissão tem representado um papel central como principal modo de manutenção de T. cruzi em áreas não endêmicas. 5959. Pan American Health Organization. Framework for Elimination of Mother-to-child Transmission of HIV, Syphilis, Hepatitis B, and Chagas [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2017 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/34306/PAHOCHA17009-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 6363. World Health Organization. Chagas Disease in Latin America: An Epidemiological Update Based on 2010 Estimates. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90(6):33-43. , 8686. Carlier Y, Altcheh J, Angheben A, Freilij H, Luquetti AO, Schijman AG, et al. Congenital Chagas disease: Updated Recommendations for Prevention, Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Newborns and Siblings, Girls, Women of Childbearing Age, and Pregnant Women. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(10):e0007694. doi: 10.1371/journal.pntd.0007694.
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, 8787. Martins-Melo FR, Lima MS, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas Disease in Pregnant Women and Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Trop Med Int Health. 2014;19(8):943-57. doi: 10.1111/tmi.12328.
https://doi.org/10.1111/tmi.12328...
Assim, a ocorrência de infecção congênita pode sustentar a transmissão de T. cruzi indefinidamente, mesmo em países sem a modalidade vetorial clássica. 8686. Carlier Y, Altcheh J, Angheben A, Freilij H, Luquetti AO, Schijman AG, et al. Congenital Chagas disease: Updated Recommendations for Prevention, Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Newborns and Siblings, Girls, Women of Childbearing Age, and Pregnant Women. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(10):e0007694. doi: 10.1371/journal.pntd.0007694.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 8888. Howard EJ, Xiong X, Carlier Y, Sosa-Estani S, Buekens P. Frequency of the Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi: A Systematic Review and Meta-Analysis. BJOG. 2014 Jan;121(1):22-33. doi: 10.1111/1471-0528.12396.
https://doi.org/10.1111/1471-0528.12396...

Para que seja alcançada a prevenção da transmissão congênita em áreas endêmicas, é fundamental garantir acesso a diagnóstico e tratamento etiológico de meninas e mulheres em idade fértil antes da gravidez. 5757. Luquetti AO, Tavares SB, Siriano LR, Oliveira RA, Campos DE, Morais CA, et al. Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Central Brazil. A study of 1,211 Individuals Born to Infected Mothers. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015;110(3):369-76. doi: 10.1590/0074-02760140410.
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, 5959. Pan American Health Organization. Framework for Elimination of Mother-to-child Transmission of HIV, Syphilis, Hepatitis B, and Chagas [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2017 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/34306/PAHOCHA17009-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 8989. Fabbro DL, Danesi E, Olivera V, Codebó MO, Denner S, Heredia C, et al. Trypanocide Treatment of Women Infected with Trypanosoma cruzi and its Effect on Preventing Congenital Chagas. PLoS Negl Trop Dis. 2014;8(11):e3312. doi: 10.1371/journal.pntd.0003312.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
Além disso, o diagnóstico da infecção por T. cruzi em grávidas durante o pré-natal, oportunizando o rastreamento precoce de infecção no recém-nascido, e o diagnóstico da infecção em crianças nascidas de mães infectadas, possibilitando a implementação de tratamento etiológico, seriam medidas altamente eficazes e seguras. 4141. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
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, 5757. Luquetti AO, Tavares SB, Siriano LR, Oliveira RA, Campos DE, Morais CA, et al. Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Central Brazil. A study of 1,211 Individuals Born to Infected Mothers. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015;110(3):369-76. doi: 10.1590/0074-02760140410.
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, 8585. Picado A, Cruz I, Redard-Jacot M, Schijman AG, Torrico F, Sosa-Estani S, et al. The Burden of Congenital Chagas Disease and Implementation of Molecular Diagnostic Tools in Latin America. BMJ Glob Health. 2018;3(5):e001069. doi: 10.1136/bmjgh-2018-001069.
https://doi.org/10.1136/bmjgh-2018-00106...
, 8686. Carlier Y, Altcheh J, Angheben A, Freilij H, Luquetti AO, Schijman AG, et al. Congenital Chagas disease: Updated Recommendations for Prevention, Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Newborns and Siblings, Girls, Women of Childbearing Age, and Pregnant Women. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(10):e0007694. doi: 10.1371/journal.pntd.0007694.
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, 8888. Howard EJ, Xiong X, Carlier Y, Sosa-Estani S, Buekens P. Frequency of the Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi: A Systematic Review and Meta-Analysis. BJOG. 2014 Jan;121(1):22-33. doi: 10.1111/1471-0528.12396.
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, 8989. Fabbro DL, Danesi E, Olivera V, Codebó MO, Denner S, Heredia C, et al. Trypanocide Treatment of Women Infected with Trypanosoma cruzi and its Effect on Preventing Congenital Chagas. PLoS Negl Trop Dis. 2014;8(11):e3312. doi: 10.1371/journal.pntd.0003312.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

A transmissão oral, por sua vez, tem sido registrada particularmente na região amazônica e nos Andes subtropicais, 9090. Pan American Health Organization. Guia para Vigilância, Prevenção, Controle e Manejo Clínico da Doença de Chagas Aguda Transmitida por Alimentos [Internet]. Rio de Janeiro: PAHO; 2009 [cited 2022 Out 7]. Available from:: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_prevencao_doenca_chagas.pdf .
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tendo papel relevante na geração de casos agudos na Amazônia brasileira e na Venezuela. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 4848. Bruneto EG, Fernandes-Silva MM, Toledo-Cornell C, Martins S, Ferreira JMB, Corrêa VR, et al. Case-Fatality from Orally-transmitted Acute Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2021;72(6):1084-92. doi: 10.1093/cid/ciaa1148.
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1148...
, 9090. Pan American Health Organization. Guia para Vigilância, Prevenção, Controle e Manejo Clínico da Doença de Chagas Aguda Transmitida por Alimentos [Internet]. Rio de Janeiro: PAHO; 2009 [cited 2022 Out 7]. Available from:: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_prevencao_doenca_chagas.pdf .
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco...
Nesses cenários, verifica-se maior mortalidade durante a fase aguda, quando se compara ao que ocorre em casos agudos causados por transmissão vetorial clássica. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 4747. Santos EF, Silva ÂAO, Leony LM, Freitas NEM, Daltro RT, Regis-Silva CG, et al. Acute Chagas Disease in Brazil from 2001 to 2018: A Nationwide Spatiotemporal Analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(8):e0008445. doi: 10.1371/journal.pntd.0008445.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 4848. Bruneto EG, Fernandes-Silva MM, Toledo-Cornell C, Martins S, Ferreira JMB, Corrêa VR, et al. Case-Fatality from Orally-transmitted Acute Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2021;72(6):1084-92. doi: 10.1093/cid/ciaa1148.
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A DC aguda transmitida por via oral tem letalidade considerável ao longo do primeiro ano após a infecção, 4848. Bruneto EG, Fernandes-Silva MM, Toledo-Cornell C, Martins S, Ferreira JMB, Corrêa VR, et al. Case-Fatality from Orally-transmitted Acute Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2021;72(6):1084-92. doi: 10.1093/cid/ciaa1148.
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como discutido em outro capítulo desta diretriz.

2.3. Situação da Doença de Chagas no Brasil

É inequívoca a importância de se sustentar no século XXI a vigilância e o controle da DC em todas as suas fases clínicas evolutivas, considerando-se como critérios a magnitude, o potencial de disseminação, a transcendência, a vulnerabilidade e os compromissos internacionais do Brasil. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 6969. Luquetti-Ostermayer A, Passos AD, Silveira AC, Ferreira AW, Macedo V, Prata AR. O Inquérito Nacional de Soroprevalência de Avaliação do Controle da Doença de Chagas no Brasil (2001-2008). Rev Soc Bras Med Trop. 2011;44(Suppl 2):108-21. doi: 10.1590/s0037-86822011000800015.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682201100...
, 9191. Brasil. Ministério da Saúde. Territorialização e Vulnerabilidade para Doença de Chagas Crônica: 14 de abril – Dia Mundial de Combate à Doença de Chagas. Boletim Epidemiológico, 2022 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [cited 2022 Oct 01]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/boletins-epidemiologicos/especiais/2022/boletim-especial-de-doenca-de-Chagas-numero-especial-abril-de-2022 .
https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-...
Como país de dimensões continentais, vem passando ao longo deste século por transformações demográficas, sociais, econômicas e ambientais, sem que se consigam superar as críticas desigualdades socioeconômicas e regionais. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 3333. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância de Doenças e Agravos não Transmissíveis e Promoção da Saúde. Doenças Negligenciadas no Brasil: Vulnerabilidade e Desafios. In: Brasil. Ministério da Saúde. Saúde Brasil 2017: uma análise da situação de saúde e os desafios para o alcance dos objetivos de desenvolvimento sustentável Brasília (DF): Ministério da Saúde; 2018, p. 99-142. , 5252. Assis TM, Rabello A, Cota G. Economic Evaluations Addressing Diagnosis and Treatment Strategies for Neglected Tropical Diseases: An Overview. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2021;63:e41. doi: 10.1590/S1678-9946202163041.
https://doi.org/10.1590/S1678-9946202163...

Por outro lado, o país possui o Sistema Único de Saúde (SUS), de caráter público, universal e de base democrática, que deve avançar em constante aprimoramento de sua qualidade, com a finalidade de estabelecer a garantia ao direito à saúde para todas as pessoas, o qual foi consagrado na Constituição Federal de 1988. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3333. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância de Doenças e Agravos não Transmissíveis e Promoção da Saúde. Doenças Negligenciadas no Brasil: Vulnerabilidade e Desafios. In: Brasil. Ministério da Saúde. Saúde Brasil 2017: uma análise da situação de saúde e os desafios para o alcance dos objetivos de desenvolvimento sustentável Brasília (DF): Ministério da Saúde; 2018, p. 99-142. , 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
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, 9292. Barberia LG, Costa SF, Sabino EC. Brazil Needs a Coordinated and Cooperative Approach to Tackle COVID-19. Nat Med. 2021;27(7):1133-4. doi: 10.1038/s41591-021-01423-5.
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01423...

Nesse contexto, a DC mantém-se como a DTN com maior carga de morbimortalidade, particularmente entre homens idosos e residentes no passado em importantes áreas endêmicas para transmissão vetorial. 7373. Martins-Melo FR, Carneiro M, Ramos AN Jr, Heukelbach J, Ribeiro ALP, Werneck GL. The burden of Neglected Tropical Diseases in Brazil, 1990-2016: A subnational Analysis from the Global Burden of Disease Study 2016. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(6):e0006559. doi: 10.1371/journal.pntd.0006559.
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, 7474. Martins-Melo FR, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Mortality from Neglected Tropical Diseases in Brazil, 2000-2011. Bull World Health Organ. 2016;94(2):103-10. doi: 10.2471/BLT.15.152363.
https://doi.org/10.2471/BLT.15.152363...
, 7575. Simões TC, Borges LF, Assis ACP, Silva MV, Santos J, Meira KC. Chagas Disease Mortality in Brazil: A Bayesian Analysis of Age-Period-Cohort Effects and Forecasts for two Decades. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(9):e0006798. doi: 10.1371/journal.pntd.0006798.
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Tendo em vista a extensão e diversidade do território do país, com implicações nas dinâmicas ecológica, demográfica, social e econômica das regiões, verificam-se múltiplos cenários clínicos, epidemiológicos e operacionais para o controle da doença. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43.

O controle vetorial em áreas endêmicas teve impacto considerável também em relação às transmissões transfusional e congênita, 6464. Martins-Melo FR, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas disease in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Trop. 2014;130:167-74. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.10.002.
https://doi.org/10.1016/j.actatropica.20...
, 6969. Luquetti-Ostermayer A, Passos AD, Silveira AC, Ferreira AW, Macedo V, Prata AR. O Inquérito Nacional de Soroprevalência de Avaliação do Controle da Doença de Chagas no Brasil (2001-2008). Rev Soc Bras Med Trop. 2011;44(Suppl 2):108-21. doi: 10.1590/s0037-86822011000800015.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682201100...
, 8787. Martins-Melo FR, Lima MS, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas Disease in Pregnant Women and Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Trop Med Int Health. 2014;19(8):943-57. doi: 10.1111/tmi.12328.
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mas preocupa o cenário atual de fragilização das operações da vigilância entomológica nos municípios endêmicos do país. A “Certificação da Interrupção da Transmissão da Doença de Chagas pelo principal vetor domiciliado, T. infestans ”, foi concedida em 2006 pela Organização Panamericana da Saúde (OPAS), dentro da Iniciativa dos Países do Cone Sul. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. A despeito dos avanços, o risco de transmissão vetorial da DC persiste e tem sido avaliado sob diferentes perspectivas, em decorrência de diversos fatores, entre os quais a existência de espécies de triatomíneos autóctones com elevado potencial de colonização, a presença de reservatórios silvestres e domésticos de T. cruzi , a aproximação cada vez mais frequente das populações humanas a esses ambientes, além de persistência de focos residuais de T. infestans , mesmo em áreas específicas do estado da Bahia, e a limitação das ações de vigilância entomológica. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43.

No Brasil, em 1980-1985, a estimativa era de 6.180.000 (4,2%) pessoas infectadas por T. cruzi , passando para 1.900.000 (1,0%) em 2000. 3838. World Health Organization. Control of Chagas Disease: Second Report of the WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series [Intenet]. Geneva: WHO; 2002 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42443/WHO_TRS_905.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 3939. Organizacion Panamericana de la Salud. Estimación cuantitativa de la enfermedad de Chagas en las Americas. OP5/HDM/CD/425-0G 2006 [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2006 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chagas19.pdf .
http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chaga...
As estimativas mais recentes da OMS indicam infecção em 2010 de 1.156.821 pessoas por T. cruzi (0,6%). 6363. World Health Organization. Chagas Disease in Latin America: An Epidemiological Update Based on 2010 Estimates. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90(6):33-43. Entretanto, a limitação de estudos de base populacional dificulta avaliações mais realistas da magnitude da DC no país. 6464. Martins-Melo FR, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas disease in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Trop. 2014;130:167-74. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.10.002.
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Assim, alguns estudos com base em revisões sistemáticas e meta-análises de dados disponíveis no Brasil estimaram o número de pessoas infectadas variando de 1,9 a 4,6 milhões, provavelmente cifras mais próximas atualmente à variação de 1,0% a 2,4% da população. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 6464. Martins-Melo FR, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas disease in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Trop. 2014;130:167-74. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.10.002.
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Com base nessas proporções, estimou-se para 2020 entre 1.365.585 e 3.213.142 o número de brasileiros infectados por T. cruzi , sendo 136.559 a 321.314 pessoas com a forma crônica digestiva e 409.676 a 963.943 com a forma crônica cardíaca. Por outro lado, a população estimada com infecção por T. cruzi na FIDC variou de 819.350 a 1.927.885 pessoas. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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O Quadro 2.2 apresenta as projeções do número de infectados por T. cruzi e o número de casos com DC na fase crônica com formas cardíaca e digestiva no Brasil de 2020 a 2055.

Quadro 2.2
– Projeções do número de pessoas infectadas por T. cruzi e do número de casos com doença de Chagas na fase crônica com a forma cardíaca e com a forma digestiva no Brasil, 2020–2055.*

Estimou-se para o país, em 2010, prevalência de infecção por T. cruzi em gestantes de 1,1% (34.629 mulheres), com média de 589 crianças nascendo com infecção congênita (taxa de transmissão de 1,7%), 8787. Martins-Melo FR, Lima MS, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas Disease in Pregnant Women and Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Trop Med Int Health. 2014;19(8):943-57. doi: 10.1111/tmi.12328.
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semelhante às estimativas da OMS (571 casos). 6363. World Health Organization. Chagas Disease in Latin America: An Epidemiological Update Based on 2010 Estimates. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90(6):33-43. A taxa de transmissão congênita é menor (1,5-2,0%) quando comparada à média de 5% verificada em outros países do Cone Sul, como Argentina, Paraguai e Bolívia. Esses achados sugerem que a presença de TcII se associa a menor transmissão quando comparada a TcV, que predomina na região Sul do Brasil e naqueles países. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 5757. Luquetti AO, Tavares SB, Siriano LR, Oliveira RA, Campos DE, Morais CA, et al. Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Central Brazil. A study of 1,211 Individuals Born to Infected Mothers. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015;110(3):369-76. doi: 10.1590/0074-02760140410.
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Com base nos dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), a ocorrência de casos de DC aguda tem sido alvo da vigilância epidemiológica, segundo a definição de “caso” do Ministério da Saúde do Brasil. Entre 2007 e 2019, foram confirmados 3.060 casos de DC aguda (média de 222 casos/ano) em 219 municípios. 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. Já em 2020, foram confirmados 146 casos, principalmente na região Norte, com letalidade de 2% (3/146 - todos os óbitos no estado do Pará). A forma de transmissão mais frequentemente notificada no país nos últimos 15 anos em casos de DC aguda tem sido a via oral, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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fato revelador de limitações operacionais do processo de vigilância no país, que têm induzido mudanças do perfil epidemiológico da doença na última década. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 9090. Pan American Health Organization. Guia para Vigilância, Prevenção, Controle e Manejo Clínico da Doença de Chagas Aguda Transmitida por Alimentos [Internet]. Rio de Janeiro: PAHO; 2009 [cited 2022 Out 7]. Available from:: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_prevencao_doenca_chagas.pdf .
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco...

A carga da mortalidade relacionada à DC no Brasil persiste em níveis significativamente elevados, a despeito das ações de controle empreendidas. A mortalidade é reconhecidamente mais expressiva para idades de 50 a 64 anos e coortes mais idosas, provavelmente relacionada aos efeitos do período de intensificação de ações de controle vetorial, além de mudanças demográficas. 3535. Fonseca BP, Albuquerque PC, Zicker F. Neglected Tropical Diseases in Brazil: Lack of Correlation between Disease Burden, Research Funding and Output. Trop Med Int Health. 2020;25(11):1373-84. doi: 10.1111/tmi.13478.
https://doi.org/10.1111/tmi.13478...
, 7575. Simões TC, Borges LF, Assis ACP, Silva MV, Santos J, Meira KC. Chagas Disease Mortality in Brazil: A Bayesian Analysis of Age-Period-Cohort Effects and Forecasts for two Decades. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(9):e0006798. doi: 10.1371/journal.pntd.0006798.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
As diferenças que têm sido observadas entre as regiões, em especial com maior carga no Centro-Oeste e Sudeste, indicam iniquidades socioeconômicas e o padrão diferencial de acesso aos serviços de saúde no SUS. 3535. Fonseca BP, Albuquerque PC, Zicker F. Neglected Tropical Diseases in Brazil: Lack of Correlation between Disease Burden, Research Funding and Output. Trop Med Int Health. 2020;25(11):1373-84. doi: 10.1111/tmi.13478.
https://doi.org/10.1111/tmi.13478...
, 7373. Martins-Melo FR, Carneiro M, Ramos AN Jr, Heukelbach J, Ribeiro ALP, Werneck GL. The burden of Neglected Tropical Diseases in Brazil, 1990-2016: A subnational Analysis from the Global Burden of Disease Study 2016. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(6):e0006559. doi: 10.1371/journal.pntd.0006559.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
Registra-se que a região Sul também apresenta redução da tendência de mortalidade, mas com aumento na região Norte, enquanto a região Nordeste não tem tendência definida. 3535. Fonseca BP, Albuquerque PC, Zicker F. Neglected Tropical Diseases in Brazil: Lack of Correlation between Disease Burden, Research Funding and Output. Trop Med Int Health. 2020;25(11):1373-84. doi: 10.1111/tmi.13478.
https://doi.org/10.1111/tmi.13478...
, 7474. Martins-Melo FR, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Mortality from Neglected Tropical Diseases in Brazil, 2000-2011. Bull World Health Organ. 2016;94(2):103-10. doi: 10.2471/BLT.15.152363.
https://doi.org/10.2471/BLT.15.152363...

Destaca-se de novo que é justamente a região Norte que concentra a grande maioria dos casos novos notificados no país. 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 4747. Santos EF, Silva ÂAO, Leony LM, Freitas NEM, Daltro RT, Regis-Silva CG, et al. Acute Chagas Disease in Brazil from 2001 to 2018: A Nationwide Spatiotemporal Analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(8):e0008445. doi: 10.1371/journal.pntd.0008445.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco...
Além da provável subnotificação de casos não associados à transmissão vetorial domiciliar, essa região obteve pouco impacto resultante das ações sistemáticas de controle triatomínico. Esse fato justifica-se uma vez que o ciclo local de transmissão de T. cruzi não envolve vetores com capacidade de domiciliação, mas se sustenta em um ciclo enzoótico, com vetores silvestres, implicados nos casos associados à transmissão oral ou vetorial extradomiciliar. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 4747. Santos EF, Silva ÂAO, Leony LM, Freitas NEM, Daltro RT, Regis-Silva CG, et al. Acute Chagas Disease in Brazil from 2001 to 2018: A Nationwide Spatiotemporal Analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(8):e0008445. doi: 10.1371/journal.pntd.0008445.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 4848. Bruneto EG, Fernandes-Silva MM, Toledo-Cornell C, Martins S, Ferreira JMB, Corrêa VR, et al. Case-Fatality from Orally-transmitted Acute Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2021;72(6):1084-92. doi: 10.1093/cid/ciaa1148.
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, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
, 7373. Martins-Melo FR, Carneiro M, Ramos AN Jr, Heukelbach J, Ribeiro ALP, Werneck GL. The burden of Neglected Tropical Diseases in Brazil, 1990-2016: A subnational Analysis from the Global Burden of Disease Study 2016. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(6):e0006559. doi: 10.1371/journal.pntd.0006559.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
É razoável estimar, portanto, que o acúmulo de centenas ou mesmo milhares de casos de infecção por T. cruzi ao longo do tempo, na região amazônica, possa estar contribuindo para esse padrão epidemiológico específico. 4747. Santos EF, Silva ÂAO, Leony LM, Freitas NEM, Daltro RT, Regis-Silva CG, et al. Acute Chagas Disease in Brazil from 2001 to 2018: A Nationwide Spatiotemporal Analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(8):e0008445. doi: 10.1371/journal.pntd.0008445.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

A DC segue tendo forte impacto na Previdência Social e nos Serviços do Instituto Nacional do Seguro Social (INSS) nos estados brasileiros com maior prevalência, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. particularmente com o envelhecimento da população acometida. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 7272. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Brasil PEAAD, Sangenis LHC, Xavier SS, Sousa AS, et al. Temporal Changes in the Clinical-Epidemiological Profile of Patients with Chagas Disease at a Referral Center in Brazil. Rev Soc Bras Med Trop. 2021;54:e00402021. doi: 10.1590/0037-8682-0040-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0040-2...
A análise global para o período de 2030 a 2034 indica declínio progressivo na mortalidade (mais de 75% em comparação a 2010-2014), principalmente entre os mais jovens, variando de 86%, na faixa etária entre 20 e 24 anos, a 50% naqueles com 80 anos ou mais. 7575. Simões TC, Borges LF, Assis ACP, Silva MV, Santos J, Meira KC. Chagas Disease Mortality in Brazil: A Bayesian Analysis of Age-Period-Cohort Effects and Forecasts for two Decades. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(9):e0006798. doi: 10.1371/journal.pntd.0006798.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
Registra-se ainda o significativo impacto com a redução da qualidade de vida das pessoas com a doença e de suas famílias. 4343. Almeida ILGI, Oliveira LFL, Figueiredo PHS, Oliveira RDB, Damasceno TR, Silva WT, et al. The Health-Related Quality of Life in Patients with Chagas Disease: The State of the Art. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0657. doi: 10.1590/0037-8682-0657-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0657-2...

A integração das ações de atenção, vigilância e controle da DC na APS tem sido disposta como fundamental e estratégica para a redução da carga de morbimortalidade, sobretudo em territórios endêmicos, para se ampliar acesso a diagnóstico e tratamento etiológico. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
, 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
https://doi.org/10.1093/jac/dkx180...
, 7575. Simões TC, Borges LF, Assis ACP, Silva MV, Santos J, Meira KC. Chagas Disease Mortality in Brazil: A Bayesian Analysis of Age-Period-Cohort Effects and Forecasts for two Decades. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(9):e0006798. doi: 10.1371/journal.pntd.0006798.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
O documento da OPAS “Cuidados crônicos para doenças infecciosas negligenciadas: hanseníase, filariose linfática, tracoma e doença de Chagas – Um guia para manejo da morbidade e prevenção de incapacidade para serviços de atenção primária à saúde” é um verdadeiro marco, pois assinala vários aspectos fundamentais no cuidado de pessoas acometidas por DC, com vistas a instrumentalizar as equipes de APS e reforçar a importância da integração com as ações de vigilância. 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...

2.4. Vigilância Epidemiológica no Brasil

A vigilância epidemiológica da DC engloba ações necessariamente integradas, que envolvem a abordagem de casos humanos, vetores e reservatórios, com interface estreita com a rede de atenção à saúde e especial realce para o papel da APS. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 9191. Brasil. Ministério da Saúde. Territorialização e Vulnerabilidade para Doença de Chagas Crônica: 14 de abril – Dia Mundial de Combate à Doença de Chagas. Boletim Epidemiológico, 2022 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [cited 2022 Oct 01]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/boletins-epidemiologicos/especiais/2022/boletim-especial-de-doenca-de-Chagas-numero-especial-abril-de-2022 .
https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-...
, 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco...

As ações de vigilância epidemiológica da DC no Brasil têm os seguintes objetivos principais: 1) detectar precocemente casos de DC aguda para tratamento etiológico adequado, bem como para aplicação de medidas de prevenção de ocorrência de novos casos; 2) proceder à investigação epidemiológica de todos os casos agudos, visando identificar a forma de transmissão e adotar medidas adequadas de controle; 3) monitorar a infecção por T. cruzi na população humana, por meio de programas de rastreamento na APS, inquéritos sorológicos periódicos em populações estratégicas e análise do processo de triagem de candidatos à doação de sangue em hemocentros; 4) monitorar o perfil de morbimortalidade da DC, delineando ações para fortalecimento da rede de atenção à saúde às pessoas infectadas; 5) manter eliminada a transmissão vetorial por T. infestans e sob monitoramento/controle as outras espécies importantes; e 6) integrar ações de vigilância sanitária, ambiental, de vetores e reservatórios às ações de vigilância epidemiológica. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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Os dados disponíveis relativos à vigilância epidemiológica de casos humanos não permitem estimar a magnitude nosológica da tripanossomíase americana. Estima-se que somente 10-20% dos casos de DC aguda sejam de fato notificados. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 4747. Santos EF, Silva ÂAO, Leony LM, Freitas NEM, Daltro RT, Regis-Silva CG, et al. Acute Chagas Disease in Brazil from 2001 to 2018: A Nationwide Spatiotemporal Analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(8):e0008445. doi: 10.1371/journal.pntd.0008445.
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Até maio de 2020, quando foi instituída a inclusão da fase crônica da DC também como evento de interesse para fins de vigilância epidemiológica, por meio da notificação compulsória de casos (Portaria nº 1.061, de 18 de maio de 2020), somente a tradicional vigilância de casos na fase aguda era realizada e estava incluída na Lista Nacional de Doenças de Notificação Compulsória e Imediata. 3434. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas: 14 de abril – Dia Mundial. Bol Epidemiol. 2020;51:1-43. , 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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Essa ampliação no escopo da vigilância configura ação de grande importância para o país no sentido de se alcançar o reconhecimento nacional de padrões de ocorrência da doença e pode ser seguida por outros países endêmicos. Há uma expectativa de que esse novo processo de vigilância epidemiológica no Brasil esteja implantado em todo o território a partir de 2022.

Mais recentemente, para o reconhecimento da magnitude da DC crônica no país, tem sido discutida a importância de se rearticular e integrar as ações de vigilância em saúde, buscando o desenvolvimento de uma ampla rede hierarquizada de serviços de saúde nos vários territórios geográficos, para garantir acesso a milhões de pessoas infectadas por T. cruzi . 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
, 9191. Brasil. Ministério da Saúde. Territorialização e Vulnerabilidade para Doença de Chagas Crônica: 14 de abril – Dia Mundial de Combate à Doença de Chagas. Boletim Epidemiológico, 2022 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [cited 2022 Oct 01]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/boletins-epidemiologicos/especiais/2022/boletim-especial-de-doenca-de-Chagas-numero-especial-abril-de-2022 .
https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-...
, 9494. Lima MM, Costa VMD, Palmeira SL, Castro APB. Estratificação de Territórios Prioritários para Vigilância da Doença de Chagas Crônica: Análise Multicritério para Tomada de Decisão em Saúde. Cad Saude Publica. 2021;37(6):e00175920. doi: 10.1590/0102-311X00175920.
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Com vistas a elaborar um modelo de priorização de municípios para vigilância da DC crônica, uma equipe do Ministério da Saúde realizou análise multicritério preliminar baseada em três índices construídos a partir dos seguintes indicadores: (a) epidemiológicos, diretamente relacionados à DC crônica; (b) decorrentes da evolução da DC crônica; e (c) relacionados ao acesso aos serviços de saúde. O modelo definido como o mais adequado era composto por 1.345 municípios de média prioridade, 1.003 de alta e 601 de muito alta prioridade para DC crônica, principalmente no Sudeste e Nordeste do país. 9494. Lima MM, Costa VMD, Palmeira SL, Castro APB. Estratificação de Territórios Prioritários para Vigilância da Doença de Chagas Crônica: Análise Multicritério para Tomada de Decisão em Saúde. Cad Saude Publica. 2021;37(6):e00175920. doi: 10.1590/0102-311X00175920.
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Posteriormente, o Ministério da Saúde propôs a elaboração de um índice de vulnerabilidade para DC crônica, com objetivo de evidenciar áreas com maior risco para morbimortalidade nessa fase da doença, levando em consideração contextos de limitação de acesso à rede de serviços de saúde, com baixa suspeição diagnóstica e detecção de casos e com limitação da qualidade de vida das pessoas acometidas. 9191. Brasil. Ministério da Saúde. Territorialização e Vulnerabilidade para Doença de Chagas Crônica: 14 de abril – Dia Mundial de Combate à Doença de Chagas. Boletim Epidemiológico, 2022 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [cited 2022 Oct 01]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/boletins-epidemiologicos/especiais/2022/boletim-especial-de-doenca-de-Chagas-numero-especial-abril-de-2022 .
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Para tanto, foram desenvolvidos três subíndices a partir dos três indicadores integrados na análise anterior. 9191. Brasil. Ministério da Saúde. Territorialização e Vulnerabilidade para Doença de Chagas Crônica: 14 de abril – Dia Mundial de Combate à Doença de Chagas. Boletim Epidemiológico, 2022 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [cited 2022 Oct 01]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/boletins-epidemiologicos/especiais/2022/boletim-especial-de-doenca-de-Chagas-numero-especial-abril-de-2022 .
https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-...
, 9494. Lima MM, Costa VMD, Palmeira SL, Castro APB. Estratificação de Territórios Prioritários para Vigilância da Doença de Chagas Crônica: Análise Multicritério para Tomada de Decisão em Saúde. Cad Saude Publica. 2021;37(6):e00175920. doi: 10.1590/0102-311X00175920.
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O valor do índice pode variar no intervalo entre 0 e 1, sendo que quanto mais próximo do valor ‘1’, maior a vulnerabilidade para DC crônica ( Figura 2.1 ). 9191. Brasil. Ministério da Saúde. Territorialização e Vulnerabilidade para Doença de Chagas Crônica: 14 de abril – Dia Mundial de Combate à Doença de Chagas. Boletim Epidemiológico, 2022 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [cited 2022 Oct 01]. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/boletins-epidemiologicos/especiais/2022/boletim-especial-de-doenca-de-Chagas-numero-especial-abril-de-2022 .
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Figura 2.1
– Distribuição espacial do índice de vulnerabilidade para doença de Chagas crônica (DCC), por unidades federadas e Distrito Federal (A) e macrorregiões de Saúde (B).

Uma perspectiva adicional da vigilância da DC no Brasil remete à recomendação para que toda pessoa com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tenha, à disposição, a solicitação de teste de anticorpos anti- T. cruzi, com base na existência de antecedente epidemiológico. Essa recomendação também tem sido debatida mais recentemente em outros países, como nos EUA. 9595. Clark EH, Marquez C, Whitman JD, Bern C. Screening for Chagas Disease Should Be Included in Entry-to-Care Testing for At-Risk People with Human Immunodeficiency Virus (HIV) Living in the United States. Clin Infect Dis. 2022;75(5):901-6. doi: 10.1093/cid/ciac154.
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Ressalta-se que, desde 2004, o Brasil inseriu a RDC na lista de doenças indicativas de AIDS, na vigência de infecção por HIV, para fins de vigilância epidemiológica a partir do diagnóstico definitivo de meningoencefalite e miocardite associadas à DC. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 8383. Almeida EA, Ramos NA Jr, Correia D, Shikanai-Yasuda MA. Co-infection Trypanosoma cruzi/HIV: systematic review (1980-2010). Rev Soc Bras Med Trop. 2011;44(6):762-70. doi: 10.1590/s0037-86822011000600021.
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, 8484. Shikanai-Yasuda MA, Mediano MFF, Novaes CTG, Sousa AS, Sartori AMC, Santana RC, et al. Clinical Profile and Mortality in Patients with T. cruzi/HIV Co-Infection from the Multicenter Data Base of the “Network for Healthcare and Study of Trypanosoma cruzi/HIV Co-Infection and Other Immunosuppression Conditions”. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(9):e0009809. doi: 10.1371/journal.pntd.0009809.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

2.5. Associação de Doença de Chagas com COVID-19

A emergência da COVID-19, causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), trouxe desafios críticos e sem precedentes globalmente para os sistemas nacionais de saúde e para a humanidade em geral. 4242. Guhl F, Ramírez JD. Poverty, Migration, and Chagas Disease. Curr Trop Med Rep. 2021;8:52-8. doi: 10.1007/s40475-020-00225-y.
https://doi.org/10.1007/s40475-020-00225...
, 8080. Stokes AC, Lundberg DJ, Elo IT, Hempstead K, Bor J, Preston SH. COVID-19 and Excess Mortality in the United States: A County-Level Analysis. PLoS Med. 2021;18(5):e1003571. doi: 10.1371/journal.pmed.1003571.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.100...
, 9696. Sliwa K, Singh K, Raspail L, Ojji D, Lam CSP, Thienemann F, et al. The World Heart Federation Global Study on COVID-19 and Cardiovascular Disease. Glob Heart. 2021;16(1):22. doi: 10.5334/gh.950.
https://doi.org/10.5334/gh.950...
, 9797. Ehrenberg N, Ehrenberg JP, Fontes G, Gyapong M, Rocha EMM, Steinmann P, et al. Neglected Tropical Diseases as a Barometer for Progress in Health Systems in Times of COVID-19. BMJ Glob Health. 2021;6(4):e004709. doi: 10.1136/bmjgh-2020-004709.
https://doi.org/10.1136/bmjgh-2020-00470...
O caráter pandêmico foi amplificado em pouco tempo por sua alta infectividade, mesmo em fases assintomáticas da doença, fato que levou à sua rápida disseminação. 9898. Mathur R, Rentsch CT, Morton CE, Hulme WJ, Schultze A, MacKenna B, et al. Ethnic Differences in SARS-CoV-2 Infection and COVID-19-Related Hospitalisation, Intensive Care Unit Admission, and Death in 17 Million Adults in England: An Observational Cohort Study Using the OpenSAFELY Platform. Lancet. 2021;397(10286):1711-24. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00634-6.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00...
, 9999. Castro MC, Kim S, Barberia L, Ribeiro AF, Gurzenda S, Ribeiro KB, et al. Spatiotemporal Pattern of COVID-19 Spread in Brazil. Science. 2021;372(6544):821-826. doi: 10.1126/science.abh1558.
https://doi.org/10.1126/science.abh1558...

À medida que a pandemia global da COVID-19 avança, impacta desproporcionalmente cada vez mais as populações com elevada vulnerabilidade social, 8080. Stokes AC, Lundberg DJ, Elo IT, Hempstead K, Bor J, Preston SH. COVID-19 and Excess Mortality in the United States: A County-Level Analysis. PLoS Med. 2021;18(5):e1003571. doi: 10.1371/journal.pmed.1003571.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.100...
, 9898. Mathur R, Rentsch CT, Morton CE, Hulme WJ, Schultze A, MacKenna B, et al. Ethnic Differences in SARS-CoV-2 Infection and COVID-19-Related Hospitalisation, Intensive Care Unit Admission, and Death in 17 Million Adults in England: An Observational Cohort Study Using the OpenSAFELY Platform. Lancet. 2021;397(10286):1711-24. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00634-6.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00...
, 9999. Castro MC, Kim S, Barberia L, Ribeiro AF, Gurzenda S, Ribeiro KB, et al. Spatiotemporal Pattern of COVID-19 Spread in Brazil. Science. 2021;372(6544):821-826. doi: 10.1126/science.abh1558.
https://doi.org/10.1126/science.abh1558...
que já carregam uma carga de morbimortalidade considerável para DTN. Dessa forma, a análise do atual contexto de DTN oferece possibilidades relevantes para abordar lacunas do controle da COVID-19, pois representa referencial importante para o progresso na resposta às necessidades das populações mais vulneráveis. O sucesso na resposta ao controle da COVID-19, sem estar acompanhado por redução da carga de DTN, sinaliza falhas na sustentabilidade dos sistemas nacionais de saúde para manter esse controle. 9797. Ehrenberg N, Ehrenberg JP, Fontes G, Gyapong M, Rocha EMM, Steinmann P, et al. Neglected Tropical Diseases as a Barometer for Progress in Health Systems in Times of COVID-19. BMJ Glob Health. 2021;6(4):e004709. doi: 10.1136/bmjgh-2020-004709.
https://doi.org/10.1136/bmjgh-2020-00470...

A concomitância de DC é particularmente preocupante por causar, potencialmente, complicações cardíacas, gastrointestinais, neurológicas e outras, ampliando a suscetibilidade à COVID-19. 7171. Zaidel EJ, Forsyth CJ, Novick G, Marcus R, Ribeiro ALP, Pinazo MJ, et al. COVID-19: Implications for People with Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):69. doi: 10.5334/gh.891.
https://doi.org/10.5334/gh.891...
, 100100. Mazzoli-Rocha F, Mendes FSNS, Silva PS, Silva GMSD, Mediano MFF, Sousa AS. Comprehensive Care for Patients with Chagas Cardiomyopathy During the Coronavirus Disease Pandemic. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20200353. doi: 10.1590/0037-8682-0353-2020.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0353-2...

101. Alberca RW, Yendo TM, Ramos YÁL, Fernandes IG, Oliveira LM, Teixeira FME, et al. Case Report: COVID-19 and Chagas Disease in Two Coinfected Patients. Am J Trop Med Hyg. 2020 Dec;103(6):2353-6. doi: 10.4269/ajtmh.20-1185.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-1185...
- 102102. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Silva GMSD, Xavier SS, Sousa AS, Costa ARD, et al. Chagas disease mortality during the coronavirus disease 2019 pandemic: A Brazilian referral center experience. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0562. doi: 10.1590/0037-8682-0562-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0562-2...
De fato, a maior prevalência de comorbidades parece estar relacionada a um pior prognóstico na coinfecção. 102102. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Silva GMSD, Xavier SS, Sousa AS, Costa ARD, et al. Chagas disease mortality during the coronavirus disease 2019 pandemic: A Brazilian referral center experience. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0562. doi: 10.1590/0037-8682-0562-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0562-2...
Desde o surgimento da pandemia causada pelo SARS-CoV-2, o envolvimento cardiovascular tem sido identificado como complicação frequente da COVID-19. 9696. Sliwa K, Singh K, Raspail L, Ojji D, Lam CSP, Thienemann F, et al. The World Heart Federation Global Study on COVID-19 and Cardiovascular Disease. Glob Heart. 2021;16(1):22. doi: 10.5334/gh.950.
https://doi.org/10.5334/gh.950...
, 100100. Mazzoli-Rocha F, Mendes FSNS, Silva PS, Silva GMSD, Mediano MFF, Sousa AS. Comprehensive Care for Patients with Chagas Cardiomyopathy During the Coronavirus Disease Pandemic. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20200353. doi: 10.1590/0037-8682-0353-2020.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0353-2...
Entretanto, há ainda poucas evidências sobre os efeitos da COVID-19 em pessoas acometidas pela DC. 100100. Mazzoli-Rocha F, Mendes FSNS, Silva PS, Silva GMSD, Mediano MFF, Sousa AS. Comprehensive Care for Patients with Chagas Cardiomyopathy During the Coronavirus Disease Pandemic. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20200353. doi: 10.1590/0037-8682-0353-2020.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0353-2...
, 102102. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Silva GMSD, Xavier SS, Sousa AS, Costa ARD, et al. Chagas disease mortality during the coronavirus disease 2019 pandemic: A Brazilian referral center experience. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0562. doi: 10.1590/0037-8682-0562-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0562-2...

103. Diaz-Hernandez A, Gonzalez-Vazquez MC, Arce-Fonseca M, Rodriguez-Morales O, Cedilllo-Ramirez ML, Carabarin-Lima A. Risk of COVID-19 in Chagas Disease Patients: What Happen with Cardiac Affectations? Biology. 2021;10(5):411. doi: 10.3390/biology10050411.
https://doi.org/10.3390/biology10050411...
- 104104. Molina I, Marcolino MS, Pires MC, Ramos LEF, Silva RT, Guimarães-Júnior MH, et al. Chagas Disease and SARS-CoV-2 Coinfection Does Not Lead to Worse In-Hospital Outcomes. Sci Rep. 2021;11(1):20289. doi: 10.1038/s41598-021-96825-3.
https://doi.org/10.1038/s41598-021-96825...
Alguns estudos indicam que a COVID-19 pode trazer novos desafios relativos à garantia de acesso à atenção integral (diagnóstico e tratamento, assim como longitudinalidade do cuidado) a essas pessoas, bem como ao necessário desenvolvimento de novas pesquisas no futuro para análise das implicações da coinfecção com SARS-CoV-2. 9797. Ehrenberg N, Ehrenberg JP, Fontes G, Gyapong M, Rocha EMM, Steinmann P, et al. Neglected Tropical Diseases as a Barometer for Progress in Health Systems in Times of COVID-19. BMJ Glob Health. 2021;6(4):e004709. doi: 10.1136/bmjgh-2020-004709.
https://doi.org/10.1136/bmjgh-2020-00470...
, 103103. Diaz-Hernandez A, Gonzalez-Vazquez MC, Arce-Fonseca M, Rodriguez-Morales O, Cedilllo-Ramirez ML, Carabarin-Lima A. Risk of COVID-19 in Chagas Disease Patients: What Happen with Cardiac Affectations? Biology. 2021;10(5):411. doi: 10.3390/biology10050411.
https://doi.org/10.3390/biology10050411...

Em adição, verifica-se que as duas doenças apresentam semelhanças relativas à suscetibilidade e aos fatores de risco, padrões moleculares associados ao patógeno, reconhecimento de glicosaminoglicanos, processo de inflamação, hipercoagulabilidade vascular, microtrombose e endoteliopatia, podendo, assim, requerer tratamentos com princípios semelhantes. 105105. Mayoral LP, Hernández-Huerta MT, Papy-García D, Barritault D, Zenteno E, Navarro LMS, et al. Immunothrombotic Dysregulation in Chagas Disease and COVID-19: A Comparative Study of Anticoagulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(10):3815-25. doi: 10.1007/s11010-021-04204-3.
https://doi.org/10.1007/s11010-021-04204...
Entretanto, ressalta-se a importância de se considerarem as diversas formas clínicas da doença e os mecanismos fisiopatológicos específicos a elas associados. 102102. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Silva GMSD, Xavier SS, Sousa AS, Costa ARD, et al. Chagas disease mortality during the coronavirus disease 2019 pandemic: A Brazilian referral center experience. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0562. doi: 10.1590/0037-8682-0562-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0562-2...
Assim, não obstante alguma similaridade quanto à fisiopatologia, que envolve risco elevado de tromboembolismo na COVID-19 e na cardiomiopatia crônica da doença de Chagas (CCDC), demanda-se cautela quanto à recomendação de tratamento imediato da DC com fármacos anticoagulantes, restringindo-se o benefício potencial dessa conduta a cenários clínicos em que uma adequada relação de riscos de hemorragia versus trombose seja individualizadamente favorável ao uso desses fármacos. Tais princípios são discutidos de forma pertinente em outro capítulo desta diretriz.

Alguns estudos têm apontado para altos níveis de comorbidades em casos com DC associada a formas graves de COVID-19. É importante ressaltar que essas comorbidades também refletem a idade mais avançada das populações que são especialmente impactadas pela DC e pela COVID-19. 7171. Zaidel EJ, Forsyth CJ, Novick G, Marcus R, Ribeiro ALP, Pinazo MJ, et al. COVID-19: Implications for People with Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):69. doi: 10.5334/gh.891.
https://doi.org/10.5334/gh.891...
, 100100. Mazzoli-Rocha F, Mendes FSNS, Silva PS, Silva GMSD, Mediano MFF, Sousa AS. Comprehensive Care for Patients with Chagas Cardiomyopathy During the Coronavirus Disease Pandemic. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20200353. doi: 10.1590/0037-8682-0353-2020.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0353-2...

101. Alberca RW, Yendo TM, Ramos YÁL, Fernandes IG, Oliveira LM, Teixeira FME, et al. Case Report: COVID-19 and Chagas Disease in Two Coinfected Patients. Am J Trop Med Hyg. 2020 Dec;103(6):2353-6. doi: 10.4269/ajtmh.20-1185.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-1185...
- 102102. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Silva GMSD, Xavier SS, Sousa AS, Costa ARD, et al. Chagas disease mortality during the coronavirus disease 2019 pandemic: A Brazilian referral center experience. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0562. doi: 10.1590/0037-8682-0562-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0562-2...
Embora mais de 80% dos casos de COVID-19 sejam leves ou assintomáticos, casos graves têm sido mais frequentes entre pessoas idosas e com comorbidades, enquanto que, para a DC, pessoas idosas com cardiomiopatia crônica apresentam maior risco de morte, justificado, em parte, pela associação com idade ou outras condições crônicas, mas também pela condição de pobreza social. 7171. Zaidel EJ, Forsyth CJ, Novick G, Marcus R, Ribeiro ALP, Pinazo MJ, et al. COVID-19: Implications for People with Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):69. doi: 10.5334/gh.891.
https://doi.org/10.5334/gh.891...
, 100100. Mazzoli-Rocha F, Mendes FSNS, Silva PS, Silva GMSD, Mediano MFF, Sousa AS. Comprehensive Care for Patients with Chagas Cardiomyopathy During the Coronavirus Disease Pandemic. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20200353. doi: 10.1590/0037-8682-0353-2020.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0353-2...

Embora a coinfecção possa estar associada a maior risco potencial de complicações, com pior prognóstico clínico, achados de um estudo multicêntrico prospectivo com 37 hospitais em 17 municípios de 5 estados brasileiros (Minas Gerais, Pernambuco, Rio Grande do Sul, Santa Catarina e São Paulo) indicam não ter havido diferenças significativas na apresentação clínica e nos desfechos de casos com DC em comparação a controles, a despeito da evidência no início do estudo de maior frequência de IC crônica e fibrilação atrial (FA). Além disso, nesse estudo foi observado nível mais baixo de proteína C reativa entre participantes com DC. 104104. Molina I, Marcolino MS, Pires MC, Ramos LEF, Silva RT, Guimarães-Júnior MH, et al. Chagas Disease and SARS-CoV-2 Coinfection Does Not Lead to Worse In-Hospital Outcomes. Sci Rep. 2021;11(1):20289. doi: 10.1038/s41598-021-96825-3.
https://doi.org/10.1038/s41598-021-96825...

A maior vulnerabilidade social de pessoas acometidas por DC em contexto de pobreza pode ser ainda mais ampliada com a COVID-19, por seus impactos político-econômicos. 8080. Stokes AC, Lundberg DJ, Elo IT, Hempstead K, Bor J, Preston SH. COVID-19 and Excess Mortality in the United States: A County-Level Analysis. PLoS Med. 2021;18(5):e1003571. doi: 10.1371/journal.pmed.1003571.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.100...
, 9797. Ehrenberg N, Ehrenberg JP, Fontes G, Gyapong M, Rocha EMM, Steinmann P, et al. Neglected Tropical Diseases as a Barometer for Progress in Health Systems in Times of COVID-19. BMJ Glob Health. 2021;6(4):e004709. doi: 10.1136/bmjgh-2020-004709.
https://doi.org/10.1136/bmjgh-2020-00470...

98. Mathur R, Rentsch CT, Morton CE, Hulme WJ, Schultze A, MacKenna B, et al. Ethnic Differences in SARS-CoV-2 Infection and COVID-19-Related Hospitalisation, Intensive Care Unit Admission, and Death in 17 Million Adults in England: An Observational Cohort Study Using the OpenSAFELY Platform. Lancet. 2021;397(10286):1711-24. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00634-6.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00...
- 9999. Castro MC, Kim S, Barberia L, Ribeiro AF, Gurzenda S, Ribeiro KB, et al. Spatiotemporal Pattern of COVID-19 Spread in Brazil. Science. 2021;372(6544):821-826. doi: 10.1126/science.abh1558.
https://doi.org/10.1126/science.abh1558...
O significativo aumento da pobreza extrema globalmente na última década traz consigo a ameaça de tornar o acesso à saúde ainda mais crítico para pessoas acometidas por DC. 7171. Zaidel EJ, Forsyth CJ, Novick G, Marcus R, Ribeiro ALP, Pinazo MJ, et al. COVID-19: Implications for People with Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):69. doi: 10.5334/gh.891.
https://doi.org/10.5334/gh.891...
, 101101. Alberca RW, Yendo TM, Ramos YÁL, Fernandes IG, Oliveira LM, Teixeira FME, et al. Case Report: COVID-19 and Chagas Disease in Two Coinfected Patients. Am J Trop Med Hyg. 2020 Dec;103(6):2353-6. doi: 10.4269/ajtmh.20-1185.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-1185...
, 106106. Silva J, Ribeiro-Alves M. Social Inequalities and the Pandemic of COVID-19: The Case of Rio de Janeiro. J Epidemiol Community Health. 2021;75(10):975-9. doi: 10.1136/jech-2020-214724.
https://doi.org/10.1136/jech-2020-214724...

Por outro lado, pessoas acometidas pela DC podem ter receio de procurar atendimento por medo de exposição à COVID-19, retardando a busca de solução para complicações relacionadas à doença e ampliando a carga emocional da doença pelas preocupações associadas. Acresce-se o cenário de enfraquecimento, desestruturação e sobrecarga dos sistemas nacionais de saúde. 7171. Zaidel EJ, Forsyth CJ, Novick G, Marcus R, Ribeiro ALP, Pinazo MJ, et al. COVID-19: Implications for People with Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):69. doi: 10.5334/gh.891.
https://doi.org/10.5334/gh.891...

O Brasil é um dos países com maior carga de morbimortalidade por COVID-19 e tem se destacado negativamente no cenário internacional pela falta de coordenação e liderança das ações de vigilância e controle da COVID-19. 9292. Barberia LG, Costa SF, Sabino EC. Brazil Needs a Coordinated and Cooperative Approach to Tackle COVID-19. Nat Med. 2021;27(7):1133-4. doi: 10.1038/s41591-021-01423-5.
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01423...
, 9999. Castro MC, Kim S, Barberia L, Ribeiro AF, Gurzenda S, Ribeiro KB, et al. Spatiotemporal Pattern of COVID-19 Spread in Brazil. Science. 2021;372(6544):821-826. doi: 10.1126/science.abh1558.
https://doi.org/10.1126/science.abh1558...
, 107107. Fonseca EMD, Nattrass N, Lazaro LLB, Bastos FI. Political Discourse, denIalism and Leadership Failure in Brazil’s Response to COVID-19. Glob Public Health. 2021;16(8-9):1251-66. doi: 10.1080/17441692.2021.1945123.
https://doi.org/10.1080/17441692.2021.19...
Por outro lado, a desigualdade na expressão da COVID-19 no país tem sido demarcada, por exemplo, pelo excesso de mortalidade entre negros/pardos em todas as faixas etárias dessa população. 9999. Castro MC, Kim S, Barberia L, Ribeiro AF, Gurzenda S, Ribeiro KB, et al. Spatiotemporal Pattern of COVID-19 Spread in Brazil. Science. 2021;372(6544):821-826. doi: 10.1126/science.abh1558.
https://doi.org/10.1126/science.abh1558...
, 108108. Marinho MF, Torrens A, Teixeira R, Brant LCC, Malta DC, Nascimento BR, et al. Racial Disparity in Excess Mortality in Brazil During COVID-19 Times. Eur J Public Health. 2022;32(1):24-6. doi: 10.1093/eurpub/ckab097.
https://doi.org/10.1093/eurpub/ckab097...
Essas disparidades raciais podem ser justificadas por condições socioeconômicas historicamente determinadas, que muitas vezes definem quem é capaz de se manter em distanciamento social e evitar a exposição ao SARS-CoV-2. 7171. Zaidel EJ, Forsyth CJ, Novick G, Marcus R, Ribeiro ALP, Pinazo MJ, et al. COVID-19: Implications for People with Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):69. doi: 10.5334/gh.891.
https://doi.org/10.5334/gh.891...
, 9999. Castro MC, Kim S, Barberia L, Ribeiro AF, Gurzenda S, Ribeiro KB, et al. Spatiotemporal Pattern of COVID-19 Spread in Brazil. Science. 2021;372(6544):821-826. doi: 10.1126/science.abh1558.
https://doi.org/10.1126/science.abh1558...
, 108108. Marinho MF, Torrens A, Teixeira R, Brant LCC, Malta DC, Nascimento BR, et al. Racial Disparity in Excess Mortality in Brazil During COVID-19 Times. Eur J Public Health. 2022;32(1):24-6. doi: 10.1093/eurpub/ckab097.
https://doi.org/10.1093/eurpub/ckab097...

Verificou-se ainda forte gradiente para o risco de morte por COVID-19 durante os estágios iniciais da pandemia, ampliando a vulnerabilidade de áreas periféricas, onde se encontram comunidades mais vulneráveis, colocando em risco a capacidade de resposta do sistema de saúde e aumentando as desigualdades em atenção à saúde. 9999. Castro MC, Kim S, Barberia L, Ribeiro AF, Gurzenda S, Ribeiro KB, et al. Spatiotemporal Pattern of COVID-19 Spread in Brazil. Science. 2021;372(6544):821-826. doi: 10.1126/science.abh1558.
https://doi.org/10.1126/science.abh1558...
, 106106. Silva J, Ribeiro-Alves M. Social Inequalities and the Pandemic of COVID-19: The Case of Rio de Janeiro. J Epidemiol Community Health. 2021;75(10):975-9. doi: 10.1136/jech-2020-214724.
https://doi.org/10.1136/jech-2020-214724...

Por intermédio da nota informativa nº 9 de 2020 (CGZV/DEIDT/SVS/MS) foram estabelecidas no Brasil recomendações do Ministério da Saúde para adequações das ações de vigilância e atenção às pessoas acometidas por DC frente à situação epidemiológica da COVID-19. 109109. Brasil. Ministério da Saúde. Coordenação-Geral de Vigilância de Zoonoses e Doenças de Transmissão Vetorial. Nota informativa n. 9/2020-CGZV/DEIDT/SVS/MS. Recomendações para Adequações das Ações de Vigilância e Cuidado ao Paciente com Doença de Chagas Frente à Situação Epidemiológica da COVID19 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://antigo.saude.gov.br/images/pdf/2020/April/20/SEI-25000.052809_2020_08-Nota-Informativa-Chagas-e-Covid-19.pdf .
https://antigo.saude.gov.br/images/pdf/2...
A despeito dessas orientações, a possibilidade de ocorrência de impacto da pandemia por COVID-19 frente ao perfil de morbimortalidade e às ações de vigilância da doença no país foi levantada como hipótese em Boletim Epidemiológico específico do Ministério da Saúde. 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco...

Nesse documento, são trazidas evidências que apontam as doenças cardiovasculares como fatores de risco críticos para maior gravidade da síndrome clínica associada à COVID-19. Com base nesses aspectos, ressalta-se o fato de que as pessoas acometidas por DC devam ser consideradas também como população com maior risco para pior evolução clínica da COVID-19, demandando maior cuidado e atenção pelo SUS no contexto pandêmico. 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicaco...

Ainda em caráter preliminar, considerando-se o período de março a agosto de 2020, aquele boletim epidemiológico indica que foram registrados no país 1.746 óbitos em que a DC foi inserida como causa básica (dados oriundos do Sistema de Informação sobre Mortalidade), dos quais 29 mencionam a COVID-19 ou Síndrome Respiratória Aguda Grave como condição que agravou ou contribuiu direta ou indiretamente na cadeia causal do óbito (partes I e II da Declaração de Óbito), com maior proporção nas regiões Sudeste e Nordeste. 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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Naquele mesmo período, foram registrados 125.691 óbitos por COVID-19, dos quais em 207 (0,2%) havia menção à DC como condição que contribuiu para a morte (parte II da Declaração de Óbito), com maior proporção nas regiões Sudeste e Nordeste. A maioria desses óbitos ocorreu em pessoas do sexo feminino (52,7%), de raça/cor parda (42,0%), com média de 74 anos de idade (DP±11,36) e faixa etária acima de 75 anos (53,0%). 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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Existem hipóteses que apontam a coinfecção T. cruzi e SARS-CoV-2 como importante binômio causal não investigado de morte em regiões endêmicas para a DC. 101101. Alberca RW, Yendo TM, Ramos YÁL, Fernandes IG, Oliveira LM, Teixeira FME, et al. Case Report: COVID-19 and Chagas Disease in Two Coinfected Patients. Am J Trop Med Hyg. 2020 Dec;103(6):2353-6. doi: 10.4269/ajtmh.20-1185.
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A análise de tendência temporal regionalizada no país, de 2009 a 2019, revela propensão a redução estatisticamente significativa quanto ao coeficiente de mortalidade específica pela doença. Entretanto, verificou-se tendência de aumento do coeficiente de incidência de casos na fase aguda, estatisticamente significativa para a região Norte; contudo, em 2020, o número de casos registrados foi inferior ao previsto. 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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Em termos de diagnóstico, verificou-se redução de 24% no número de requisições de exames laboratoriais para diagnóstico da DC que foram processadas nesse período de 2020, em comparação com a média verificada de 2017 a 2019. 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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Esse cenário de redução também foi verificado em relação ao tratamento, avaliado por meio da redução da distribuição do benznidazol, e também pela avaliação da vigilância entomológica junto a coordenações estaduais, 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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indicando possível redução da sensibilidade da rede de atenção e vigilância em saúde, provavelmente relacionada ao direcionamento de esforços municipais e estaduais para o enfrentamento da pandemia por COVID-19.

Mesmo com as orientações acerca da necessidade de readaptação das atividades de vigilância entomológica no contexto da COVID-19, 109109. Brasil. Ministério da Saúde. Coordenação-Geral de Vigilância de Zoonoses e Doenças de Transmissão Vetorial. Nota informativa n. 9/2020-CGZV/DEIDT/SVS/MS. Recomendações para Adequações das Ações de Vigilância e Cuidado ao Paciente com Doença de Chagas Frente à Situação Epidemiológica da COVID19 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://antigo.saude.gov.br/images/pdf/2020/April/20/SEI-25000.052809_2020_08-Nota-Informativa-Chagas-e-Covid-19.pdf .
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os relatos e informes de representantes estaduais indicam que em muitos territórios não foi possível realizar, mesmo que parcialmente, as atividades de controle previstas para o ano de 2020. 9393. Brasil. Ministério da Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5th ed. [Internet] Brasília: Ministério da Saúde; 2021 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_5ed.pdf .
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Finalmente, como há evidências recentes de que persistam a longo prazo sequelas cardiovasculares em pessoas acometidas pela COVID-19, 110110. Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-Term Cardiovascular Outcomes of COVID-19. Nat Med. 2022;28(3):583-590. doi: 10.1038/s41591-022-01689-3.
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isso poderá ser ainda mais ominoso no contexto daquelas já afligidas pela CCDC ao se infectarem pelo SARS-CoV-2.

2.6. Reflexão Final sobre o Cenário Epidemiológico Atual Relativo à Doença de Chagas

Publicações recentes, tanto por investigadores e gestores de países não endêmicos 111111. Irish A, Whitman JD, Clark EH, Marcus R, Bern C. Updated Estimates and Mapping for Prevalence of Chagas Disease among Adults, United States. Emerg Infect Dis. 2022;28(7):1313-20. doi: 10.3201/eid2807.212221.
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, 112112. Abras A, Ballart C, Fernández-Arévalo A, Pinazo MJ, Gascón J, Muñoz C, et al. Worldwide Control and Management of Chagas Disease in a New Era of Globalization: A Close Look at Congenital Trypanosoma cruzi Infection. Clin Microbiol Rev. 2022;35(2):e0015221. doi: 10.1128/cmr.00152-21.
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como por aqueles onde a DC ainda é endêmica, 113113. Ramos AN Jr, Souza EA, Guimarães MCS, Vermeij D, Cruz MM, Luquetti AO, et al. Response to Chagas disease in Brazil: Strategic Milestones for Achieving Comprehensive Health Care. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e01932022. doi: 10.1590/0037-8682-0193-2022.
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, 114114. Shikanai-Yasuda MA. Emerging and Reemerging Forms of Trypanosoma Cruzi Transmission. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210033. doi: 10.1590/0074-02760210033.
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indigitam a premente necessidade de se adotarem políticas abrangentes em termos de saúde pública para controle eficaz da transmissão inter-humanos da infecção pelo T. cruzi e se alcançar um nível otimizado de atendimento aos indivíduos já infectados, com foco em oportunização tanto diagnóstica como terapêutica.

3. Patogênese da Cardiomiopatia da Doença de Chagas

3.1. Introdução

A patogênese da CCDC ainda é objeto de intenso debate. Enquanto na fase aguda da DC o intenso parasitismo tissular foi sempre reconhecido como mecanismo essencial, na fase crônica isso não ocorreu e outras hipóteses patogenéticas predominaram durante a segunda metade do século XX. Foi somente a partir dos anos 2000 que se consolidou a noção de que a persistência parasitária no miocárdio seja o mecanismo primordial também para que se instale a CCDC. Isso resgatou o conceito da DC como verdadeira entidade infecciosa e da CCDC como causada por processo inflamatório focal de baixa intensidade, porém virtualmente incessante. A agressão tissular, causando necrose e fibrose reativa e reparativa, por sua vez, é diretamente estimulada pelo T. cruzi e por reação imune adversa à persistência parasitária.

Entre outras noções, deve-se reconhecer que o prognóstico da CCDC é em geral mais ominoso do que o das cardiomiopatias não inflamatórias. A identificação dos fatores prognósticos e dos alvos terapêuticos é criticamente dependente desse conhecimento. A lise direta das células infectadas é relevante principalmente durante a fase aguda da infecção, quando os parasitas intracelulares são abundantes e a miocardite costuma ser difusa e intensa. Já os indivíduos cronicamente infectados apresentam progressão nitidamente diferencial da doença. Décadas após a infecção, cerca de 60% dos indivíduos infectados permanecem livres de manifestações clínicas da doença por toda a vida (estágio A - FIDC), 10% desenvolvem doença gastrointestinal e 30% desenvolvem CCDC, que pode apresentar estágios B1/B2 (cardiomiopatia menos avançada) ou C/D (cardiopatia grave), conforme será visto em outro capítulo desta diretriz.

As principais hipóteses patogênicas propostas para explicar o início e a progressão da CCDC incluem: 1) danos diretos aos tecidos induzidos por parasitas; 2) danos indiretos inflamatórios/imunológicos aos tecidos; 3) distúrbios neurogênicos; 4) distúrbios microvasculares. A hipótese neurogênica foi embasada na depleção neuronal intracardíaca e na consequente disautonomia, mas há obstáculos incontornáveis para a postulada cardiopatia “parassimpaticopriva”. As evidências em modelos experimentais e na doença humana indicam que os infiltrados inflamatórios são os principais causadores de dano ao tecido cardíaco. Mas, também, evidências mais recentes mostram que a suscetibilidade genética e os danos mitocondriais são partes importantes da patogênese da CCDC. Foram relatadas lesões microcirculatórias cardíacas na CCDC, mas a isquemia microvascular pode ser consequência da ação de mediadores inflamatórios e constituir mecanismo de feedback positivo, potencializando os danos inflamatórios e mitocondriais, como discutido a seguir.

3.2. Dinâmica Imune e Progressão Diferencial para Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas

Na fase aguda da infecção, que tem sido investigada mais detalhadamente em modelos murinos, a parasitemia e o parasitismo intenso dos tecidos desencadeiam forte resposta imunológica. Ocorre inicialmente resposta imune inata, logo seguida pela que depende de linfócitos T citotóxicos e linfócitos T produzindo citocinas inflamatórias como interferon-gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), juntamente com anticorpos anti- T. cruzi específicos que controlam parcialmente o parasitismo, estabelecendo infecção persistente embora de baixo grau. 115115. Chevillard C, Nunes JPS, Frade AF, Almeida RR, Pandey RP, Nascimento MS, et al. Disease Tolerance and Pathogen Resistance Genes May Underlie Trypanosoma cruzi Persistence and Differential Progression to Chagas Disease Cardiomyopathy. Front Immunol. 2018;9:2791. doi: 10.3389/fimmu.2018.02791.
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, 116116. Junqueira C, Caetano B, Bartholomeu DC, Melo MB, Ropert C, Rodrigues MM, et al. The Endless Race between Trypanosoma Cruzi and Host Immunity: Lessons for and Beyond Chagas Disease. Expert Rev Mol Med. 2010;12:e29. doi: 10.1017/S1462399410001560.
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Observa-se que diferentes linhagens de camundongos infectados com a mesma linhagem de T. cruzi mostram graus distintos de gravidade de CCDC, caracterizados por alterações eletrocardiográficas e ecocardiográficas, associadas a variados níveis séricos de TNF-α e óxido nítrico, sugerindo que variações na genética do hospedeiro possam condicionar a gravidade da doença crônica. 117117. Pereira IR, Vilar-Pereira G, Silva AA, Lannes-Vieira J. Severity of Chronic Experimental Chagas’ Heart Disease Parallels Tumour Necrosis Factor and Nitric Oxide Levels in the Serum: Models of Mild and Severe Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2014;109(3):289-98. doi: 10.1590/0074-0276140033.
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, 118118. Daliry A, Pereira IR, Pereira PP Jr, Ramos IP, Vilar-Pereira G, Silvares RR, et al. Levels of Circulating Anti-Muscarinic and Anti-Adrenergic Antibodies and Their Effect on Cardiac Arrhythmias and Dysautonomia in Murine Models of Chagas Disease. Parasitology. 2014;141(13):1769-78. doi: 10.1017/S0031182014001097.
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A estimulação parasitária persistente induz produção sistêmica de IFN-γ e TNF-α em indivíduos com DC crônica, que é particularmente intensa naqueles com CCDC em comparação aos que apresentam a FIDC. 119119. Ferreira RC, Ianni BM, Abel LC, Buck P, Mady C, Kalil J, et al. Increased Plasma Levels of Tumor Necrosis Factor-Alpha in Asymptomatic/”Indeterminate” and Chagas Disease Cardiomyopathy Patients. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(3):407-11. doi: 10.1590/s0074-02762003000300021.
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, 120120. Pérez AR, Silva-Barbosa SD, Berbert LR, Revelli S, Beloscar J, Savino W, et al. Immunoneuroendocrine Alterations in Patients with Progressive Forms of Chronic Chagas Disease. J Neuroimmunol. 2011;235(1-2):84-90. doi: 10.1016/j.jneuroim.2011.03.010.
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Propõe-se existir relação entre a intensidade da fase aguda e a gravidade da fase crônica da infecção por T. cruzi . Pacientes com CCDC apresentam miocardite difusa (rica em macrófagos, linfócitos citotóxicos CD8+ e linfócitos CD4+ T) com fibrose e hipertrofia. A miocardite é devida tanto aos linfócitos T. cruzi específicos como aos linfócitos T autoimunes, que produzem grandes quantidades de IFN-γ e TNF-α. IFN-γ desempenha papel patogênico central na CCDC ao induzir danos celulares por vários mecanismos, enquanto outros mediadores inflamatórios também atuam relevantemente.

Recente revisão sobre alterações imunológicas sistêmicas e específicas do coração revelou que os pacientes com CCDC apresentam característico perfil inflamatório de citocinas. 115115. Chevillard C, Nunes JPS, Frade AF, Almeida RR, Pandey RP, Nascimento MS, et al. Disease Tolerance and Pathogen Resistance Genes May Underlie Trypanosoma cruzi Persistence and Differential Progression to Chagas Disease Cardiomyopathy. Front Immunol. 2018;9:2791. doi: 10.3389/fimmu.2018.02791.
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Foram observados efeitos imunológicos sistêmicos significativos no sangue periférico de pacientes com DC crônica, que estão associados com as distintas formas clínicas. É importante notar que diferenças qualitativas são claramente observadas nas respostas celulares sistêmicas de pacientes com formas clínicas indeterminada e cardíaca. Essas diferenças estão sob a influência de uma rede imunorreguladora de citocinas, que orquestra a resposta imunológica. Enquanto os indivíduos com a FIDC apresentam perfil imunorregulatório equilibrado e modulado pela produção de interleucina (IL)-10, 121121. Dutra WO, Menezes CA, Magalhães LM, Gollob KJ. Immunoregulatory Networks in Human Chagas Disease. Parasite Immunol. 2014;36(8):377-87. doi: 10.1111/pim.12107.
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os pacientes com CCDC apresentam frequência aumentada de CD4+ e CD4-CD8- células T produtoras de IFN-γ, assim como de níveis aumentados de TNF-α circulantes no sangue periférico. 122122. Cunha-Neto E, Chevillard C. Chagas Disease Cardiomyopathy: Immunopathology and Genetics. Mediators Inflamm. 2014;2014:683230. doi: 10.1155/2014/683230.
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Além disso, a expressão de IFN-γ é aumentada em pacientes com a forma de CMD na DC em comparação com CCDC ainda com a forma não dilatada. 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
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, 124124. Gomes JA, Bahia-Oliveira LM, Rocha MO, Martins-Filho OA, Gazzinelli G, Correa-Oliveira R. Evidence that Development of Severe Cardiomyopathy in Human Chagas’ Disease is Due to a Th1-Specific Immune Response. Infect Immun. 2003;71(3):1185-93. doi: 10.1128/IAI.71.3.1185-1193.2003.
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Por outro lado, os pacientes com CCDC apresentam frequências reduzidas de células T Th17 circulantes 125125. Magalhães LM, Villani FN, Nunes MC, Gollob KJ, Rocha MO, Dutra WO. High Interleukin 17 Expression is Correlated with Better Cardiac Function in Human Chagas disease. J Infect Dis. 2013;207(4):661-5. doi: 10.1093/infdis/jis724.
https://doi.org/10.1093/infdis/jis724...
, 126126. Guedes PM, Gutierrez FR, Silva GK, Dellalibera-Joviliano R, Rodrigues GJ, Bendhack LM, et al. Deficient Regulatory T Cell Activity and Low Frequency of IL-17-Producing T Cells Correlate with the Extent of Cardiomyopathy in Human Chagas’ Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(4):e1630. doi: 10.1371/journal.pntd.0001630.
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e de monócitos produtores de IL-10, 127127. Souza PE, Rocha MO, Rocha-Vieira E, Menezes CA, Chaves AC, Gollob KJ, et al. Monocytes from Patients with Indeterminate and Cardiac forms of Chagas’ Disease Display Distinct Phenotypic and Functional Characteristics Associated with Morbidity. Infect Immun. 2004;72(9):5283-91. doi: 10.1128/IAI.72.9.5283-5291.2004.
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células T reguladoras CD4+CD25+ (Tregs), 128128. Machado FS, Koyama NS, Carregaro V, Ferreira BR, Milanezi CM, Teixeira MM, et al. CCR5 Plays a Critical Role in the Development of Myocarditis and Host Protection in Mice Infected with Trypanosoma Cruzi. J Infect Dis. 2005;191(4):627-36. doi: 10.1086/427515.
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129. Silva GK, Costa RS, Silveira TN, Caetano BC, Horta CV, Gutierrez FR, et al. Apoptosis-Associated Speck-Like Protein Containing a Caspase Recruitment Domain Inflammasomes Mediate IL-1β Response and Host Resistance to Trypanosoma Cruzi Infection. J Immunol. 2013;191(6):3373-83. doi: 10.4049/jimmunol.1203293.
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130. Stahl P, Ruppert V, Schwarz RT, Meyer T. Trypanosoma Cruzi Evades the Protective Role of Interferon-Gamma-Signaling in Parasite-Infected Cells. PLoS One. 2014;9(10):e110512. doi: 10.1371/journal.pone.0110512.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.011...

131. Sousa GR, Gomes JA, Damasio MP, Nunes MC, Costa HS, Medeiros NI, et al. The Role of Interleukin 17-Mediated Immune Response in Chagas Disease: High Level is Correlated with Better Left Ventricular Function. PLoS One. 2017;12(3):e0172833. doi: 10.1371/journal.pone.0172833.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.017...
- 132132. Cai CW, Blase JR, Zhang X, Eickhoff CS, Hoft DF. Th17 Cells Are More Protective Than Th1 Cells Against the Intracellular Parasite Trypanosoma Cruzi. PLoS Pathog. 2016;12(10):e1005902. doi: 10.1371/journal.ppat.1005902.
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bem como níveis reduzidos de Ebi/IL-27p28 133133. Medina TS, Oliveira GG, Silva MC, David BA, Silva GK, Fonseca DM, et al. Ebi3 Prevents Trypanosoma cruzi-Induced Myocarditis by Dampening IFN-γ-Driven Inflammation. Front Immunol. 2017;8:1213. doi: 10.3389/fimmu.2017.01213.
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em comparação a indivíduos com a FIDC ( Figura 3.1 ). Essas alterações imunorregulatórias correlacionam-se à depressão contrátil, já que a alta frequência de células produtoras de IFN-γ e TNF-α está associada à baixa FEVE. 134134. Talvani A, Rocha MO, Barcelos LS, Gomes YM, Ribeiro ALP, Teixeira MM. Elevated Concentrations of CCL2 and Tumor Necrosis Factor-Alpha in Chagasic Cardiomyopathy. Clin Infect Dis. 2004;38(7):943-50. doi: 10.1086/381892.
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, 135135. Passos LS, Villani FN, Magalhães LM, Gollob KJ, Antonelli LR, Nunes MC, et al. Blocking of CD1d Decreases Trypanosoma cruzi-Induced Activation of CD4-CD8- T Cells and Modulates the Inflammatory Response in Patients with Chagas Heart Disease. J Infect Dis. 2016;214(6):935-44. doi: 10.1093/infdis/jiw266.
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Figura 3.1
– Eventos patogênicos na progressão da cardiomiopatia crônica da doença de Chagas (CCDC). (A): eventos na fase aguda da doença de Chagas (DC); (B): eventos patogênicos primários na fase crônica da DC, com indicação também dos estágios e manifestações clínicas fundamentais (vide capítulos de história natural da DC nesta diretriz); (C) eventos e distúrbios fisiopatológicos em fases mais avançadas da DC. miRNA: microRNA.

Por outro lado, uma maior frequência de células produtoras de IL-17 e IL-10 está associada à preservação de valores normais da FEVE. 136136. Costa RP, Gollob KJ, Fonseca LL, Rocha MO, Chaves AC, Medrano-Mercado N, et al. T-cell Repertoire Analysis in Acute and Chronic Human Chagas’ Disease: Differential Frequencies of Vbeta5 Expressing T Cells. Scand J Immunol. 2000;51(5):511-9. doi: 10.1046/j.1365-3083.2000.00706.x.
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137. Fernández-Mestre MT, Jaraquemada D, Bruno RE, Caro J, Layrisse Z. Analysis of the T-cell Receptor Beta-Chain Variable-Region (Vbeta) Repertoire in Chronic Human Chagas’ Disease. Tissue Antigens. 2002;60(1):10-5. doi: 10.1034/j.1399-0039.2002.600102.x.
https://doi.org/10.1034/j.1399-0039.2002...
- 138138. Menezes CA, Sullivan AK, Falta MT, Mack DG, Freed BM, Rocha MO, et al. Highly Conserved CDR3 Region in Circulating CD4(+)Vβ5(+) T Cells May be Associated with Cytotoxic Activity in Chagas Disease. Clin Exp Immunol. 2012;169(2):109-18. doi: 10.1111/j.1365-2249.2012.04608.x.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2012...
Células B autorreativas 139139. Gironès N, Cuervo H, Fresno M. Trypanosoma cruzi-induced Molecular Mimicry and Chagas’ Disease. In: Oldstone MBA, editor. Molecular Mimicry: Infection-inducing Autoimmune Disease. Berlin: Springer-Verlag; 2005. e subpopulações de células B associadas a respostas potencialmente protetoras ou patogênicas foram identificadas em pacientes com DC. 140140. Passos LSA, Magalhães LMD, Soares RP, Marques AF, Alves MLR, Giunchetti RC, et al. Activation of Human CD11b+B1 B-Cells by Trypanosoma cruzi-Derived Proteins Is Associated with Protective Immune Response in Human Chagas Disease. Front Immunol. 2019;9:3015. doi: 10.3389/fimmu.2018.03015.
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Além disso, a produção de anticorpos líticos antiparasitários foi proposta como um mecanismo de controle de parasitas. 141141. Cordeiro FD, Martins-Filho OA, Rocha MOC, Adad SJ, Corrêa-Oliveira R, Romanha AJ. Anti-Trypanosoma cruzi Immunoglobulin G1 can be a Useful Tool for Diagnosis and Prognosis of Human Chagas’ disease. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8(1):112-8. doi: 10.1128/CDLI.8.1.112-118.2001.
https://doi.org/10.1128/CDLI.8.1.112-118...
A ativação de monócitos, 127127. Souza PE, Rocha MO, Rocha-Vieira E, Menezes CA, Chaves AC, Gollob KJ, et al. Monocytes from Patients with Indeterminate and Cardiac forms of Chagas’ Disease Display Distinct Phenotypic and Functional Characteristics Associated with Morbidity. Infect Immun. 2004;72(9):5283-91. doi: 10.1128/IAI.72.9.5283-5291.2004.
https://doi.org/10.1128/IAI.72.9.5283-52...
, 142142. Pinto BF, Medeiros NI, Fontes-Cal TCM, Naziazeno IM, Correa-Oliveira R, Dutra WO, et al. The Role of Co-Stimulatory Molecules in Chagas Disease. Cells. 2018;7(11):200. doi: 10.3390/cells7110200.
https://doi.org/10.3390/cells7110200...
, 143143. Medeiros NI, Pinto BF, Elói-Santos SM, Teixeira-Carvalho A, Magalhães LMD, Dutra WO, et al. Evidence of Different IL-1β Activation Pathways in Innate Immune Cells from Indeterminate and Cardiac Patients with Chronic Chagas Disease. Front Immunol. 2019;10:800. doi: 10.3389/fimmu.2019.00800.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00800...
células T CD4+ com receptores específicos de células T, 136136. Costa RP, Gollob KJ, Fonseca LL, Rocha MO, Chaves AC, Medrano-Mercado N, et al. T-cell Repertoire Analysis in Acute and Chronic Human Chagas’ Disease: Differential Frequencies of Vbeta5 Expressing T Cells. Scand J Immunol. 2000;51(5):511-9. doi: 10.1046/j.1365-3083.2000.00706.x.
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137. Fernández-Mestre MT, Jaraquemada D, Bruno RE, Caro J, Layrisse Z. Analysis of the T-cell Receptor Beta-Chain Variable-Region (Vbeta) Repertoire in Chronic Human Chagas’ Disease. Tissue Antigens. 2002;60(1):10-5. doi: 10.1034/j.1399-0039.2002.600102.x.
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- 138138. Menezes CA, Sullivan AK, Falta MT, Mack DG, Freed BM, Rocha MO, et al. Highly Conserved CDR3 Region in Circulating CD4(+)Vβ5(+) T Cells May be Associated with Cytotoxic Activity in Chagas Disease. Clin Exp Immunol. 2012;169(2):109-18. doi: 10.1111/j.1365-2249.2012.04608.x.
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células T CD8+ 144144. Menezes CA, Rocha MO, Souza PE, Chaves AC, Gollob KJ, Dutra WO. Phenotypic and Functional Characteristics of CD28+ and CD28- Cells from Chagasic Patients: Distinct Repertoire and Cytokine Expression. Clin Exp Immunol. 2004;137(1):129-38. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02479.x.
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145. Vitelli-Avelar DM, Sathler-Avelar R, Massara RL, Borges JD, Lage PS, Lana M, et al. Are increased Frequency of Macrophage-like and Natural Killer (NK) Cells, Together with High Levels of NKT and CD4+CD25high T Cells Balancing Activated CD8+ T Cells, the Key to Control Chagas’ Disease Morbidity? Clin Exp Immunol. 2006;145(1):81-92. doi: 10.1111/j.1365-2249.2006.03123.x.
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146. Fiuza JA, Fujiwara RT, Gomes JA, Rocha MO, Chaves AT, Araújo FF, et al. Profile of Central and Effector Memory T Cells in the Progression of Chronic Human Chagas Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(9):e512. doi: 10.1371/journal.pntd.0000512.
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- 147147. Cruz-Robles D, Vargas-Alarcón G, Ortíz-Muñiz R, Reyes PA, Monteon VM. Serum Cytokines and Activation ex vivo of CD4+ and CD8+ T Cells in Chagasic Chronic Mexican Patients. Ann Parasitol. 2017;63(4):299-308. doi: 10.17420/ap6304.116.
https://doi.org/10.17420/ap6304.116...
e outras populações de células T menos numerosas, mas muito ativas, tais como CD4-CD8- células T, foi demonstrada em pacientes com DC. 135135. Passos LS, Villani FN, Magalhães LM, Gollob KJ, Antonelli LR, Nunes MC, et al. Blocking of CD1d Decreases Trypanosoma cruzi-Induced Activation of CD4-CD8- T Cells and Modulates the Inflammatory Response in Patients with Chagas Heart Disease. J Infect Dis. 2016;214(6):935-44. doi: 10.1093/infdis/jiw266.
https://doi.org/10.1093/infdis/jiw266...
, 148148. Villani FN, Rocha MO, Nunes MC, Antonelli LR, Magalhães LM, Santos JS, et al. Trypanosoma cruzi-Induced Activation of Functionally Distinct αβ and γδ CD4- CD8- T Cells in Individuals with Polar forms of Chagas’ Disease. Infect Immun. 2010;78(10):4421-30. doi: 10.1128/IAI.00179-10.
https://doi.org/10.1128/IAI.00179-10...

A resposta Th1 exacerbada no sangue periférico de pacientes com CCDC reflete-se no infiltrado inflamatório rico em Th1 predominantemente secretando IFN-γ e TNF-α, com menor produção de IL-4, IL-6, IL-7, IL-15, IL-18, como evidenciado por estudos de imuno-histoquímica e expressão de mRNA. 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
https://doi.org/10.1006/jaut.2001.0523...
, 149149. Higuchi ML, Gutierrez PS, Aiello VD, Palomino S, Bocchi E, Kalil J, et al. Immunohistochemical Characterization of Infiltrating Cells in Human Chronic Chagasic Myocarditis: Comparison with Myocardial Rejection Process. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993;423(3):157-60. doi: 10.1007/BF01614765.
https://doi.org/10.1007/BF01614765...

150. Reis MM, Higuchi ML, Benvenuti LA, Aiello VD, Gutierrez PS, Bellotti G, et al. An in Situ Quantitative Immunohistochemical Study of Cytokines and IL-2R+ in Chronic Human Chagasic Myocarditis: Correlation with the Presence of Myocardial Trypanosoma cruzi Antigens. Clin Immunol Immunopathol. 1997;83(2):165-72. doi: 10.1006/clin.1997.4335.
https://doi.org/10.1006/clin.1997.4335...

151. Cunha-Neto E, Dzau VJ, Allen PD, Stamatiou D, Benvenutti L, Higuchi ML, et al. Cardiac Gene Expression Profiling Provides Evidence for Cytokinopathy as a Molecular Mechanism in Chagas’ Disease Cardiomyopathy. Am J Pathol. 2005;167(2):305-13. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62976-8.
https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)62...

152. Fonseca SG, Reis MM, Coelho V, Nogueira LG, Monteiro SM, Mairena EC, et al. Locally Produced Survival Cytokines IL-15 and IL-7 may be Associated to the Predominance of CD8+ T Cells at Heart Lesions of Human Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy. Scand J Immunol. 2007;66(2-3):362-71. doi: 10.1111/j.1365-3083.2007.01987.x.
https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2007...
- 153153. Rodrigues DBR, Reis MA, Romano A, Pereira SA, Teixeira VP, Tostes S Jr, et al. In Situ Expression of Regulatory Cytokines by Heart Inflammatory Cells in Chagas’ Disease Patients with Heart Failure. Clin Dev Immunol. 2012;2012:361730. doi: 10.1155/2012/361730.
https://doi.org/10.1155/2012/361730...
De fato, IFN-γ é a citocina mais up-regulada no tecido cardíaco do paciente com CCDC. Assim, observa-se a expressão significativa do T-bet, o fator de transcrição Th1, no miocárdio desses pacientes com CCDC. 154154. Nogueira LG, Santos RH, Fiorelli AI, Mairena EC, Benvenuti LA, Bocchi EA, et al. Myocardial Gene Expression of T-bet, GATA-3, Ror-γt, FoxP3, and Hallmark Cytokines in Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy: An Essentially Unopposed TH1-type Response. Mediators Inflamm. 2014;2014:914326. doi: 10.1155/2014/914326.
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Além disso, encontra-se correlação positiva entre a expressão de T-bet e a dilatação do ventrículo esquerdo (VE), corroborando o papel patogênico das células T produtoras de IFN-γ. Em contrapartida, a expressão de RNAm do GATA3, RORγT e FoxP3, subconjunto de células T que define fatores de transcrição das populações Th1-antagonizante Th2, Th17 e Treg, juntamente com suas assinaturas de citocinas IL-4, IL-13, IL-17, IL-10 e marcadores moleculares (FoxP3 e CTLA4), era baixa ou indetectável. 154154. Nogueira LG, Santos RH, Fiorelli AI, Mairena EC, Benvenuti LA, Bocchi EA, et al. Myocardial Gene Expression of T-bet, GATA-3, Ror-γt, FoxP3, and Hallmark Cytokines in Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy: An Essentially Unopposed TH1-type Response. Mediators Inflamm. 2014;2014:914326. doi: 10.1155/2014/914326.
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As células T Th1 CCR5+ CXCR3+ produtoras de IFN-γ são mais abundantes em pacientes com CCDC do que naqueles com a FIDC, 155155. Gomes JA, Bahia-Oliveira LM, Rocha MO, Busek SC, Teixeira MM, Silva JS, et al. Type 1 Chemokine Receptor Expression in Chagas’ Disease Correlates with Morbidity in Cardiac Patients. Infect Immun. 2005;73(12):7960-6. doi: 10.1128/IAI.73.12.7960-7966.2005.
https://doi.org/10.1128/IAI.73.12.7960-7...
e as mesmas células foram identificadas no tecido cardíaco de pacientes com CCDC, juntamente com seus ligantes de quimiocinas (CCL3-5, CXCL9 e CXCL10, respectivamente). CCL5 e CXCL9 foram as quimiocinas mais expressas e a intensidade da inflamação miocárdica foi positivamente correlacionada com a expressão do RNAm de CXCL9. 151151. Cunha-Neto E, Dzau VJ, Allen PD, Stamatiou D, Benvenutti L, Higuchi ML, et al. Cardiac Gene Expression Profiling Provides Evidence for Cytokinopathy as a Molecular Mechanism in Chagas’ Disease Cardiomyopathy. Am J Pathol. 2005;167(2):305-13. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62976-8.
https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)62...
, 156156. Nogueira LG, Santos RH, Ianni BM, Fiorelli AI, Mairena EC, Benvenuti LA, et al. Myocardial Chemokine Expression and Intensity of Myocarditis in Chagas Cardiomyopathy are Controlled by Polymorphisms in CXCL9 and CXCL10. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(10):e1867. doi: 10.1371/journal.pntd.0001867.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

Em modelos animais de CCDC, nas fases aguda e crônica da infecção pelo T. cruzi , CCL3, CCL4 e CCL5, agindo via CCR1 ou CCR5, controlam a migração das células T e macrófagos para o tecido cardíaco, levando à lesão cardiomiocitária, anomalias de condução e disfunção ventricular. 157157. Ferreira RR, Abreu RDS, Vilar-Pereira G, Degrave W, Meuser-Batista M, Ferreira NVC, et al. TGF-β Inhibitor Therapy Decreases Fibrosis and Stimulates Cardiac Improvement in a Pre-Clinical Study of Chronic Chagas’ Heart Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(7):e0007602. doi: 10.1371/journal.pntd.0007602.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 158158. Wan X, Wen JJ, Koo SJ, Liang LY, Garg NJ. SIRT1-PGC1α-NFκB Pathway of Oxidative and Inflammatory Stress During Trypanosoma cruzi Infection: Benefits of SIRT1-Targeted Therapy in Improving Heart Function in Chagas Disease. PLoS Pathog. 2016;12(10):e1005954. doi: 10.1371/journal.ppat.1005954.
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.100...
Em conjunto, isso sugere que as quimiocinas quimioatrativas Th1 produzidas localmente desempenhem papel significativo no acúmulo seletivo de células T Th1 no coração com CCDC. Além disso, indica essencialmente não haver regulação por células T ou citocinas reguladoras no miocárdio infiltrado por Th1 de pacientes com CCDC.

Por sofrer pouca regulação, isso poderia explicar a destrutividade do infiltrado inflamatório, muito provavelmente devido aos danos colaterais excessivos causados pelas células T produtoras de IFN-γ. Acredita-se que a ação não antagônica ao IFN-γ no paciente com CCDC esteja ligada ao fato de que as células T produtoras de IL10, Ebi/IL27R e reguladoras, todas capazes de suprimir a produção do IFN-γ e/ou a diferenciação das células T Th1, encontram-se diminuídas.

3.3. Disfunção Mitocondrial Miocárdica e Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas

Wan et al . foram os primeiros a implicar disfunção mitocondrial miocárdica e estresse oxidativo na patogênese da CCDC em modelos murinos. 115115. Chevillard C, Nunes JPS, Frade AF, Almeida RR, Pandey RP, Nascimento MS, et al. Disease Tolerance and Pathogen Resistance Genes May Underlie Trypanosoma cruzi Persistence and Differential Progression to Chagas Disease Cardiomyopathy. Front Immunol. 2018;9:2791. doi: 10.3389/fimmu.2018.02791.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02791...
, 158158. Wan X, Wen JJ, Koo SJ, Liang LY, Garg NJ. SIRT1-PGC1α-NFκB Pathway of Oxidative and Inflammatory Stress During Trypanosoma cruzi Infection: Benefits of SIRT1-Targeted Therapy in Improving Heart Function in Chagas Disease. PLoS Pathog. 2016;12(10):e1005954. doi: 10.1371/journal.ppat.1005954.
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A notável semelhança entre os distúrbios cardíacos, digestivos e autonômicos nas mitocondriopatias (15% desenvolvem distúrbios de motilidade gastrointestinal e 40% desenvolvem cardiomiopatia e arritmia), 159159. Finsterer J, Kothari S. Cardiac Manifestations of Primary Mitochondrial Disorders. Int J Cardiol. 2014;177(3):754-63. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.11.014.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.11...
, 160160. Finsterer J, Frank M. Gastrointestinal Manifestations of Mitochondrial Disorders: A Systematic Review. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(1):142-54. doi: 10.1177/1756283X16666806.
https://doi.org/10.1177/1756283X16666806...
bem como o amplo espectro clínico da DC sintomática, 161161. Bocchi EA, Bestetti RB, Scanavacca MI, Cunha Neto E, Issa VS. Chronic Chagas Heart Disease Management: From Etiology to Cardiomyopathy Treatment. J Am Coll Cardiol. 2017;70(12):1510-24. doi: 10.1016/j.jacc.2017.08.004.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.08.0...
sugerem que a patogênese da CCDC possa ter como componente fundamental a disfunção mitocondrial.

De fato, o miocárdio na CCDC apresenta sinais de redução da atividade mitocondrial e da produção de energia. Redução do RNA ribossomal mitocondrial 151151. Cunha-Neto E, Dzau VJ, Allen PD, Stamatiou D, Benvenutti L, Higuchi ML, et al. Cardiac Gene Expression Profiling Provides Evidence for Cytokinopathy as a Molecular Mechanism in Chagas’ Disease Cardiomyopathy. Am J Pathol. 2005;167(2):305-13. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62976-8.
https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)62...
e do DNA mitocondrial, 162162. Wan X, Gupta S, Zago MP, Davidson MM, Dousset P, Amoroso A, et al. Defects of mtDNA Replication Impaired Mitochondrial Biogenesis During Trypanosoma cruzi Infection in Human Cardiomyocytes and Chagasic Patients: The Role of Nrf1/2 and Antioxidant Response. J Am Heart Assoc. 2012;1(6):e003855. doi: 10.1161/JAHA.112.003855.
https://doi.org/10.1161/JAHA.112.003855...
assim como outras observações (não publicadas) e produção in vivo de adenosina trifosfato (ATP), 163163. Leme AM, Salemi VM, Parga JR, Ianni BM, Mady C, Weiss RG, et al. Evaluation of the Metabolism of High Energy Phosphates in Patients with Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 2010;95(2):264-70. doi: 10.1590/s0066-782x2010005000099.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x201000...
foram descritas no miocárdio do paciente com CCDC.

Os níveis miocárdicos e a atividade das enzimas do metabolismo energético mitocondrial ATP-sintase e creatina-quinase são ainda mais baixos do que em outras cardiomiopatias, 164164. Teixeira PC, Santos RH, Fiorelli AI, Bilate AM, Benvenuti LA, Stolf NA, et al. Selective Decrease of Components of the Creatine Kinase System and ATP Synthase Complex in Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(6):e1205. doi: 10.1371/journal.pntd.0001205.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
o que poderia contribuir para o pior prognóstico associado à CCDC. A descoberta da associação de CCDC com variantes raras de genes mitocondriais, descritas com mais detalhes abaixo neste capítulo, corrobora o papel da disfunção mitocondrial no dano miocárdico do paciente com CCDC e pode ser um mecanismo para perpetuação da inflamação e dano cardiomiocitário. 115115. Chevillard C, Nunes JPS, Frade AF, Almeida RR, Pandey RP, Nascimento MS, et al. Disease Tolerance and Pathogen Resistance Genes May Underlie Trypanosoma cruzi Persistence and Differential Progression to Chagas Disease Cardiomyopathy. Front Immunol. 2018;9:2791. doi: 10.3389/fimmu.2018.02791.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02791...
, 161161. Bocchi EA, Bestetti RB, Scanavacca MI, Cunha Neto E, Issa VS. Chronic Chagas Heart Disease Management: From Etiology to Cardiomyopathy Treatment. J Am Coll Cardiol. 2017;70(12):1510-24. doi: 10.1016/j.jacc.2017.08.004.
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Estudos recentes mostraram a modulação da expressão de alguns microRNAs (miRNAs), moléculas que controlam especificamente a tradução do RNAm, no tecido cardíaco de pacientes com CCDC 165165. Ferreira LR, Frade AF, Baron MA, Navarro IC, Kalil J, Chevillard C, et al. Interferon-γ and Other Inflammatory Mediators in Cardiomyocyte Signaling During Chagas Disease Cardiomyopathy. World J Cardiol. 2014;6(8):782-90. doi: 10.4330/wjc.v6.i8.782.
https://doi.org/10.4330/wjc.v6.i8.782...
, 166166. Laugier L, Ferreira LRP, Ferreira FM, Cabantous S, Frade AF, Nunes JP, et al. miRNAs May Play a Major Role in the Control of Gene Expression in Key Pathobiological Processes in Chagas Disease Cardiomyopathy. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(12):e0008889. doi: 10.1371/journal.pntd.0008889.
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e na infecção murina aguda por T. cruzi . 167167. Navarro IC, Ferreira FM, Nakaya HI, Baron MA, Vilar-Pereira G, Pereira IR, et al. MicroRNA Transcriptome Profiling in Heart of Trypanosoma cruzi-Infected Mice: Parasitological and Cardiological Outcomes. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(6):e0003828. doi: 10.1371/journal.pntd.0003828.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

As descobertas em camundongos infectados com T. cruzi geneticamente deficientes em microRNA-155 também apoiam a relação do miRNA com o controle da infecção e a produção de citocinas inflamatórias. 168168. Jha BK, Varikuti S, Seidler GR, Volpedo G, Satoskar AR, McGwire BS. MicroRNA-155 Deficiency Exacerbates Trypanosoma cruzi Infection. Infect Immun. 2020;88(7):e00948-19. doi: 10.1128/IAI.00948-19.
https://doi.org/10.1128/IAI.00948-19...

3.4. Genética na Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas

A verificação de que apenas cerca de 30% dos pacientes com DC desenvolvem a cardiomiopatia crônica, bem como a agregação familiar de casos de CCDC, 169169. Zicker F, Smith PG, Netto JC, Oliveira RM, Zicker EM. Physical Activity, Opportunity for Reinfection, and Sibling History of Heart Disease as Risk Factors for Chagas’ Cardiopathy. Am J Trop Med Hyg. 1990;43(5):498-505. doi: 10.4269/ajtmh.1990.43.498.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1990.43.49...
sugeriu a participação de fatores genéticos na progressão diferencial da doença. Os pacientes com CCDC apresentam resposta inflamatória mais intensa do que aqueles com FIDC, que parecem ter resposta imunológica mais bem regulada.

Dada a importância dos mecanismos inflamatórios na patogênese da CCDC, muitos estudos focaram nos polimorfismos “comuns” ou frequentes nos genes relacionados às respostas inflamatórias e imunológicas, que assim acarretariam importantes variações na expressão de citocinas inflamatórias e quimiocinas envolvidas na patogênese da doença. Cada polimorfismo comum ou frequente é tipicamente responsável por pequenos efeitos fenotípicos (cerca de 10% da população/fenótipo).

Revisão recente revelou 145 estudos de associação abordando polimorfismos candidatos em 76 genes, encontrando 62 polimorfismos de nucleotídeos simples (SNP) de 44 genes a serem associados ao fenótipo da CCDC. 115115. Chevillard C, Nunes JPS, Frade AF, Almeida RR, Pandey RP, Nascimento MS, et al. Disease Tolerance and Pathogen Resistance Genes May Underlie Trypanosoma cruzi Persistence and Differential Progression to Chagas Disease Cardiomyopathy. Front Immunol. 2018;9:2791. doi: 10.3389/fimmu.2018.02791.
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Desses, SNP em 8 genes foram associadas com a gravidade da CCDC: SNP nos genes IL17a, IL18, IL27b/Ebi3, CCR2, CXCL9, CXCL10 e MICA foram mais frequentes entre os pacientes CCDC com disfunção ventricular esquerda significativa (FEVE < 40%) em comparação aos demais pacientes com CCDC.

Foram realizados dois estudos de associação do genoma utilizando a técnica GWAS ( Genome Wide Association Study ), comparando CCDC e FIDC, um em 2013 170170. Deng X, Sabino EC, Cunha-Neto E, Ribeiro ALP, Ianni B, Mady C, et al. Genome Wide Association Study (GWAS) of Chagas Cardiomyopathy in Trypanosoma cruzi Seropositive Subjects. PLoS One. 2013;8(11):e79629. doi: 10.1371/journal.pone.0079629.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.007...
envolvendo 600 pacientes com DC e outro em 2021 envolvendo 3413 indivíduos; 171171. Casares-Marfil D, Strauss M, Bosch-Nicolau P, Lo Presti MS, Molina I, Chevillard C, et al. A Genome-Wide Association Study Identifies Novel Susceptibility loci in Chronic Chagas Cardiomyopathy. Clin Infect Dis. 2021;73(4):672-679. doi: 10.1093/cid/ciab090.
https://doi.org/10.1093/cid/ciab090...
apenas esse último revelou uma única variante significativa para todo o genoma (p < 10 -8 ) perto do gene SAC3D1.

Estudo recente abordou o papel de variantes genéticas raras na progressão para CCDC em famílias nucleares com múltiplos casos de DC usando sequenciamento de exomas inteiros. 172172. Ouarhache M, Marquet S, Frade AF, Ferreira AM, Ianni B, Almeida RR, et al. Rare Pathogenic Variants in Mitochondrial and Inflammation-Associated Genes May Lead to Inflammatory Cardiomyopathy in Chagas Disease. J Clin Immunol. 2021;41(5):1048-63. doi: 10.1007/s10875-021-01000-y.
https://doi.org/10.1007/s10875-021-01000...
Nas seis famílias estudadas, foram encontradas 22 variantes patogênicas heterozigotas raras e não sinônimas de alto impacto, associadas à CCDC, localizadas em 20 genes. Somente indivíduos soropositivos e portadores das variantes genéticas patogênicas desenvolveram CCDC, mas não pacientes soropositivos não portadores das variantes genéticas, nem irmãos soronegativos portadores da variante patogênica. Um acúmulo impressionante de variantes específicas da CCDC (86%) ocorreu em genes mitocondriais ou relacionados à inflamação e todas as famílias estudadas apresentaram pelo menos um gene de variante associada à CCDC pertencente a essas vias. Os resultados desse estudo indicaram que a contribuição genética para causar CCDC é poligênica e mediada por diversas variantes raras em genes que diferem entre famílias, mas que estão relacionados com alterações em mitocôndrias e com inflamação.

Os resultados implicam que a disfunção e inflamação mitocondrial, processos-chave na fisiopatologia da CCDC, sejam, pelo menos em parte, determinados geneticamente. Isso pode ser dependente de mecanismo de dupla agressão. Dessa forma, o IFN-γ e citocinas pró-inflamatórias induzidas por infecção crônica desencadeariam disfunção mitocondrial e doença clínica em pacientes com variantes que causam comprometimento subclínico da função mitocondrial em órgãos de alta demanda metabólica, como coração e células neuronais ganglionares mioentéricas. Lesão mitocondrial pode constituir mecanismo de perpetuação de alterações inflamatórias tissulares visto que há liberação de componentes internos por mitocôndrias danificadas pela resposta imune inata. A Figura 3.2 mostra os destaques dos pontos-chave inflamatórios associados à progressão da CCDC.

Figura 3.2
– Interações entre mecanismos imunes, microvasculares e neurogênicos na cardiomiopatia crônica da doença de Chagas.

3.5. Distúrbio Microvascular Coronário

Há evidências crescentes, no campo tanto clínico como experimental, da participação das anormalidades microvasculares coronárias como mecanismo patogênico da CCDC. Vários estudos indicam que a lesão miocárdica possa ser consequente a alterações microvasculares, fundamentalmente associadas a inflamação e que levam a isquemia e necrose miocárdica, com eventual fibrose reparadora. 173173. Marin-Neto JA, Simões MV, Rassi A Jr. Pathogenesis of Chronic Chagas Cardiomyopathy: The Role of Coronary Microvascular Derangements. Rev Soc Bras Med Trop. 2013;46(5):536-41. doi: 10.1590/0037-8682-0028-2013.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0028-2...

174. Rossi MA. Microvascular Changes as a Cause of Chronic Cardiomyopathy in Chagas’ Disease. Am Heart J. 1990;120(1):233-6. doi: 10.1016/0002-8703(90)90191-y.
https://doi.org/10.1016/0002-8703(90)901...

175. Rossi MA, Tanowitz HB, Malvestio LM, Celes MR, Campos EC, Blefari V, et al. Coronary Microvascular Disease in Chronic Chagas Cardiomyopathy Including an Overview on History, Pathology, and Other Proposed Pathogenic Mechanisms. PLoS Negl Trop Dis. 2010;4(8):e674. doi: 10.1371/journal.pntd.0000674.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
- 176176. Marin-Neto JA, Cunha-Neto E, Maciel BC, Simões MV. Pathogenesis of Chronic Chagas Heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1109-23. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624296.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...

A primeira evidência de que distúrbios da microcirculação coronária possam participar dos mecanismos de lesão miocárdica na DC em humanos foi obtida em estudos necroscópicos descrevendo alterações vasculares intensas, com hiperproliferação intimal, espessamento parietal e obstrução de pequenas arteríolas coronárias intramurais em corações de pacientes com CCDC. 177177. Torres CM. Arteriosclerosis of the Fine Arterial Branches of the Myocardium (Chagas’ coronaritis) & Focal Myocytolysis in Chronic Chagas’ Heart Disease. Hospital. 1958;54(5):597-610. , 178178. Torres CM. Myocytolysis and Fibrosis of the Myocardium in Chagas’ Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1960;58:161-82. doi: 10.1590/s0074-02761960000200004.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276196000...
Além disso, as fibras miocárdicas nas proximidades das lesões vasculares apresentavam necrose miocitolítica, uma lesão celular intimamente relacionada a isquemia miocárdica.

Em estudo mais recente, Higuchi et al . descreveram alterações estruturais intensas da microcirculação coronária com dilatação vascular e rarefação em corações de pacientes com CCDC, que eram diversas das geralmente observadas em pacientes com CMD idiopática. 179179. Higuchi ML, Fukasawa S, De Brito T, Parzianello LC, Bellotti G, Ramires JA. Different Microcirculatory and Interstitial Matrix Patterns in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy and Chagas’ Disease: A Three Dimensional Confocal Microscopy Study. Heart. 1999;82(3):279-85. doi: 10.1136/hrt.82.3.279.
https://doi.org/10.1136/hrt.82.3.279...

Assim, as observações necroscópicas sugerem fortemente a participação da isquemia microvascular na gênese dos focos inflamatórios e da miocitólise, que levam a fibrose reparadora e que são as características histopatológicas fundamentais da CCDC.

No cenário clínico, estudos utilizando cintilografia de perfusão miocárdica mostraram elevada prevalência (30% a 50%) de defeitos perfusionais em pacientes com CCDC e artérias coronárias angiograficamente normais, sugerindo fortemente a presença de disfunção microvascular coronária. 180180. Hagar JM, Rahimtoola SH. Chagas’ Heart Disease in the United States. N Engl J Med. 1991;325(11):763-8. doi: 10.1056/NEJM199109123251103.
https://doi.org/10.1056/NEJM199109123251...

181. Hiss FC, Lascala TF, Maciel BC, Marin-Neto JA, Simões MV. Changes in Myocardial Perfusion Correlate with Deterioration of Left Ventricular Systolic Function in chronic Chagas’ Cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(2):164-72. doi: 10.1016/j.jcmg.2008.09.012.
https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2008.09.0...

182. Marin-Neto JA, Marzullo P, Marcassa C, Gallo L Jr, Maciel BC, Bellina CR, et al. Myocardial Perfusion Abnormalities in Chronic Chagas’ Disease as Detected by Thallium-201 Scintigraphy. Am J Cardiol. 1992;69(8):780-4. doi: 10.1016/0002-9149(92)90505-s.
https://doi.org/10.1016/0002-9149(92)905...
- 183183. Simões MV, Pintya AO, Bromberg-Marin G, Sarabanda AV, Antloga CM, Pazin-Filho A, et al. Relation of Regional Sympathetic Denervation and Myocardial Perfusion Disturbance to Wall Motion Impairment in Chagas’ Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000;86(9):975-81. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01133-4.
https://doi.org/10.1016/s0002-9149(00)01...
Vários estudos também mostraram que os defeitos de perfusão miocárdica estavam topograficamente relacionados ao comprometimento do movimento da parede regional do VE, ocorrendo em pacientes em fases iniciais da CCDC e sem outras evidências de envolvimento cardíaco, 183183. Simões MV, Pintya AO, Bromberg-Marin G, Sarabanda AV, Antloga CM, Pazin-Filho A, et al. Relation of Regional Sympathetic Denervation and Myocardial Perfusion Disturbance to Wall Motion Impairment in Chagas’ Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000;86(9):975-81. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01133-4.
https://doi.org/10.1016/s0002-9149(00)01...
sugerindo que a isquemia microvascular seja distúrbio precoce na evolução da doença, precedendo a disfunção ventricular regional e possivelmente relacionado à indução de hibernação ou atordoamento miocárdico. Resultados similares foram obtidos por estudos com doppler-ecocardiografia, mostrando diminuição da reserva vasodilatadora coronária, um índice de disfunção microvascular, em pacientes com FIDC quando comparados a controles normais. 184184. Rabelo DR, Rocha MO, Barros MV, Silva JL, Tan TC, Nunes MC. Impaired Coronary Flow Reserve in Patients with Indeterminate form of Chagas’ Disease. Echocardiography. 2014;31(1):67-73. doi: 10.1111/echo.12364.
https://doi.org/10.1111/echo.12364...

Também os resultados de estudo retrospectivo longitudinal utilizando cintilografia de perfusão miocárdica em pacientes com CCDC mostraram que a isquemia microvascular está topograficamente relacionada com áreas que, em última instância, desenvolvem fibrose miocárdica durante a progressão da doença. Esses resultados corroboram a hipótese de que a isquemia microvascular possa estar diretamente envolvida no mecanismo que leva à fibrose regional e à progressão da disfunção sistólica do VE na CCDC. 181181. Hiss FC, Lascala TF, Maciel BC, Marin-Neto JA, Simões MV. Changes in Myocardial Perfusion Correlate with Deterioration of Left Ventricular Systolic Function in chronic Chagas’ Cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(2):164-72. doi: 10.1016/j.jcmg.2008.09.012.
https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2008.09.0...

Estudos mais recentes em modelo experimental de hamsters sírios cronicamente infectados por T. cruzi mostraram estreita relação topográfica entre defeitos de perfusão miocárdica em repouso, utilizando cintilografia de perfusão miocárdica de alta resolução in vivo , com inflamação histologicamente verificada e disfunção sistólica ventricular esquerda regional/global. 185185. Oliveira LF, Romano MM, Carvalho EE, Cabeza JM, Salgado HC, Fazan R Jr, et al. Histopathological Correlates of Global and Segmental Left Ventricular Systolic Dysfunction in Experimental Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2016;5(1):e002786. doi: 10.1161/JAHA.115.002786.
https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002786...
Além disso, a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET/TC) com 1818. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira WA, Almeida DR, et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica. Arq Bras Cardiol. 2009;93(1 supl.1):1-71. F-fluordesoxiglicose ( 1818. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira WA, Almeida DR, et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica. Arq Bras Cardiol. 2009;93(1 supl.1):1-71. F-FDG) confirmou que as regiões com hipoperfusão miocárdica em repouso correspondiam às áreas com miocárdio viável e inflamação em outra investigação nesse modelo experimental. 186186. Oliveira LFL, Thackeray JT, Marin-Neto JA, Romano MMD, Carvalho EEV, Mejia J, et al. Regional Myocardial Perfusion Disturbance in Experimental Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Nucl Med. 2018;59(9):1430-6. doi: 10.2967/jnumed.117.205450.
https://doi.org/10.2967/jnumed.117.20545...

Ainda outro estudo recente no mesmo modelo de hamsters cronicamente infectados pelo T. cruzi mostrou que o uso prolongado do dipiridamol, um agente vasodilatador da microcirculação coronária, estava associado à redução significativa dos defeitos de perfusão miocárdica de repouso, apoiando indiretamente a presença de miocárdio viável, mas hipoperfundido, causado pela disfunção da microcirculação coronária na CCDC experimental. 187187. Tanaka DM, Oliveira LFL, Marin-Neto JA, Romano MMD, Carvalho EEV, Barros Filho ACL, et al. Prolonged Dipyridamole Administration Reduces Myocardial Perfusion Defects in Experimental Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Nucl Cardiol. 2019;26(5):1569-79. doi: 10.1007/s12350-018-1198-7.
https://doi.org/10.1007/s12350-018-1198-...

Os mecanismos potencialmente envolvidos na gênese de disfunção microvascular coronariana na CCDC são: 1. Alterações funcionais na árvore coronária, com aumento da vasorreatividade e espasmo dos pequenos ramos arteriais intramurais; 188188. Marin-Neto JA, Simões MV, Ayres-Neto EM, Attab-Santos JL, Gallo L Jr, Amorim DS, et al. Studies of the Coronary Circulation in Chagas’ Heart Disease. Sao Paulo Med J. 1995;113(2):826-34. doi: 10.1590/s1516-31801995000200014.
https://doi.org/10.1590/s1516-3180199500...
, 189189. Torres FW, Acquatella H, Condado JA, Dinsmore R, Palacios IF. Coronary Vascular Reactivity is Abnormal in Patients with Chagas’ Heart Disease. Am Heart J. 1995;129(5):995-1001. doi: 10.1016/0002-8703(95)90122-1.
https://doi.org/10.1016/0002-8703(95)901...
2. Lesões endoteliais causadas diretamente pela agressão parasitária; 190190. Rossi MA. Aortic Endothelial Cell Changes in the Acute Septicemic Phase of Experimental Trypanosoma cruzi Infection in Rats: Scanning and Transmission Electron Microscopic Study. Am J Trop Med Hyg. 1997;57(3):321-7. doi: 10.4269/ajtmh.1997.57.321.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1997.57.32...
3. Alterações funcionais e estruturais induzidas por substâncias secretadas pelo infiltrado inflamatório no tecido miocárdico próximo aos microvasos coronários, principalmente endotelina e citocinas. Esse mecanismo tardio é ainda apoiado por estudos que evidenciam que as alterações da inflamação miocárdica estão associadas à ocorrência de plugs plaquetários, à proliferação obstrutiva da íntima vascular e a espasmo microarteriolar. 191191. Petkova SB, Huang H, Factor SM, Pestell RG, Bouzahzah B, Jelicks LA, et al. The Role of Endothelin in the Pathogenesis of Chagas’ Disease. Int J Parasitol. 2001;31(5-6):499-511. doi: 10.1016/s0020-7519(01)00168-0.
https://doi.org/10.1016/s0020-7519(01)00...

3.6. Denervação Cardíaca

A denervação autonômica cardíaca é característica proeminente da CCDC e foi descrita pela primeira vez em estudos de autópsia em humanos mostrando intenso despovoamento neuronal intramural, superior ao observado em qualquer outra doença cardiovascular. 192192. Köberle F. Chagas’ Disease and Chagas’ Syndromes: The Pathology of American Trypanosomiasis. Adv Parasitol. 1968;6:63-116. doi: 10.1016/s0065-308x(08)60472-8.
https://doi.org/10.1016/s0065-308x(08)60...
, 193193. Mott KE, Hagstrom JW. The Pathologic Lesions of the Cardiac Autonomic Nervous System in Chronic Chagas’ Myocarditis. Circulation. 1965;31:273-86. doi: 10.1161/01.cir.31.2.273.
https://doi.org/10.1161/01.cir.31.2.273...
Essas descobertas foram corroboradas por estudos em animais experimentalmente infectados com o T. cruzi , que demonstraram parasitismo neuronal cardíaco associado com periganglionite e anormalidades degenerativas em células de Schwann e fibras nervosas. 194194. Souza MM, Andrade SG, Barbosa AA Jr, Santos RTM, Alves VA, Andrade ZA. Trypanosoma cruzi Strains and Autonomic Nervous System Pathology in Experimental Chagas Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1996;91(2):217-24. doi: 10.1590/s0074-02761996000200018.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276199600...
, 195195. Machado CR, Caliari MV, Lana M, Tafuri WL. Heart Autonomic Innervation During the Acute Phase of Experimental American trypanosomiasis in the Dog. Am J Trop Med Hyg. 1998;59(3):492-6. doi: 10.4269/ajtmh.1998.59.492.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1998.59.49...
Importante enfatizar que essa despopulação neural também acomete os gânglios intramurais de vários órgãos do sistema digestório, entre os quais avultam o esôfago e o cólon, sendo esse fato claramente incriminado na fisiopatologia do megaesôfago e do megacólon da DC.

Postulou-se que a despopulação neuronal na CCDC ocorra durante a fase aguda da infecção, secundária ao parasitismo direto dos neurônios, degeneração causada pela inflamação periganglionar e reação autoimune antineuronal. 196196. Santos RR, Marquez JO, Von Gal Furtado CC, Oliveira JCR, Martins AR, Köberle F. Antibodies Against Neurons in Chronic Chagas’ Disease. Tropenmed Parasitol. 1979;30(1):19-23. , 197197. Santos R, Hudson L. Denervation and the Immune Response in Mice Infected with Trypanosoma cruzi. Clin Exp Immunol. 1981;44(2):349-54. Há também indícios de que o dano pode prosseguir na fase crônica devido a inflamação localizada.

Diversas anormalidades funcionais do controle autonômico reflexo da frequência cardíaca (FC) em pacientes com CCDC foram descritas como consequência da denervação autonômica cardíaca anatomicamente detectada. 198198. Amorim DS, Godoy RA, Manço JC, Tanaka A, Gallo L Jr. Effects of Acute Elevation in Blood Pressure and of Atropine on Heart Rate in Chagas’ Disease. A preliminary Report. Circulation. 1968;38(2):289-94. doi: 10.1161/01.cir.38.2.289.
https://doi.org/10.1161/01.cir.38.2.289...

199. Gallo L Jr, Marin-Neto JA, Manço JC, Rassi A, Amorim DS. Abnormal Heart Rate Responses During Exercise in Patients with Chagas’ Disease. Cardiology. 1975;60(3):147-62. doi: 10.1159/000169713.
https://doi.org/10.1159/000169713...

200. Guzzetti S, Iosa D, Pecis M, Bonura L, Prosdocimi M, Malliani A. Impaired Heart Rate Variability in Patients with Chronic Chagas’ Disease. Am Heart J. 1991;121(6 Pt 1):1727-34. doi: 10.1016/0002-8703(91)90019-e.
https://doi.org/10.1016/0002-8703(91)900...
- 201201. Marin-Neto JA, Gallo L Jr, Manço JC, Rassi A, Amorim DS. Postural Reflexes in Chronic Chagas’s Heart Disease. Heart Rate and Arterial Pressure Responses. Cardiology. 1975;60(6):343-57. doi: 10.1159/000169734.
https://doi.org/10.1159/000169734...
Pacientes com CCDC apresentam privação da ação inibitória tônica do sistema parassimpático no nó sinusal e falta do mecanismo vagalmente mediado para responder com bradicardia rápida ou taquicardia a mudanças transitórias na pressão sanguínea ou no retorno venoso. 202202. Amorim DS, Manço JC, Gallo L Jr, Marin-Neto JA. Chagas’ Heart Disease as an Experimental Model for Studies of Cardiac Autonomic Function in Man. Mayo Clin Proc. 1982;57 Suppl:48-60. A disautonomia em pacientes com CCDC pode ser detectada antes do desenvolvimento da disfunção ventricular, bem como em estágio precoce da fase crônica e mesmo nas formas indeterminada e digestiva da DC. 203203. Marin-Neto JA, Bromberg-Marin G, Pazin-Filho A, Simões MV, Maciel BC. Cardiac Autonomic Impairment and Early Myocardial Damage Involving the Right Ventricle are Independent Phenomena in Chagas’ Disease. Int J Cardiol. 1998;65(3):261-9. doi: 10.1016/s0167-5273(98)00132-6.
https://doi.org/10.1016/s0167-5273(98)00...
, 204204. Ribeiro ALP, Moraes RS, Ribeiro JP, Ferlin EL, Torres RM, Oliveira E, et al. Parasympathetic Dysautonomia Precedes Left Ventricular Systolic Dysfunction in Chagas Disease. Am Heart J. 2001;141(2):260-5. doi: 10.1067/mhj.2001.111406.
https://doi.org/10.1067/mhj.2001.111406...

Mais recentemente, a cintilografia miocárdica com meta-iodo-benzil-guanidina marcado com iodo-123 ( 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
https://doi.org/10.1006/jaut.2001.0523...
I-MIBG) foi empregada em pacientes com CD para fornecer informações precisas sobre a integridade das fibras nervosas simpáticas na intimidade do miocárdio ventricular esquerdo. 183183. Simões MV, Pintya AO, Bromberg-Marin G, Sarabanda AV, Antloga CM, Pazin-Filho A, et al. Relation of Regional Sympathetic Denervation and Myocardial Perfusion Disturbance to Wall Motion Impairment in Chagas’ Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000;86(9):975-81. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01133-4.
https://doi.org/10.1016/s0002-9149(00)01...
Nesse estudo, 37 pacientes foram investigados com imageamento por 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
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I-MIBG e os resultados foram correlacionados com a perfusão miocárdica e a perda regional de mobilidade parietal do VE. Defeitos de captação de 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
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I-MIBG foram observados na maioria dos pacientes: em 33% daqueles sem evidência de cardiopatia ao ECG e ECO e em 77% daqueles com distúrbio regional da movimentação parietal ventricular. Além disso, os pacientes com disfunções ventriculares mais graves tinham também maior prevalência de defeitos de captação do 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
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I-MIBG (92%). Notavelmente, havia nítida correlação topográfica entre áreas de denervação simpática miocárdica, defeitos de perfusão miocárdica e anormalidades parietais segmentares do VE.

Outro estudo demonstrou forte concordância topográfica entre áreas de denervação miocárdica simpática utilizando cintilografia com 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
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I-MIBG e áreas de miocárdio com hipoperfusão durante estresse. 205205. Barizon GC, Simões MV, Schmidt A, Gadioli LP, Murta LO Jr. Relationship between Microvascular Changes, Autonomic Denervation, and Myocardial Fibrosis in Chagas Cardiomyopathy: Evaluation by MRI and SPECT Imaging. J Nucl Cardiol. 2020;27(2):434-4. doi: 10.1007/s12350-018-1290-z.
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Esses resultados indicaram que a denervação simpática é distúrbio precoce na fisiopatologia da CCDC, antes do desenvolvimento de anormalidades regionais de contração do VE ou de disfunção contrátil global. Essa hipótese foi corroborada pelos resultados de estudo independente evidenciando a absorção anormal de 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
https://doi.org/10.1006/jaut.2001.0523...
I-MIBG na maioria dos pacientes com DC sem sinais de envolvimento cardíaco. 206206. Landesmann MC, Fonseca LM, Pereira BB, Nascimento EM, Rosado-de-Castro PH, Souza SA, et al. Iodine-123 Metaiodobenzylguanidine Cardiac Imaging as a Method to Detect Early Sympathetic Neuronal Dysfunction in Chagasic Patients with Normal or Borderline Electrocardiogram and Preserved Ventricular Function. Clin Nucl Med. 2011;36(9):757-61. doi: 10.1097/RLU.0b013e31821772a9.
https://doi.org/10.1097/RLU.0b013e318217...

Estudos clínicos também documentaram relação quantitativa entre a extensão da denervação miocárdica, usando imageamento com 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
https://doi.org/10.1006/jaut.2001.0523...
I-MIBG, e o risco de arritmias ventriculares malignas. Esse aspecto, clinicamente muito relevante, por associar a presença e extensão da denervação simpática com a arritmia grave em pacientes com CCDC, é potencialmente implicado como mecanismo de morte súbita. 207207. Miranda CH, Figueiredo AB, Maciel BC, Marin-Neto JA, Simões MV. Sustained Ventricular Tachycardia is Associated with Regional Myocardial Sympathetic Denervation Assessed with 123I-Metaiodobenzylguanidine in Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Nucl Med. 2011;52(4):504-10. doi: 10.2967/jnumed.110.082032.
https://doi.org/10.2967/jnumed.110.08203...
, 208208. Gadioli LP, Miranda CH, Pintya AO, Figueiredo AB, Schmidt A, Maciel BC, et al. The Severity of Ventricular Arrhythmia Correlates with the Extent of Myocardial Sympathetic Denervation, But Not with Myocardial Fibrosis Extent in Chronic Chagas Cardiomyopathy : Chagas Disease, Denervation and Arrhythmia. J Nucl Cardiol. 2018;25(1):75-83. doi: 10.1007/s12350-016-0556-6.
https://doi.org/10.1007/s12350-016-0556-...

Apesar de extensa documentação da conspícua denervação autonômica em estágios iniciais da DC e da recente demonstração de sua participação potencial em mecanismo que desencadeia arritmias ventriculares graves, a “teoria neurogênica” ainda carece de demonstração fundamental dos elos fisiopatológicas que ligam esses fenômenos às lesões miocárdicas essenciais da CCDC.

Também foi proposto que a denervação autonômica poderia se associar a espasmo microvascular coronário e desencadear isquemia miocárdica, levando eventualmente a necrose miocárdica. No entanto, esse mecanismo também aguarda por evidenciação mais claramente fundamentada. A Figura 3.2 mostra a interação da inflamação com os mecanismos microvasculares e neurogênicos.

3.7. Considerações Finais

A patogênese da CCDC ainda constitui enigma composto por inúmeros aspectos entrelaçados, de natureza complexa, ligados à variabilidade de patógenos e à genética e ao sistema imunológico do hospedeiro, como exposto nas Figuras 3.1 e 3.2 . Há também indícios recentemente aventados de que várias lacunas no conhecimento do próprio ciclo vital do parasito no hospedeiro humano e no vetor transmissor devam ser revisitadas e esclarecidas, permitindo que alvos mais apropriados para terapêuticas mais eficazes sejam delineados e aproveitados em pesquisas assim dirigidas. 209209. Martín-Escolano J, Marín C, Rosales MJ, Tsaousis AD, Medina-Carmona E, Martín-Escolano R. An Updated View of the Trypanosoma cruzi Life Cycle: Intervention Points for an Effective Treatment. ACS Infect Dis. 2022;8(6):1107-15. doi: 10.1021/acsinfecdis.2c00123.
https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.2c00...

4. Fisiopatologia da Cardiomiopatia – Fases Aguda e Crônica

4.1. Introdução

A fisiopatologia essencial da CDC pode ser assim resumidamente descrita: na fase aguda, a grande maioria dos indivíduos infectados pelo T. cruzi pode cursar com miocardite difusa, mas de intensidade baixa, que não se associa a graves distúrbios cardiovasculares e nem sequer é diagnosticada. Em raros pacientes, a inflamação aguda pode levar à perda significante da contratilidade miocárdica, com dilatação de câmaras e IC, com redução de fração de ejeção biventricular, às vezes, com distúrbios elétricos concomitantes (bloqueios de condução, extrassístoles) e derrame pericárdico. Tais alterações costumam ser autolimitadas em curso de poucas semanas, não causando, em geral, sequelas clinicamente manifestas.

Já o dano cardíaco na CCDC resulta das alterações fundamentais (inflamação, necrose e fibrose) que o T. cruzi provoca, direta ou indiretamente, no tecido especializado de condução, no miocárdio contrátil e no sistema autonômico intramural.

O frequente comprometimento do nó sinusal, do nó atrioventricular e do feixe de His, por alterações inflamatórias, degenerativas e fibróticas, leva à disfunção sinusal e a bloqueios variados atrioventriculares e intraventriculares. Por serem estruturas mais individualizadas, o ramo direito e o fascículo anterior-superior esquerdo são mais vulneráveis e mais frequentemente lesados. Focos inflamatórios e áreas de fibrose no miocárdio ventricular, especialmente em regiões apical, posterior-lateral e inferior-basal, podem produzir alterações eletrofisiológicas e favorecer o aparecimento de reentrada, principal mecanismo eletrofisiológico das taquiarritmias ventriculares malignas, que acarretam morte súbita mesmo em pacientes sem IC pregressa e sem grave disfunção sistólica de VE.

Outra consequência bastante comum das lesões miocárdicas é a disfunção biventricular, característica da CCDC. Inicialmente, há comprometimento regional, assemelhando-se ao que ocorre na cardiopatia por obstrução coronária, mas, paulatinamente, verifica-se dilatação e hipocinesia generalizada, em geral de ambos os ventrículos, conferindo padrão hemodinâmico de CMD à CCDC. Em fases mais avançadas da história natural, observa-se dilatação cardíaca global e notável aumento da massa do coração, o que se deve à combinação de hipertrofia miocárdica e fibrose em graus variáveis de paciente a paciente.

Desde as fases mais precoces, dissinergias ou aneurismas ventriculares predispõem a complicações tromboembólicas. Em estágios avançados, a dilatação global, a estase venosa e a FA são fatores adicionais que propiciam a formação de trombos e a consequente embolização pulmonar e sistêmica, como no sistema nervoso central, onde provocam o acidente vascular cerebral (AVC). Esse aspecto confere à CCDC, além das predominantes características de provocar arritmias malignas e IC refratária, a de ser precipuamente embolizante tanto no circuito pulmonar como em diversos órgãos sistêmicos, com infartos renais, esplênicos, mesentéricos ou nas artérias de membros, por exemplo.

Tais características da fisiopatologia própria da CCDC podem ser entendidas, em grande parte, como consequentes a importantes mecanismos patogênicos, como os abordados no capítulo específico da patogênese, e com ênfase adicional nos aspectos descritos a seguir.

4.2. Parasitismo Miocárdico e Resposta Imune

A DC, moléstia infecto-parasitária causada pelo protozoário T. cruzi , tem sua história natural dividida em fases aguda e crônica. 3737. Chagas C. Nova Tripanosomiase Humana. Estudos sobre a Morfologia e o Ciclo Evolutivo do Schizotrypanum cruzi n.g., n.sp., Agente Etiológico de Nova Entidade Mórbida do Homem. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1909;1(2):159-218. doi: 10.1590/S0074-02761909000200008.
https://doi.org/10.1590/S0074-0276190900...
, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60...
A fase aguda é usualmente oligossintomática e com sintomas inespecíficos, mas pode cursar com sintomas mais expressivos em cerca de 5-10% dos casos, quando há intensa parasitemia, 210210. Lannes-Vieira J. Trypanosoma cruzi-elicited CD8+ T Cell-Mediated Myocarditis: Chemokine Receptors and Adhesion Molecules as Potential Therapeutic Targets to Control Chronic Inflammation? Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(3):299-304. doi: 10.1590/s0074-02762003000300002.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276200300...
acompanhada por febre e lesão no local de inoculação do patógeno, e se complicar por meningoencefalite, miocardite, entre outras manifestações.

Cerca de quatro a oito semanas após a infecção, quando a parasitemia cai para níveis indetectáveis e os sintomas da fase aguda desaparecem, surge a fase crônica, que costuma durar várias décadas. Na fase crônica, cerca de 60-70% dos indivíduos não apresentam sintomas e os exames complementares de rotina, relacionados ao coração e ao aparelho digestivo, não demonstram alterações. Quando isso ocorre, configura-se para tais indivíduos a FIDC. 211211. Ianni BM, Arteaga E, Frimm CC, Barretto ACP, Mady C. Chagas’ Heart Disease: Evolutive Evaluation of Electrocardiographic and Echocardiographic Parameters in Patients with the Indeterminate form. Arq Bras Cardiol. 2001;77(1):59-62. doi: 10.1590/s0066-782x2001000700006.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200100...
O restante dos pacientes cronicamente infectados desenvolve as formas determinadas, com acometimento cardíaco e/ou digestivo. 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60...
, 212212. Araujo FG, Chiari E, Dias JC. Demonstration of Trypanosoma cruzi Antigen in Serum from Patients with Chagas’ Disease. Lancet. 1981;1(8214):246-9. doi: 10.1016/s0140-6736(81)92088-2.
https://doi.org/10.1016/s0140-6736(81)92...

4.2.1. Resposta Imune na Fase Aguda

Desde a fase aguda, a DC tem fisiopatologia multifatorial e os mecanismos imunológicos, associados aos inflamatórios primários (desencadeados pelo T. cruzi em si), desempenham papel fundamental no processo. 213213. Marinho CR, D’Império Lima MR, Grisotto MG, Alvarez JM. Influence of Acute-Phase Parasite Load on Pathology, Parasitism, and Activation of the Immune System at the late Chronic Phase of Chagas’ Disease. Infect Immun. 1999;67(1):308-18. doi: 10.1128/IAI.67.1.308-318.1999.
https://doi.org/10.1128/IAI.67.1.308-318...
, 214214. Cunha-Neto E, Coelho V, Guilherme L, Fiorelli A, Stolf N, Kalil J. Autoimmunity in Chagas’ Disease. Identification of Cardiac Myosin-B13 Trypanosoma cruzi Protein Crossreactive T Cell Clones in Heart Lesions of a Chronic Chagas’ Cardiomyopathy Patient. J Clin Invest. 1996;98(8):1709-12. doi: 10.1172/JCI118969.
https://doi.org/10.1172/JCI118969...

Na fase aguda, ocorre exposição das moléculas de superfície do T. cruzi aos receptores dos macrófagos e das células dendríticas, ocasionando pronta ativação das células envolvidas na imunidade inata, como neutrófilos e linfócitos NK ( natural killers ), que vão desencadear intensa resposta inflamatória visando a controlar a parasitemia. A ativação da imunidade inata gera intensa secreção de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α, IFN-γ e diversas interleucinas, em especial IL-10. 119119. Ferreira RC, Ianni BM, Abel LC, Buck P, Mady C, Kalil J, et al. Increased Plasma Levels of Tumor Necrosis Factor-Alpha in Asymptomatic/”Indeterminate” and Chagas Disease Cardiomyopathy Patients. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(3):407-11. doi: 10.1590/s0074-02762003000300021.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276200300...
, 215215. Bocchi EA, Rassi S, Guimarães GV; Argentina, Chile, and Brazil SHIFT Investigators. Safety Profile and Efficacy of Ivabradine in Heart Failure due to Chagas Heart Disease: A Post hoc Analysis of the SHIFT Trial. ESC Heart Fail. 2018;5(3):249-56. doi: 10.1002/ehf2.12240.
https://doi.org/10.1002/ehf2.12240...
Essa intensa resposta inflamatória pela ativação das células de imunidade inata e produção de mediadores pró-inflamatórios, apesar de ser decisiva para controlar a infecção, contribui para provocar lesão direta dos cardiomiócitos - também agredidos pelo usualmente conspícuo parasitismo tissular. Esse conjunto fisiopatológico configura a típica miocardite difusa da fase aguda da DC, que, na maioria dos casos, tem curso benigno e autolimitado.

Após a fase de intensa atividade inflamatória, ocasionando redução da parasitemia e do parasitismo tissular, os macrófagos e as células dendríticas que fagocitaram o T. cruzi desencadeiam a resposta imune humoral e celular, com ativação dos linfócitos B e T. Inicia-se, assim, a fase crônica na grande maioria dos pacientes que não conseguiram a eliminação total do parasita nessa janela de oportunidade da fase aguda. 216216. Barretto AC, Higuchi ML, Luz PL, Lopes EA, Bellotti G, Mady C, et al. Comparison of Histologic Changes in Chagas’ Cardiomyopathy and Dilated Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 1989;52(2):79-83.

4.2.2. Resposta Imune na Fase Crônica

A presença do DNA do parasita no miocárdio 149149. Higuchi ML, Gutierrez PS, Aiello VD, Palomino S, Bocchi E, Kalil J, et al. Immunohistochemical Characterization of Infiltrating Cells in Human Chronic Chagasic Myocarditis: Comparison with Myocardial Rejection Process. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993;423(3):157-60. doi: 10.1007/BF01614765.
https://doi.org/10.1007/BF01614765...
, 217217. Jones EM, Colley DG, Tostes S, Lopes ER, Vnencak-Jones CL, McCurley TL. Amplification of a Trypanosoma cruzi DNA Sequence from Inflammatory Lesions in Human Chagasic Cardiomyopathy. Am J Trop Med Hyg. 1993;48(3):348-57. doi: 10.4269/ajtmh.1993.48.348.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1993.48.34...
e o reconhecimento cruzado por células T CD4+ de antígenos do T. cruzi e de sequências de aminoácidos existentes na miosina cardíaca constituem aspectos importantes envolvidos na fisiopatologia da disfunção miocárdica durante a fase crônica. 218218. Abel LC, Kalil J, Cunha Neto E. Molecular Mimicry between Cardiac Myosin and Trypanosoma cruzi Antigen B13: Identification of a B13-Driven Human T Cell Clone that Recognizes Cardiac Myosin. Braz J Med Biol Res. 1997;30(11):1305-8. doi: 10.1590/s0100-879x1997001100007.
https://doi.org/10.1590/s0100-879x199700...

Quanto à resposta imune celular, demonstrou-se que macrófagos infectados apresentam antígenos de T.cruzi de reação cruzada com o coração aos linfócitos T CD4+, que migram para o coração produzindo citocinas inflamatórias que levam a maior recrutamento e ativação de células do sistema imune, desencadeando reação de hipersensibilidade tardia. Dentre essas citocinas no infiltrado inflamatório, TNF-α e IFN-γ estão notadamente aumentados nos pacientes com CCDC. 119119. Ferreira RC, Ianni BM, Abel LC, Buck P, Mady C, Kalil J, et al. Increased Plasma Levels of Tumor Necrosis Factor-Alpha in Asymptomatic/”Indeterminate” and Chagas Disease Cardiomyopathy Patients. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(3):407-11. doi: 10.1590/s0074-02762003000300021.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276200300...
, 124124. Gomes JA, Bahia-Oliveira LM, Rocha MO, Martins-Filho OA, Gazzinelli G, Correa-Oliveira R. Evidence that Development of Severe Cardiomyopathy in Human Chagas’ Disease is Due to a Th1-Specific Immune Response. Infect Immun. 2003;71(3):1185-93. doi: 10.1128/IAI.71.3.1185-1193.2003.
https://doi.org/10.1128/IAI.71.3.1185-11...

Estudo recente comparou diretamente a subpopulação linfocitária-T em indivíduos com CCDC e com CMD idiopática, evidenciando diferença nítida quanto ao perfil imunorregulador e maior ativação imunológica na CCDC, apesar de serem duas condições com características hemodinâmicas similares. 219219. Neves EGA, Koh CC, Souza-Silva TG, Passos LSA, Silva ACC, Velikkakam T, et al. T-Cell Subpopulations Exhibit Distinct Recruitment Potential, Immunoregulatory Profile and Functional Characteristics in Chagas versus Idiopathic Dilated Cardiomyopathies. Front Cardiovasc Med. 2022;9:787423. doi: 10.3389/fcvm.2022.787423.
https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.787423...

Diversos são os fatores implicados na etiopatogenia da DC no coração, mas, independentemente dos mecanismos primordiais de agressão tissular, a via final comum é constituída pelo intenso infiltrado inflamatório e a fibrose miocárdica reativa e reparativa. A desorganização estrutural, geométrica e funcional do coração é resultado essencial da necrose miocárdica e consequente reposição por tecido fibrótico, agredindo o conteúdo perivascular e intersticial, importantes marcadores histopatológicos na DC.

Tais alterações são suficientes para causar dilatação e consequente disfunção contrátil biventricular, sendo a fibrose miocárdica de grau muito mais intenso quando comparada à de outras cardiomiopatias. Mecanismos complexos, como descritos, ativam cascata de resposta celular e molecular, intensificando a resposta inflamatória, o estresse oxidativo e a perda progressiva de cardiomiócitos por necrose e/ou apoptose, além de promover a sobrecarga e ulterior disfunção do miocárdio remanescente. 200200. Guzzetti S, Iosa D, Pecis M, Bonura L, Prosdocimi M, Malliani A. Impaired Heart Rate Variability in Patients with Chronic Chagas’ Disease. Am Heart J. 1991;121(6 Pt 1):1727-34. doi: 10.1016/0002-8703(91)90019-e.
https://doi.org/10.1016/0002-8703(91)900...
, 220220. Kroll-Palhares K, Silvério JC, Silva AA, Michailowsky V, Marino AP, Silva NM, et al. TNF/TNFR1 Signaling Up-Regulates CCR5 Expression by CD8+ T Lymphocytes and Promotes Heart Tissue Damage During Trypanosoma cruzi Infection: Beneficial Effects of TNF-Alpha Blockade. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2008;103(4):375-85. doi: 10.1590/s0074-02762008000400011.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276200800...

4.3. Alterações do Sistema Nervoso Autonômico na Doença de Chagas: Evidências de Estudos Histopatológicos

Alterações anatomopatológicas e funcionais do sistema nervoso autonômico foram descritas (com níveis variados de gravidade, desde os estudos primordiais de Carlos Chagas e seus colaboradores) em humanos e animais de experimentação. 176176. Marin-Neto JA, Cunha-Neto E, Maciel BC, Simões MV. Pathogenesis of Chronic Chagas Heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1109-23. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624296.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
, 200200. Guzzetti S, Iosa D, Pecis M, Bonura L, Prosdocimi M, Malliani A. Impaired Heart Rate Variability in Patients with Chronic Chagas’ Disease. Am Heart J. 1991;121(6 Pt 1):1727-34. doi: 10.1016/0002-8703(91)90019-e.
https://doi.org/10.1016/0002-8703(91)900...
, 221221. James TN, Rossi MA, Yamamoto S. Postmortem Studies of the Intertruncal Plexus and Cardiac Conduction System from Patients with Chagas Disease who Died Suddenly. Prog Cardiovasc Dis. 2005;47(4):258-75. doi: 10.1016/j.pcad.2005.01.003.
https://doi.org/10.1016/j.pcad.2005.01.0...

222. Machado CR, Camargos ER, Guerra LB, Moreira MC. Cardiac Autonomic Denervation in Congestive Heart Failure: Comparison of Chagas’ Heart Disease with Other Dilated Cardiomyopathy. Hum Pathol. 2000;31(1):3-10. doi: 10.1016/s0046-8177(00)80191-4.
https://doi.org/10.1016/s0046-8177(00)80...

223. Koeberle F. Cardiopathia Parasympathicopriva. Munch Med Wochenschr. 1959;101:1308-10.

224. Chapadeiro E, Lopes ER, Pereira FE. Parasympathetic Denervation and Myocardial Hypertrophy in Chronic Chagas’ Disease. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1967;9(1):40-2.

225. Machado AB, Machado CR, Gomez MV. Trypanosoma cruzi: Acetylcholine Content and Cholinergic Innervation of the Heart in Rats. Exp Parasitol. 1979;47(1):107-15. doi: 10.1016/0014-4894(79)90012-2.
https://doi.org/10.1016/0014-4894(79)900...

226. Machado CR, Ribeiro ALP. Experimental American Trypanomiasis in Rats: Sympathetic Denervation, Parasitism and Inflammatory Process. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1989;84(4):549-56. doi: 10.1590/s0074-02761989000400013.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276198900...

227. Machado CR, Machado AB, Chiari CA. Recovery from Heart Norepinephrine Depletion in Experimental Chagas’ Disease. Am J Trop Med Hyg. 1978;27(1 Pt 1):20-4. doi: 10.4269/ajtmh.1978.27.20.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1978.27.20...

228. Camargos ER, Machado CR. Morphometric and Histological Analysis of the Superior Cervical Ganglion in Experimental Chagas’ Disease in Rats. Am J Trop Med Hyg. 1988;39(5):456-62. doi: 10.4269/ajtmh.1988.39.456.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1988.39.45...
- 229229. Chagas C. Processos Patojenicos da Tripanozomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1916;8(2):5-36. doi: 10.1590/S0074-02761916000200002.
https://doi.org/10.1590/S0074-0276191600...
Relatou-se que tais alterações são mais conspícuas em pacientes com a DC, comparativamente ao que ocorre, em menor grau, em outras cardiomiopatias. 230230. Böhm GM. Quantitative Study of the Intrinsic Innervation of the Heart in Endomyocardial Fibrosis and African Idiopathic Cardiopathies. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1968;10(2):84-7. , 231231. Amorim DS, Olsen EG. Assessment of Heart Neurons in Dilated (Congestive) Cardiomyopathy. Br Heart J. 1982;47(1):11-8. doi: 10.1136/hrt.47.1.11.
https://doi.org/10.1136/hrt.47.1.11...
Todavia, a despeito de constituírem aspecto dos mais marcantes na fisiopatologia da DC, o real papel etiopatogênico dessas alterações, inclusive as descritas no plexo intertruncal cardíaco, permanece imerso em incertezas.

Diretamente dependentes da infecção pelo T. cruzi , alterações como ganglionite, periganglionite, neurite e perineurite acarretam redução acentuada da densidade ganglionar e despovoamento neural em modelos animais experimentais 223223. Koeberle F. Cardiopathia Parasympathicopriva. Munch Med Wochenschr. 1959;101:1308-10. e em pacientes com a DC. 224224. Chapadeiro E, Lopes ER, Pereira FE. Parasympathetic Denervation and Myocardial Hypertrophy in Chronic Chagas’ Disease. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1967;9(1):40-2. Postula-se, com base em estudos de modelos experimentais, que essas alterações anatomopatológicas no plexo intertruncal do coração ocorram predominantemente durante a fase aguda da infecção, 225225. Machado AB, Machado CR, Gomez MV. Trypanosoma cruzi: Acetylcholine Content and Cholinergic Innervation of the Heart in Rats. Exp Parasitol. 1979;47(1):107-15. doi: 10.1016/0014-4894(79)90012-2.
https://doi.org/10.1016/0014-4894(79)900...
, 226226. Machado CR, Ribeiro ALP. Experimental American Trypanomiasis in Rats: Sympathetic Denervation, Parasitism and Inflammatory Process. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1989;84(4):549-56. doi: 10.1590/s0074-02761989000400013.
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mas que continuem na fase crônica, 227227. Machado CR, Machado AB, Chiari CA. Recovery from Heart Norepinephrine Depletion in Experimental Chagas’ Disease. Am J Trop Med Hyg. 1978;27(1 Pt 1):20-4. doi: 10.4269/ajtmh.1978.27.20.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1978.27.20...
, 228228. Camargos ER, Machado CR. Morphometric and Histological Analysis of the Superior Cervical Ganglion in Experimental Chagas’ Disease in Rats. Am J Trop Med Hyg. 1988;39(5):456-62. doi: 10.4269/ajtmh.1988.39.456.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1988.39.45...
mesmo que com menor intensidade. Tais alterações decorrem de 4 fatores, atuando isoladamente ou em combinação: parasitismo direto de neurônios, 229229. Chagas C. Processos Patojenicos da Tripanozomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1916;8(2):5-36. doi: 10.1590/S0074-02761916000200002.
https://doi.org/10.1590/S0074-0276191600...
intenso processo inflamatório periganglionar, 221221. James TN, Rossi MA, Yamamoto S. Postmortem Studies of the Intertruncal Plexus and Cardiac Conduction System from Patients with Chagas Disease who Died Suddenly. Prog Cardiovasc Dis. 2005;47(4):258-75. doi: 10.1016/j.pcad.2005.01.003.
https://doi.org/10.1016/j.pcad.2005.01.0...
reação antineural autoimune 232232. Medei EH, Nascimento JH, Pedrosa RC, Carvalho AC. Role of Autoantibodies in the Physiopathology of Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 2008;91(4):257-62, 281-6. doi: 10.1590/s0066-782x2008001600012.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200800...
e disfunção microvascular periganglionar. 233233. Rodriguez HO. Histopathological Analysis of the Pro-arrhythmogenic Changes in a Suspected Chagas Disease Sudden Death. Heart Res Open J. 2020;7(1):11-6. doi: 10.17140/HROJ-7-155.
https://doi.org/10.17140/HROJ-7-155...

A agressão às estruturas autonômicas pode ser parcialmente compensada, pois os neurônios autonômicos mantêm, dentro de limites, certa capacidade de recuperação funcional. 227227. Machado CR, Machado AB, Chiari CA. Recovery from Heart Norepinephrine Depletion in Experimental Chagas’ Disease. Am J Trop Med Hyg. 1978;27(1 Pt 1):20-4. doi: 10.4269/ajtmh.1978.27.20.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1978.27.20...
Além disso, reinervação simpática foi relatada em humanos durante a fase crônica da DC após procedimentos como transplante cardíaco (TC) 234234. Schwaiger M, Kalff V, Rosenspire K, Haka MS, Molina E, Hutchins GD, et al. Noninvasive Evaluation of Sympathetic Nervous System in Human Heart by Positron Emission Tomography. Circulation. 1990;82(2):457-64. doi: 10.1161/01.cir.82.2.457.
https://doi.org/10.1161/01.cir.82.2.457...
e terapia com células-tronco. 235235. Fonseca LMB, Xavier SS, Castro PHR, Lima RS, Gutfilen B, Goldenberg RC, et al. Biodistribution of Bone Marrow Mononuclear Cells in Chronic Chagasic Cardiomyopathy after Intracoronary Injection. Int J Cardiol. 2011;149(3):310-4. doi: 10.1016/j.ijcard.2010.02.008.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2010.02...

No entanto, a restauração das junções neuroefetoras funcionais, devido à regeneração axonal durante a fase crônica, é desorganizada, aleatória e incompleta. A inervação parassimpática apresenta comportamento análogo: ocorre destruição acentuada das fibras nervosas, com diminuição dos níveis de acetilcolina cardíaca durante a fase aguda, seguida de funcional restabelecimento de forma desorganizada, aleatória e incompleta durante a fase crônica. 227227. Machado CR, Machado AB, Chiari CA. Recovery from Heart Norepinephrine Depletion in Experimental Chagas’ Disease. Am J Trop Med Hyg. 1978;27(1 Pt 1):20-4. doi: 10.4269/ajtmh.1978.27.20.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1978.27.20...
Vários testes fisiológicos e farmacológicos evidenciam respostas funcionais anormais, coerentes com essa hipótese fisiopatológica. 161161. Bocchi EA, Bestetti RB, Scanavacca MI, Cunha Neto E, Issa VS. Chronic Chagas Heart Disease Management: From Etiology to Cardiomyopathy Treatment. J Am Coll Cardiol. 2017;70(12):1510-24. doi: 10.1016/j.jacc.2017.08.004.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.08.0...

Como a despopulação neuronal ocorre predominantemente em gânglios intramurais parassimpáticos do coração e também dos plexos mientéricos, 221221. James TN, Rossi MA, Yamamoto S. Postmortem Studies of the Intertruncal Plexus and Cardiac Conduction System from Patients with Chagas Disease who Died Suddenly. Prog Cardiovasc Dis. 2005;47(4):258-75. doi: 10.1016/j.pcad.2005.01.003.
https://doi.org/10.1016/j.pcad.2005.01.0...

222. Machado CR, Camargos ER, Guerra LB, Moreira MC. Cardiac Autonomic Denervation in Congestive Heart Failure: Comparison of Chagas’ Heart Disease with Other Dilated Cardiomyopathy. Hum Pathol. 2000;31(1):3-10. doi: 10.1016/s0046-8177(00)80191-4.
https://doi.org/10.1016/s0046-8177(00)80...

223. Koeberle F. Cardiopathia Parasympathicopriva. Munch Med Wochenschr. 1959;101:1308-10.

224. Chapadeiro E, Lopes ER, Pereira FE. Parasympathetic Denervation and Myocardial Hypertrophy in Chronic Chagas’ Disease. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1967;9(1):40-2.

225. Machado AB, Machado CR, Gomez MV. Trypanosoma cruzi: Acetylcholine Content and Cholinergic Innervation of the Heart in Rats. Exp Parasitol. 1979;47(1):107-15. doi: 10.1016/0014-4894(79)90012-2.
https://doi.org/10.1016/0014-4894(79)900...

226. Machado CR, Ribeiro ALP. Experimental American Trypanomiasis in Rats: Sympathetic Denervation, Parasitism and Inflammatory Process. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1989;84(4):549-56. doi: 10.1590/s0074-02761989000400013.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276198900...

227. Machado CR, Machado AB, Chiari CA. Recovery from Heart Norepinephrine Depletion in Experimental Chagas’ Disease. Am J Trop Med Hyg. 1978;27(1 Pt 1):20-4. doi: 10.4269/ajtmh.1978.27.20.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1978.27.20...
- 228228. Camargos ER, Machado CR. Morphometric and Histological Analysis of the Superior Cervical Ganglion in Experimental Chagas’ Disease in Rats. Am J Trop Med Hyg. 1988;39(5):456-62. doi: 10.4269/ajtmh.1988.39.456.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.1988.39.45...
avançou-se inicialmente a teoria de que no coração se instalaria uma cardiopatia “parassimpaticopriva” ou, em outros termos, haveria uma verdadeira “cardioneuropatia induzida por excesso relativo não antagonizado de catecolaminas”. 221221. James TN, Rossi MA, Yamamoto S. Postmortem Studies of the Intertruncal Plexus and Cardiac Conduction System from Patients with Chagas Disease who Died Suddenly. Prog Cardiovasc Dis. 2005;47(4):258-75. doi: 10.1016/j.pcad.2005.01.003.
https://doi.org/10.1016/j.pcad.2005.01.0...
, 223223. Koeberle F. Cardiopathia Parasympathicopriva. Munch Med Wochenschr. 1959;101:1308-10. De acordo com essa teoria fisiopatológica, o coração, desprotegido pela ausência do efeito moderador parassimpático, estaria sujeito ao estresse de intensa estimulação tóxica do sistema adrenérgico.

Entretanto, várias evidências dificultam a comprovação de que uma “cardioneuropatia induzida por catecolaminas” contribua de forma decisiva para a patogênese na forma cardíaca da DC. Por outro lado, é virtualmente impossível descartar a possibilidade de que esse mecanismo não esteja envolvido no processo. Mais importante ainda, haveria indícios de que a via vagal-colinérgica desempenha papel fundamental direto na prevenção do envolvimento cardíaco que ocorre na DC. 229229. Chagas C. Processos Patojenicos da Tripanozomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1916;8(2):5-36. doi: 10.1590/S0074-02761916000200002.
https://doi.org/10.1590/S0074-0276191600...

Entre as dificuldades antepostas à teoria “parassimpaticopriva” inclui-se a constatação de que, embora a disfunção vagal seja predominante, há concomitante atenuação da regulação adrenérgica do cronotropismo cardíaco mediado pelo nó sinusal. 176176. Marin-Neto JA, Cunha-Neto E, Maciel BC, Simões MV. Pathogenesis of Chronic Chagas Heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1109-23. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624296.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
, 236236. Marin-Neto JA, Gallo L Jr, Manco JC, Rassi A, Amorim DS. Mechanisms of Tachycardia on Standing: Studies in Normal Individuals and in Chronic Chagas’ Heart Patients. Cardiovasc Res. 1980;14(9):541-50. doi: 10.1093/cvr/14.9.541.
https://doi.org/10.1093/cvr/14.9.541...
Além disso, no nível miocárdico, a denervação simpática também é descrita em estudos de cintilografia cardíaca com I-MIBG. 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
https://doi.org/10.1006/jaut.2001.0523...
Os distúrbios de captação deste radiotraçador, que reflete a integridade adrenérgica nesse nível ventricular, tendem a recrudescer à medida que a doença progride. 205205. Barizon GC, Simões MV, Schmidt A, Gadioli LP, Murta LO Jr. Relationship between Microvascular Changes, Autonomic Denervation, and Myocardial Fibrosis in Chagas Cardiomyopathy: Evaluation by MRI and SPECT Imaging. J Nucl Cardiol. 2020;27(2):434-4. doi: 10.1007/s12350-018-1290-z.
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Tais investigações evidenciam forte associação entre áreas de denervação simpática, alterações da mobilidade parietal e hipoperfusão miocárdica em muitos pacientes, contribuindo para a instalação de arritmias potencialmente fatais. Em conjunto, esses estudos em humanos e em modelo experimental de infecção pelo T. cruzi no hamster sírio sugerem que a denervação autonômica simpática e a disfunção microvascular estejam intimamente relacionadas e atuantes nos estágios iniciais da CCDC. 183183. Simões MV, Pintya AO, Bromberg-Marin G, Sarabanda AV, Antloga CM, Pazin-Filho A, et al. Relation of Regional Sympathetic Denervation and Myocardial Perfusion Disturbance to Wall Motion Impairment in Chagas’ Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000;86(9):975-81. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01133-4.
https://doi.org/10.1016/s0002-9149(00)01...
, 205205. Barizon GC, Simões MV, Schmidt A, Gadioli LP, Murta LO Jr. Relationship between Microvascular Changes, Autonomic Denervation, and Myocardial Fibrosis in Chagas Cardiomyopathy: Evaluation by MRI and SPECT Imaging. J Nucl Cardiol. 2020;27(2):434-4. doi: 10.1007/s12350-018-1290-z.
https://doi.org/10.1007/s12350-018-1290-...

Aspectos adicionais relacionados com a complexa fisiopatologia disautonômica observada na DC envolvem a chamada via anti-inflamatória colinérgica. A base conceitual aqui envolvida reside em evidências de que o processo inflamatório instalado na DC influencia e é influenciado pelo equilíbrio autonômico mediado pelo sistema imunológico. 237237. Machado MPR, Silva VJD. Autonomic Neuroimmunomodulation in Chagasic Cardiomyopathy. Exp Physiol. 2012;97(11):1151-60. doi: 10.1113/expphysiol.2012.066381.
https://doi.org/10.1113/expphysiol.2012....

238. Owen N, Steptoe A. Natural Killer Cell and Proinflammatory Cytokine Responses to Mental Stress: Associations with Heart Rate and Heart Rate Variability. Biol Psychol. 2003;63(2):101-15. doi: 10.1016/s0301-0511(03)00023-1.
https://doi.org/10.1016/s0301-0511(03)00...
- 239239. Strom TB, Deisseroth A, Morganroth J, Carpenter CB, Merrill JP. Alteration of the Cytotoxic Action of Sensitized Lymphocytes by Cholinergic Agents and Activators of Adenylate Cyclase. Proc Natl Acad Sci USA. 1972;69(10):2995-9. doi: 10.1073/pnas.69.10.2995.
https://doi.org/10.1073/pnas.69.10.2995...
Assim, observou-se atenuação da citotoxicidade de linfócitos T pela estimulação colinérgico-muscarínica, postulando-se vias de sinais aferentes e eferentes que comporiam um arco, o reflexo “neuroimune” ou “inflamatório”.

De acordo com essa visão conceitual, os sistemas nervoso e imunológico comunicam-se de forma bidirecional usando essa interação como mediadora de citocinas e neurotransmissores comuns a ambos. A via eferente do sistema nervoso central atuaria no sistema imunológico através de seu componente parassimpático, compondo a chamada via anti-inflamatória colinérgica. O sistema parassimpático inerva os órgãos do sistema imunológico e seu mediador, a acetilcolina, atua sobre as células do mesmo, especialmente em macrófagos, por meio da ativação do receptor de acetilcolina. 240240. Blalock JE. The Immune System as the Sixth Sense. J Intern Med. 2005;257(2):126-38. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01441.x.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004...
No contexto da DC, levanta-se a hipótese de que a depressão do tônus parassimpático cardíaco poderia contribuir para exacerbar a inflamação durante a fase crônica, uma concepção fisiopatológica que remonta aos primórdios das investigações sobre a DC. 229229. Chagas C. Processos Patojenicos da Tripanozomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1916;8(2):5-36. doi: 10.1590/S0074-02761916000200002.
https://doi.org/10.1590/S0074-0276191600...

Os mecanismos que induzem disfunção autonômica na DC incluem produção de autoanticorpos circulantes [particularmente contra receptores colinérgicos (Ac-M), bem como contra receptores adrenérgicos (Ac-β)]. 240240. Blalock JE. The Immune System as the Sixth Sense. J Intern Med. 2005;257(2):126-38. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01441.x.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004...
Postula-se que tais anticorpos sejam resultantes do mimetismo antigênico (reação cruzada entre a proteína ribossomal P do T. cruzi e a proteína ribossomal humana), 241241. Oliveira SF, Pedrosa RC, Nascimento JH, Carvalho ACC, Masuda MO. Sera from Chronic Chagasic Patients with Complex Cardiac Arrhythmias Depress Electrogenesis and Conduction in Isolated Rabbit Hearts. Circulation. 1997;96(6):2031-7. doi: 10.1161/01.cir.96.6.2031.
https://doi.org/10.1161/01.cir.96.6.2031...

242. Masuda MO, Levin M, Oliveira SF, Costa PCS, Bergami PL, Almeida NAS, et al. Functionally Active Cardiac Antibodies in Chronic Chagas’ Disease are Specifically Blocked by Trypanosoma cruzi Antigens. FASEB J. 1998;12(14):1551-8. doi: 10.1096/fasebj.12.14.1551.
https://doi.org/10.1096/fasebj.12.14.155...
- 243243. Cunha-Neto E, Bilate AM, Hyland KV, Fonseca SG, Kalil J, Engman DM. Induction of Cardiac Autoimmunity in Chagas Heart Disease: A Case for Molecular Mimicry. Autoimmunity. 2006;39(1):41-54. doi: 10.1080/08916930500485002.
https://doi.org/10.1080/0891693050048500...
sendo plausível conceber que tais distúrbios mediados por autoanticorpos circulantes possam conferir características particulares à disautonomia da DC, entre as outras afecções neuronais. 233233. Rodriguez HO. Histopathological Analysis of the Pro-arrhythmogenic Changes in a Suspected Chagas Disease Sudden Death. Heart Res Open J. 2020;7(1):11-6. doi: 10.17140/HROJ-7-155.
https://doi.org/10.17140/HROJ-7-155...
, 244244. Thiers CA, Barbosa JL, Pereira BB, Nascimento EM, Nascimento JH, Medei EH, et al. Autonomic Dysfunction and anti-M2 and anti-β1 Receptor Antibodies in Chagas Disease Patients. Arq Bras Cardiol. 2012;99(2):732-9. doi: 10.1590/s0066-782x2012005000067.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x201200...

245. Pedrosa RC. Dysautonomic Arrhythmogenesis: A Working Hypothesis in Chronic Chagas Cardiomyopathy. Int J Cardiovasc Sci. 2020;33(6):713-20. doi: 10.36660/ijcs.20200169.
https://doi.org/10.36660/ijcs.20200169...
- 246246. Beltrame SP, Páez LCC, Auger SR, Sabra AH, Bilder CR, Waldner CI, et al. Impairment of Agonist-Induced M2Muscarinic Receptor Activation by Autoantibodies from Chagasic Patients with Cardiovascular Dysautonomia. Clin Immunol. 2020;212:108346. doi: 10.1016/j.clim.2020.108346.
https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.1083...

4.4. Fisiopatologia da Doença de Chagas Dependente de Características Genéticas Parasitárias e do Hospedeiro Humano

O desenvolvimento de uma doença infecciosa é usualmente fenômeno complexo relacionado a vários fatores ambientais, do patógeno infectante e do hospedeiro. Assim, a avaliação das características genéticas do hospedeiro e do patógeno poderá contribuir decisivamente para que se decifre o “ conundrum ” de porque aproximadamente 30% dos indivíduos infectados desenvolvem a CCDC, enquanto o restante permanece assintomático e sem manifestações clínicas por toda a vida.

A diversidade genética do T. cruzi reconhece sete unidades discretas de tipagem (DTU), TcI-TcVI e Tcbat. 247247. Zingales B, Miles MA, Campbell DA, Tibayrenc M, Macedo AM, Teixeira MM, et al. The Revised Trypanosoma cruzi Subspecific Nomenclature: Rationale, Epidemiological Relevance and Research Applications. Infect Genet Evol. 2012;12(2):240-53. doi: 10.1016/j.meegid.2011.12.009.
https://doi.org/10.1016/j.meegid.2011.12...
Essa diversidade genética constitui, em essência, alvo potencial de inovações a serem conseguidas com novos fármacos tripanocidas. 248248. Zingales B, Miles MA, Campbell DA, Tibayrenc M, Macedo AM, Teixeira MM, et al. The Revised Trypanosoma cruzi Subspecific Nomenclature: Rationale, Epidemiological Relevance and Research Applications. Infect Genet Evol. 2012;12(2):240-53. doi: 10.1016/j.meegid.2011.12.009.
https://doi.org/10.1016/j.meegid.2011.12...

Recentes pesquisas indicam que as cepas do parasita detectadas em pacientes, independentemente da apresentação clínica, refletem as principais DTU circulantes nos ciclos de transmissão doméstica de uma determinada região. Recente revisão sistemática e meta-análise de investigações in vitro evidenciou que, a despeito de existirem indícios preliminares de relevantes diferenças na sensibilidade do parasito ao tratamento etiológico, há considerável heterogeneidade de resultados, mesmo considerando-se apenas estudos relativos à sensibilidade das diversas DTU do T. cruzi a um único tripanocida, o benznidazol, impossibilitando a identificação precisa de cepas parasitárias mais e menos sensíveis ao tratamento. 249249. Vela A, Coral-Almeida M, Sereno D, Costales JA, Barnabé C, Brenière SF. In Vitro Susceptibility of Trypanosoma cruzi Discrete Typing Units (DTUs) to Benznidazole: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(3):e0009269. doi: 10.1371/journal.pntd.0009269.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

Em vários estudos de micro surtos com parasitos transmitidos oralmente, cepas silvestres estão implicadas. Como consequência das diferenças genotípicas e fenotípicas das cepas de T. cruzi e da distribuição geográfica diferencial das DTU em humanos, verificam-se variações regionais na sensibilidade dos testes sorológicos, acarretando potenciais implicações na resposta às opções de tratamento parasiticida. 250250. Zingales B. Trypanosoma cruzi Genetic Diversity: Something New for Something Known about Chagas Disease Manifestations, Serodiagnosis and Drug Sensitivity. Acta Trop. 2018;184:38-52. doi: 10.1016/j.actatropica.2017.09.017.
https://doi.org/10.1016/j.actatropica.20...

Tais características genotípicas foram recentemente sumarizadas para aclarar suas potenciais associações com manifestações clínicas da DC, ressaltando-se que persistem significativas incertezas de conhecimento e relevantes desafios nessas linhas de pesquisa. 251251. Zingales B, Bartholomeu DC. Trypanosoma cruzi Genetic Diversity: Impact on Transmission Cycles and Chagas Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210193. doi: 10.1590/0074-02760210193.
https://doi.org/10.1590/0074-02760210193...

De forma similar, estudos de polimorfismo genético focalizam características do hospedeiro que influenciam no desenvolvimento e na gravidade das apresentações clínicas. Nesse contexto, os SNP são definidos quando pelo menos dois nucleotídeos alternativos ocorrem no genoma em frequências apreciáveis (geralmente > 1%). Os SNP exibem herança mendeliana e são usados como marcadores genéticos. 252252. Casanova JL, Abel L. The Human Model: A Genetic Dissection of Immunity to Infection in Natural Conditions. Nat Rev Immunol. 2004;4(1):55-66. doi: 10.1038/nri1264.
https://doi.org/10.1038/nri1264...

Diversas pesquisas foram desenvolvidas avaliando o polimorfismo genético humano e incluindo correlações com elementos da resposta imune, adaptativa e de regulação, durante a infecção pelo T. cruzi. 253253. Batista AM, Alvarado-Arnez LE, Alves SM, Melo G, Pereira IR, Ruivo LAS, et al. Genetic Polymorphism at CCL5 Is Associated with Protection in Chagas’ Heart Disease: Antagonistic Participation of CCR1+and CCR5+Cells in Chronic Chagasic Cardiomyopathy. Front Immunol. 2018;9:615. doi: 10.3389/fimmu.2018.00615.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00615...
O polimorfismo do TNF figura entre os mais estudados na DC. No Brasil, relatou-se redução de sobrevida de pacientes em que se encontrava o alelo TNF-308A ou do microssatélite TNFa2, 254254. Drigo SA, Cunha-Neto E, Ianni B, Cardoso MR, Braga PE, Faé KC, et al. TNF Gene Polymorphisms are Associated with Reduced Survival in Severe Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients. Microbes Infect. 2006;8(3):598-603. doi: 10.1016/j.micinf.2005.08.009.
https://doi.org/10.1016/j.micinf.2005.08...
mas não se comprovou associação entre o polimorfismo do TNF-308 e as apresentações clínicas da DC. 255255. Drigo SA, Cunha-Neto E, Ianni B, Mady C, Faé KC, Buck P, et al. Lack of Association of Tumor Necrosis Factor-Alpha Polymorphisms with Chagas Disease in Brazilian Patients. Immunol Lett. 2007;108(1):109-11. doi: 10.1016/j.imlet.2006.10.008.
https://doi.org/10.1016/j.imlet.2006.10....
De maneira análoga, outra investigação em pacientes peruanos, comparando aqueles com DC versus indivíduos controles sem infecção pelo T. cruzi , não evidenciou maior associação dos polimorfismo -308, -244 e -238 com a DC. 256256. Beraún Y, Nieto A, Collado MD, González A, Martín J. Polymorphisms at Tumor Necrosis Factor (TNF) Loci are Not Associated with Chagas’ Disease. Tissue Antigens. 1998;52(1):81-3. doi: 10.1111/j.1399-0039.1998.tb03028.x.
https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.1998...

Em contraposição ao descrito para mediadores relacionados ao perfil imunológico, avaliação genética relacionada ao sistema da enzima de conversão da angiotensina evidencia algumas discordâncias, mas o genótipo DD tem sido associado com maior risco de IC e mortalidade na doença miocárdica de etiologia isquêmica. 257257. Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA, Mourilhe-Rocha R, Duque GS, Gondar AF, et al. Angiotensin-Converting Enzyme Genetic Polymorphism: Its Impact on Cardiac Remodeling. Arq Bras Cardiol. 2014;102(1):70-9. doi: 10.5935/abc.20130229.
https://doi.org/10.5935/abc.20130229...

Em outro estudo de coorte, na IC por cardiomiopatia idiopática, demonstrou-se que o genótipo DD mantinha-se como preditor de mortalidade. 258258. Andersson B, Sylvén C. The DD Genotype of the Angiotensin-Converting Enzyme Gene is Associated with Increased Mortality in Idiopathic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 1996;28(1):162-7. doi: 10.1016/0735-1097(96)00098-8.
https://doi.org/10.1016/0735-1097(96)000...
Já em duas populações distintas com DC, incluindo uma brasileira, não foram observadas associações válidas quanto a esses polimorfismos. 259259. Pascuzzo-Lima C, Mendible JC, Bonfante-Cabarcas RA. Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion Gene Polymorphism and Progression of Chagas’ Cardiomyopathy. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):320-2. doi: 10.1016/s1885-5857(09)71564-6.
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, 260260. Silva SJD, Rassi S, Pereira ADC. Angiotensin-Converting Enzyme ID Polymorphism in Patients with Heart Failure Secondary to Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2017;109(4):307-312. doi: 10.5935/abc.20170137.
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No entanto, em outra população do nordeste brasileiro, relatou-se maior prevalência do polimorfismo I/D em pacientes com IC em comparação a pacientes com DC assintomáticos. 261261. Alves SMM, Alvarado-Arnês LE, Cavalcanti MDGAM, Carrazzone CFV, Pacheco AGF, Sarteschi C, et al. Influence of Angiotensin-converting Enzyme Insertion/Deletion Gene Polymorphism in Progression of Chagas Heart Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20190488. doi: 10.1590/0037-8682-0488-2019.
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Essas discrepâncias podem dever-se a que fenótipos finais sejam vistos na dependência de fatores ambientais, 262262. Sayed-Tabatabaei FA, Schut AF, Hofman A, Bertoli-Avella AM, Vergeer J, Witteman JC, et al. A Study of Gene--Environment Interaction on the Gene for Angiotensin Converting Enzyme: A Combined Functional and Population Based Approach. J Med Genet. 2004;41(2):99-103. doi: 10.1136/jmg.2003.013441.
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tornando necessárias grandes amostras para se demonstrar efeitos dos genes envolvidos em traços complexos, como as vigentes em síndromes clínicas complicadas, como a IC de etiologia da DC.

Estudos mais recentes focalizando aspectos genéticos e utilizando a tecnologia GWAS já envolvem amostras de grande amplitude e podem gerar informações mais consistentes e relevantes. Por exemplo, anteriormente, não foram os SNP altamente associados com a CCDC. 170170. Deng X, Sabino EC, Cunha-Neto E, Ribeiro ALP, Ianni B, Mady C, et al. Genome Wide Association Study (GWAS) of Chagas Cardiomyopathy in Trypanosoma cruzi Seropositive Subjects. PLoS One. 2013;8(11):e79629. doi: 10.1371/journal.pone.0079629.
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Mas recente meta-análise revelou a associação do genoma com o desenvolvimento de CCDC em posição rs2458298, próximo ao gene SAC3D1, e indigitou-se a variabilidade genética do hospedeiro como fator de suscetibilidade ao desenvolvimento da CCDC após a infecção pelo T. cruzi . 171171. Casares-Marfil D, Strauss M, Bosch-Nicolau P, Lo Presti MS, Molina I, Chevillard C, et al. A Genome-Wide Association Study Identifies Novel Susceptibility loci in Chronic Chagas Cardiomyopathy. Clin Infect Dis. 2021;73(4):672-679. doi: 10.1093/cid/ciab090.
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4.5. Histopatologia Peculiar da Doença de Chagas

Na fase aguda da infecção, a adesão e a penetração do parasito nas células do hospedeiro ocorrem por meio de lecitinas que se ligam a resíduos de carboidratos existentes na membrana da célula hospedeira, principalmente o ácido siálico. Revisão recente sobre família de proteínas humanas ligantes de galactosídeos, denominadas galectinas, advoga por sua atuação significante na imunomodulação inata e adaptativa à infecção pelo T. cruzi, com potenciais implicações fisiopatológicas e terapêuticas. 263263. Poncini CV, Benatar AF, Gomez KA, Rabinovich GA. Galectins in Chagas Disease: A Missing Link Between Trypanosoma cruzi Infection, Inflammation, and Tissue Damage. Front Microbiol. 2022;12:794765. doi: 10.3389/fmicb.2021.794765.
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Formas tripomastigotas transformam-se no interior das células do hospedeiro em formas amastigotas, mas, enquanto as células parasitadas se mantêm íntegras, não se observa reação inflamatória local. Quando a célula parasitada se rompe, há liberação das formas epi, tripo e amastigotas do parasito, íntegras ou degeneradas, bem como de componentes celulares que atuam como imunógenos (por exemplo mitocôndrias, restos de miofibrilas) no meio extracelular, estimulando a presença de mediadores inflamatórios, que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, fatores tipicamente implicados na exacerbação do processo inflamatório.

Na fase aguda inicial, a inflamação é focal e associada topograficamente ao parasitismo intenso, podendo confluir e tornar-se difusa. Em contraste, na fase crônica, a situação é mais obscura e complexa, pois embora se verifique reação inflamatória ativa, o parasitismo é escasso e não explica completamente os focos inflamatórios. Por isso, tem-se aventado a hipótese de hipersensibilidade tardia e de autoimunidade na manutenção da inflamação e das lesões na fase crônica da doença, explicada por: (1) moléculas do parasito e de miocardiócitos têm alguma semelhança estrutural, o que poderia explicar propriedades antigênicas comuns e reação imunitária cruzada: in vitro , linfócitos sensibilizados ao T. cruzi têm ação citotóxica contra miocardiócitos; (2) o infiltrado inflamatório mononuclear e a eventual formação de granulomas sugerem possível reação de hipersensibilidade tardia.

Esses aspectos mais controversos da fisiopatologia das lesões inflamatórias da fase crônica da cardiomiopatia da DC foram parcialmente esclarecidos por estudos recentes usando testes mais sensíveis para detecção do parasito. Esses testes sugerem que, mesmo escassa, a persistência parasitária nos tecidos é fonte contínua de antígenos, que podem mediar resposta inflamatória de baixo grau, mas virtualmente incessante.

Técnicas de biologia molecular, como a reação em cadeia da polimerase (PCR), aplicadas em fragmentos miocárdicos de pacientes com a CCDC, mostram DNA do T. cruzi nos focos inflamatórios em praticamente todos os casos estudados. Além disso, o acúmulo de linfócitos T CD8+, que predominam na miocardite crônica, correlaciona-se com a presença focal de antígenos parasitários. É possível que, além de tripanossomas degenerados, a ruptura celular promova liberação de microrganismos que estariam no citoplasma dos parasitas. Essa hipótese vem da observação de que biópsias endomiocárdicas de pacientes com CCDC evidenciaram micropartículas e nanovesículas elétron-lucentes contendo DNA de arqueias - microrganismos mais antigos da natureza, que podem parasitar tripanossomos - na região dos focos inflamatórios. 264264. Higuchi ML, Kawakami J, Ikegami R, Clementino MB, Kawamoto FM, Reis MM, et al. Do Archaea and Bacteria Co-Infection Have a Role in the Pathogenesis of Chronic Chagasic Cardiopathy? Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104 Suppl 1:199-207. doi: 10.1590/s0074-02762009000900026.
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Arqueias, numerosas no soro de pacientes com IC por DC, associam-se a inflamação, pois captam proteínas do interstício e geram resposta imune com linfócitos T CD8+, sem resposta de células T CD4+. Já arqueias lipídicas estão aumentadas na FIDC, assim como exossomos protetores que captam AMZ1 (metaloprotease específica de arqueia) do meio externo, impedindo a ativação das enzimas e protegendo contra a degradação do colágeno e a inflamação. Assim, por essa hipótese, arqueias poderiam ter papel fundamental no surgimento de inflamação miocárdica e dilatação da microcirculação. 265265. Higuchi ML, Kawakami JT, Ikegami RN, Reis MM, Pereira JJ, Ianni BM, et al. Archaea Symbiont of T. cruzi Infection May Explain Heart Failure in Chagas Disease. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:412. doi: 10.3389/fcimb.2018.00412.
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Ainda do ponto de vista da histopatologia da DC, pesquisas antigas evidenciaram que a infecção pelo T. cruzi tenha inclusive certo tropismo para o tecido adiposo e que esse fato possa constituir outro elo fisiopatológico da extensa alça de alterações inflamatórias presentes na fase crônica, eventualmente passível de exploração como alvo terapêutico. 266266. Andrade ZA, Silva HR. Parasitism of Adipocytes by Trypanosoma cruzi. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1995;90(4):521-2. doi: 10.1590/s0074-02761995000400018.
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267. Combs TP, Nagajyothi, Mukherjee S, Almeida CJ, Jelicks LA, Schubert W, et al. The Adipocyte as an Important Target Cell for Trypanosoma cruzi Infection. J Biol Chem. 2005;280(25):24085-94. doi: 10.1074/jbc.M412802200.
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- 268268. Nagajyothi F, Desruisseaux MS, Machado FS, Upadhya R, Zhao D, Schwartz GJ, et al. Response of Adipose Tissue to Early Infection with Trypanosoma cruzi (Brazil strain). J Infect Dis. 2012;205(5):830-40. doi: 10.1093/infdis/jir840.
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4.6. Lesões da Microcirculação Coronária

Diversas manifestações clínicas em pacientes com a CCDC mimetizam as que ocorrem em doentes afetados por doença obstrutiva coronária. Assim, constata-se que cerca de 30-40% deles exibem precordialgia, embora usualmente atípica por não guardar relação nítida com o esforço físico e ter duração muito variável, por longos períodos sintomáticos. O ECG desses pacientes, com frequência, exibe alterações de ST-T, além de áreas de inatividade elétrica, simulando alterações comumente devidas a isquemia e/ou infarto do miocárdio. Ainda mais caracteristicamente, os pacientes com CCDC com frequência apresentam alterações de mobilidade parietal ventricular semelhantes às que decorrem de necrose e infarto associado a obstruções coronárias. Finalmente, variados distúrbios perfusionais miocárdicos são descritos em pacientes em diversas fases da história natural da CCDC.

Todavia, todas essas alterações estruturais e funcionais são encontradas na presença de coronárias subepicárdicas angiograficamente normais e sem aterosclerose precocemente detectável por angiotomografia. 269269. Cardoso S, Azevedo Filho CF, Fernandes F, Ianni B, Torreão JA, Marques MD, et al. Lower Prevalence and Severity of Coronary Atherosclerosis in Chronic Chagas’ Disease by Coronary Computed Tomography Angiography. Arq Bras Cardiol. 2020;115(6):1051-60. doi: 10.36660/abc.20200342.
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Em conjunto, essas alterações fisiopatológicas são atribuídas a anormalidades estruturais e de regulação coronária em nível microvascular. Histologicamente, descreve-se vasodilatação extrema, não vista em outras CMD, com redução da pressão de perfusão distal, miocitólise e isquemia em regiões limítrofes de dupla irrigação coronariana (zonas de “ watershed ” vascular, como, por exemplo, na região da crux cordis , em que artéria septal, ramo da artéria descendente anterior, compete com artéria originada da coronária direita), postuladas como mais suscetíveis a isquemia. 270270. Higuchi ML, Benvenuti LA, Reis MM, Metzger M. Pathophysiology of the Heart in Chagas’ Disease: Current Status and New Developments. Cardiovasc Res. 2003;60(1):96-107. doi: 10.1016/s0008-6363(03)00361-4.
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Admite-se que tais lesões isquêmicas possam contribuir para a instalação de áreas acinéticas e aneurismas ventriculares, como no adelgaçamento da ponta e na fibrose típica inferolateral frequentemente detectada como origem de taquicardia ventricular sustentada (TVS).

Consequência comum desses distúrbios microcirculatórios é a fibrose, que se desenvolve lenta e progressivamente, com deposição de fibronectina, laminina e colágeno no interstício, levando à expansão e distensão da matriz extracelular e contribuindo para perda progressiva da atividade contrátil do miocárdio e aparecimento de arritmias cardíacas. Não há outra miocardite humana em que a fibrose se desenvolva de forma tão intensa e com características tão peculiares como na CCDC. 271271. Chaves AT, Menezes CAS, Costa HS, Nunes MCP, Rocha MOC. Myocardial Fibrosis in Chagas Disease and Molecules Related to Fibrosis. Parasite Immunol. 2019;41(10):e12663. doi: 10.1111/pim.12663.
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4.7. Aplicações Terapêuticas Potenciais de Alvos Fisiopatológicos na Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas

Diversas investigações recentes focalizaram variadas alterações fisiopatológicas, com potencial de constituir alvos terapêuticos para se influenciar favoravelmente a história natural da infecção pelo T. cruzi ou mesmo da CCDC. O próprio ciclo vital do parasito, mediante novos conhecimentos de sua interação com o hospedeiro humano, e o vetor como hospedeiro intermediário, com suas características genéticas melhor compreendidas, poderão ser revisitados com vistas a possibilidades terapêuticas de efeito tripanocida. 209209. Martín-Escolano J, Marín C, Rosales MJ, Tsaousis AD, Medina-Carmona E, Martín-Escolano R. An Updated View of the Trypanosoma cruzi Life Cycle: Intervention Points for an Effective Treatment. ACS Infect Dis. 2022;8(6):1107-15. doi: 10.1021/acsinfecdis.2c00123.
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Mas é sobre a possibilidade de modulação da resposta inflamatória que residem as perspectivas mais recentemente divisadas. Por exemplo, há demonstração de que, nas formas indeterminada e cardiomiopática da DC, existem mecanismos diversificados de ativação inflamatória da IL-1Beta. 143143. Medeiros NI, Pinto BF, Elói-Santos SM, Teixeira-Carvalho A, Magalhães LMD, Dutra WO, et al. Evidence of Different IL-1β Activation Pathways in Innate Immune Cells from Indeterminate and Cardiac Patients with Chronic Chagas Disease. Front Immunol. 2019;10:800. doi: 10.3389/fimmu.2019.00800.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00800...
Assim, após estudo pré-clínico, evidenciando redução de fibrose com inibidor do fator TGF-beta, 157157. Ferreira RR, Abreu RDS, Vilar-Pereira G, Degrave W, Meuser-Batista M, Ferreira NVC, et al. TGF-β Inhibitor Therapy Decreases Fibrosis and Stimulates Cardiac Improvement in a Pre-Clinical Study of Chronic Chagas’ Heart Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(7):e0007602. doi: 10.1371/journal.pntd.0007602.
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o antagonismo dessa citocina passa a representar um importante alvo terapêutico nesse contexto. 272272. Waghabi MC, Ferreira RR, Abreu RDS, Degrave W, Souza EM, Bailly S, et al. Transforming Growth Factor-ß as a Therapeutic Target for the Cardiac Damage of Chagas Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210395. doi: 10.1590/0074-02760210395.
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Ademais, há evidências de que as formas clínicas da DC (indeterminada e cardiomiopática) envolvam diferentes subpopulações de células de memória imunológica CD4- e CD8- e abram a perspectiva de nova estratégia anti-inflamatória para controle da DC no coração. 273273. Passos LSA, Koh CC, Magalhães LMD, Nunes MDCP, Gollob KJ, Dutra WO. Distinct CD4-CD8-(Double-Negative) Memory T-Cell Subpopulations Are Associated with Indeterminate and Cardiac Clinical forms of Chagas Disease. Front Immunol. 2021;12:761795. doi: 10.3389/fimmu.2021.761795.
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Uma visão aprofundada sobre vários aspectos hipoteticamente ligados a múltiplas estratégias visando controlar o parasito e suas consequências inflamatórias para se melhorar o prognóstico de indivíduos infectados foi recentemente divulgada. 274274. Lannes-Vieira J. Multi-Therapeutic Strategy Targeting Parasite and Inflammation-Related Alterations to Improve Prognosis of Chronic Chagas Cardiomyopathy: A Hypothesis-Based Approach. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e220019. doi: 10.1590/0074-02760220019.
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Em outra linha de pesquisa sobre fármacos naturais dotados de potente atividade anti-inflamatória e antioxidante, como o curcumin e o resveratrol, resultados em animais de experimentação foram revistos e encorajam futuras iniciativas em humanos. 275275. Imperador CHL, Scarim CB, Bosquesi PL, Lopes JR, Cardinalli Neto A, Giarolla J, et al. Resveratrol and Curcumin for Chagas Disease Treatment-A Systematic Review. Pharmaceuticals. 2022;15(5):609. doi: 10.3390/ph15050609.
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Estudo pioneiro randomizado em pequena amostra de 37 pacientes com CCDC reportou que a terapia com o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), usada em aplicações clínicas como suporte para quimioterapia e transplante de medula óssea, visando controlar outros contextos de doenças, e também com resultados promissores em camundongos infectados pelo T. cruzi , apresenta boa tolerabilidade ao tratamento durante 1 ano, sugerindo a possibilidade de pesquisas mais extensas a serem realizadas com esse fator G-CSF em humanos com CCDC. 276276. Macedo CT, Larocca TF, Noya-Rabelo M, Aras R Jr, Macedo CRB, Moreira MI, et al. Efficacy and Safety of Granulocyte-Colony Stimulating Factor Therapy in Chagas Cardiomyopathy: A Phase II Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Front Cardiovasc Med. 2022;9:864837. doi: 10.3389/fcvm.2022.864837.
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Finalmente, o enfoque sobre o polimorfismo genético, que regula fisiopatologicamente níveis de fatores pró- e anti-inflamatórios (como exemplificado por IL-10), tem sido recentemente revisitado mediante meta-análise de vários estudos em diversas subpopulações de indivíduos infectados pelo T. cruzi , com a perspectiva de obter biomarcadores preditores de risco de desenvolvimento de CCDC e eventualmente servir para se monitorar a evolução e as intervenções terapêuticas nesse contexto. 277277. Grijalva A, Vaulet LG, Agüero RN, Toledano A, Risso MG, Braghini JQ, et al. Interleukin 10 Polymorphisms as Risk Factors for Progression to Chagas Disease Cardiomyopathy: A Case-Control Study and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:946350. doi: 10.3389/fimmu.2022.946350.
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5. História Natural

5.1. A Miocardite Aguda da Doença de Chagas

A miocardite aguda da DC tem incidência variável decorrente da carga e cepa parasitária, do hospedeiro e da via de infecção (oral ou vetorial clássica, principalmente). Dependendo da ferramenta utilizada para o diagnóstico, a detecção de miocardite pode variar de 40% a 100% na fase aguda da infecção pelo T. cruzi . 278278. Camandaroba EL, Lima CMP, Andrade SG. Oral Transmission of Chagas Disease: Importance of Trypanosoma cruzi Biodeme in the Intragastric Experimental Infection. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2002;44(2):97-103. doi: 10.1590/s0036-46652002000200008.
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279. Pinto AY, Valente SA, Valente VC, Ferreira AG Jr, Coura JR. Acute Phase of Chagas Disease in the Brazilian Amazon Region: Study of 233 Cases from Pará, Amapá and Maranhão Observed between 1988 and 2005. Rev Soc Bras Med Trop. 2008;41(6):602-14. doi: 10.1590/s0037-86822008000600011.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682200800...

280. Marques J, Mendoza I, Noya B, Acquatella H, Palacios I, Marques-Mejias M. ECG Manifestations of the Biggest Outbreak of Chagas Disease due to Oral Infection in Latin-America. Arq Bras Cardiol. 2013;101(3):249-54. doi: 10.5935/abc.20130144.
https://doi.org/10.5935/abc.20130144...
- 281281. Sanches TL, Cunha LD, Silva GK, Guedes PM, Silva JS, Zamboni DS. The Use of a Heterogeneously Controlled Mouse Population Reveals a Significant Correlation of Acute Phase Parasitemia with Mortality in Chagas Disease. PLoS One. 2014;9(3):e91640. doi: 10.1371/journal.pone.0091640.
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Conforme amplamente discutido no capítulo sobre a patogênese da DC, a anatomopatologia na fase aguda está diretamente relacionada ao parasitismo das células cardíacas, à reação inflamatória imediatamente suscitada pelo processo infeccioso e à perturbação microcirculatória consequente. 282282. Prado CM, Jelicks LA, Weiss LM, Factor SM, Tanowitz HB, Rossi MA. The Vasculature in Chagas Disease. Adv Parasitol. 2011;76:83-99. doi: 10.1016/B978-0-12-385895-5.00004-9.
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Há lesões inflamatórias no miocárdio, endocárdio, pericárdio e sistema nervoso autônomo intramural do coração e de vários outros órgãos, à semelhança do verificado em miocardites virais. Nas colorações com hematoxilina-eosina e Giemsa, podem-se evidenciar, com certa facilidade, formas amastigotas do parasito. 283283. Souza DS, Araujo MT, Santos PRSG, Furtado JC, Figueiredo MT, Povoa RM. Anatomopathological Aspects of Acute Chagas Myocarditis by Oral Transmission. Arq Bras Cardiol. 2016;107(1):77-80. doi: 10.5935/abc.20160110.
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, 284284. Miziara HL, Santos BG, Lopes ER, Tafuri WR, Chapadeiro E. Contribuição ao Conhecimento do Quadro Anatomopatológico do Coração na Doença de Chagas. Rev Soc Bras Med Trop. 1984;17:101-5. doi: 10.1590/S0037-86821984000200010.
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De característico, podem-se encontrar pequenos nódulos enfileirados com aspecto de contas de rosário, aos quais se denomina epicardite moniliforme. Conquanto ocorra verdadeira pancardite, frequentemente há preservação das valvas cardíacas, estruturas tipicamente avasculares. As lesões cardíacas têm intensidade bastante influenciada pela via de infecção (oral ou vetorial clássica), podendo cursar, na maioria dos casos, de forma muito benigna, virtualmente oligossintomática, ou, ao contrário, muito grave, acarretando inclusive a morte do paciente. 283283. Souza DS, Araujo MT, Santos PRSG, Furtado JC, Figueiredo MT, Povoa RM. Anatomopathological Aspects of Acute Chagas Myocarditis by Oral Transmission. Arq Bras Cardiol. 2016;107(1):77-80. doi: 10.5935/abc.20160110.
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284. Miziara HL, Santos BG, Lopes ER, Tafuri WR, Chapadeiro E. Contribuição ao Conhecimento do Quadro Anatomopatológico do Coração na Doença de Chagas. Rev Soc Bras Med Trop. 1984;17:101-5. doi: 10.1590/S0037-86821984000200010.
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- 285285. Torres CM, Duarte E. Miocardite na Forma Aguda da Doença de Chagas. Mem. Inst Oswaldo Cruz. 1948-1949;46(4):759-93. doi: 10.1590/S0074-02761948000400006.
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Os aspectos clínicos têm sido mais focados recentemente no que respeita à miocardite provocada pelo T. cruzi após transmissão oral (por ingestão de alimentos não preparados higienicamente e contaminados por barbeiros macerados ou seus dejetos junto com o material alimentar), verificando-se com muita frequência aspectos subclínicos. A inflamação aguda pode ter início pouco antes do desaparecimento da febre, o que ocorre em média cerca de 15 a 20 dias do início da doença. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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Alguns pacientes, à semelhança do que ocorre nas miocardites virais, podem manifestar sintomas de dor precordial, dispneia e palpitações, às vezes simulando quadros de doença arterial coronária. 286286. Sagar S, Liu PP, Cooper LT Jr. Myocarditis. Lancet. 2012;379(9817):738-47. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60648-X.
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Comumente, encontra-se taquicardia e, nos casos mais graves, sintomas e sinais de IC aguda em que alguns pacientes apresentam o perfil hemodinâmico C (má perfusão tissular e congestão pulmonar e/ou sistêmica). 287287. Custodio LC, Moraes JC, Dantas AL, Figueiredo MTS, Póvoa R, Bianco HT et al. Perfil Clínico Hemodinâmico da Insuficiência Cardíaca na Doença de Chagas Aguda. In: 28th Congresso Brasileiro De Insuficiência Cardíaca Aguda; 2019. Fortaleza: DEIC; 2019, p. 7-60. No ECG, registram-se alterações inespecíficas da repolarização ventricular, complexos QRS de baixa voltagem, extrassístoles supra ou ventriculares, podendo inclusive ocorrer supradesnivelamento mantido do segmento ST. Os distúrbios de condução atrioventricular ou mesmo intraventricular, comuns na fase crônica, são menos frequentes na miocardite da fase aguda. 279279. Pinto AY, Valente SA, Valente VC, Ferreira AG Jr, Coura JR. Acute Phase of Chagas Disease in the Brazilian Amazon Region: Study of 233 Cases from Pará, Amapá and Maranhão Observed between 1988 and 2005. Rev Soc Bras Med Trop. 2008;41(6):602-14. doi: 10.1590/s0037-86822008000600011.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682200800...
, 288288. Souza DSM, Almeida AJB, Costa FA, de Goes E, Figueiredo MTS, Póvoa RMS. O Eletrocardiograma na Fase Aguda da Doença de Chagas por Transmissão Oral. Rev Bras Cardiol. 2013;26(2):127-30.

O ECO detecta frequentemente derrame pericárdico de proporções variáveis, com hipocontratilidade difusa de ambos os ventrículos, sendo um apanágio dos casos de miocardite mais graves. 289289. Barbosa-Ferreira JM, Guerra JA, Santana Filho FS, Magalhães BM, Coelho LI, Barbosa M. Cardiac Involvement in Acute Chagas’ Disease Cases in the Amazon Region. Arq Bras Cardiol. 2010;94(6):147-9. doi: 10.1590/s0066-782x2010000600023.
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A hipótese mais aceita para evolução fatal em porcentagem mais significativa de pacientes em que a transmissão foi por via oral deve-se a que um grande inóculo, com elevada carga parasitária ingerida, ocorreu, além de facilitada pela intensa penetração do parasita através da mucosa gastrointestinal, muito permeável ao T. cruzi . 4848. Bruneto EG, Fernandes-Silva MM, Toledo-Cornell C, Martins S, Ferreira JMB, Corrêa VR, et al. Case-Fatality from Orally-transmitted Acute Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2021;72(6):1084-92. doi: 10.1093/cid/ciaa1148.
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, 290290. Vazquez BP, Vazquez TP, Miguel CB, Rodrigues WF, Mendes MT, Oliveira CJ, et al. Inflammatory Responses and Intestinal Injury Development During Acute Trypanosoma cruzi Infection are Associated with the Parasite Load. Parasit Vectors. 2015;8:206. doi: 10.1186/s13071-015-0811-8.
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Em estudo envolvendo 126 indivíduos com idade < 18 anos, nos quais a forma aguda foi diagnosticada em sua maioria (68,3%) após transmissão oral e seguidos por 10,9 anos, a evolução foi considerada benigna, embora 2,4% tivessem persistido com alterações cardíacas. 291291. Pinto AYDN, Valente VDC, Valente SADS, Motta TAR, Ventura AMRDS. Clinical, Cardiological and Serologic Follow-Up of Chagas Disease in Children and Adolescents from the Amazon Region, Brazil: Longitudinal Study. Trop Med Infect Dis. 2020;5(3):139. doi: 10.3390/tropicalmed5030139.
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A história natural da fase aguda da DC causada por transmissão vetorial clássica (dejetos do inseto hematófago) inclui elevada fração de indivíduos cuja infecção não é sequer diagnosticada por serem assintomáticos ou oligossintomáticos e que evoluem para remissão praticamente espontânea dos escassos sintomas. Em reduzida proporção dos casos, a infecção aguda pelo T. cruzi pode ser fatal (estimativa de 3-5% dos casos sintomáticos, por miocardite e/ou meningoencefalite fulminante).

A história natural da miocardite da fase aguda causada por transmissão vetorial clássica 292292. Rassi A. Clínica: Fase Aguda. In: Brenner Z, Andrade Z, editors. Trypanosoma cruzi e Doença de Chagas. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1979. , 293293. Dias JCP. Revisão Geral e Evolução Imediata de Casos Agudos de Doença de Chagas Estudados No Posto Avançado Emmanuel Dias (Bambuí, MG, Brasil) entre 1940 e 1969. Rev Med Minas Gerais. 2009;19(4):325-35. é menos esclarecida do que a registrada em micro surtos recentemente verificados após transmissão oral. Entretanto, é patente que casos mais sintomáticos se associam a desfechos desfavoráveis pela óbvia razão de ocorrerem em condições de miocardite aguda mais intensa. 294294. Souza DM, Povoa RMS. Aspectos Epidemiológicos e Clínicos da Doença de Chagas Aguda no Brasil e na América Latina. Rev Soc Cardiol do Estado de São Paulo. 2016;26(4):222-9. Todavia, de forma geral, a grande maioria dos indivíduos agudamente infectados pelo T. cruzi evoluem para a fase crônica e são caracterizados como tendo inicialmente a FIDC.

A história natural da miocardite aguda da DC e da FIDC ainda apresenta aspectos obscuros e controversos. Alguns estudos avaliaram de forma adequada essa evolução. Entretanto, diversas influências podem enviesar os resultados, tais como, faixa etária da população acometida, via de transmissão, carga e cepa parasitária, tempo de acompanhamento, além do tratamento etiológico pregresso, o que, aliás, tem o potencial de descaracterizar completamente - em sentido benéfico - a história natural.

Em estudo transversal realizado no município de Bambuí (MG), nas décadas de 1940-1950, a partir de fase aguda da DC diagnosticada após transmissão vetorial clássica, foi descrita 8,3% de letalidade na fase aguda de crianças < 10 anos. De 130 indivíduos acompanhados entre 1 e 3 anos após a fase aguda, 71,5% não apresentaram alterações no ECG e 30% tinham a área cardíaca normal. Após 3 a 5 anos, esses números foram, respectivamente, 65,7% e 87,5%. Deve-se lembrar que essa amostra populacional era basicamente composta de crianças em época pós-segunda guerra mundial e que não receberam tratamento etiológico. 293293. Dias JCP. Revisão Geral e Evolução Imediata de Casos Agudos de Doença de Chagas Estudados No Posto Avançado Emmanuel Dias (Bambuí, MG, Brasil) entre 1940 e 1969. Rev Med Minas Gerais. 2009;19(4):325-35. , 295295. Dias JCP. Doença de Chagas em Bambuí, Minas Gerais, Brasil: Estudo Clínico-epidemiológico a Partir da Fase Aguda, entre 1940 e 1982 [dissertation]. Belo Horizonte: Universidade Federal de Minas Gerais; 1982. , 296296. Dias JCP. Etiopatogenia e História Natural da Doença de Chagas Humana. Rev Patol Trop. 1985;14(1):17-29. doi: 10.5216/rpt.v14i1.21258.
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Em outro enfoque, mais recente, sobre história natural da DC, em dois grupos distintos de pacientes, o primeiro acompanhado desde o diagnóstico da fase aguda e o segundo, a partir da FIDC, avaliou-se o risco de desenvolvimento de cardiomiopatia crônica, por meio de revisão sistemática e meta-análise de 32 estudos. Considerou-se como diagnóstico de cardiomiopatia crônica o aparecimento de arritmias ou alterações no ECG, evidências de anormalidades na contração ventricular ao ECO ou mortalidade associada com a DC. Após a fase aguda, o risco estimado anual de evoluir para cardiopatia crônica foi elevado, de 4,6% (IC 95%, 2,7%-7,9%; I2 = 86,6%; τ2 [ ln scale ] = 0,4946). Já nos indivíduos acompanhados a partir da FIDC, esse risco foi de 1,9% (IC 95%, 1,3%-3,0%; I2 = 98,0%; τ2 [ ln scale ] = 0,9992). 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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Estudos observacionais caracterizam a miocardite como potencial causa subdiagnosticada de IC aguda, que poderia evoluir para morte súbita, ou, mais tardia e comumente, como CMD. O prognóstico é considerado bom a curto prazo para o grupo de indivíduos que não expressam manifestações clínicas de acometimento cardíaco, ou quando há plena remissão da depressão miocárdica biventricular. Não há comprovação de quantos pacientes com miocardite clinicamente detectada na fase aguda recuperam a função ventricular, mas, a longo prazo, venham a apresentar CMD. Entretanto, observações bastante antigas relatam que o prognóstico de pacientes em que a fase aguda foi manifesta e a doença diagnosticada seja consideravelmente mais adverso do que quando a miocardite aguda passou sem percepção clínica. 293293. Dias JCP. Revisão Geral e Evolução Imediata de Casos Agudos de Doença de Chagas Estudados No Posto Avançado Emmanuel Dias (Bambuí, MG, Brasil) entre 1940 e 1969. Rev Med Minas Gerais. 2009;19(4):325-35. , 295295. Dias JCP. Doença de Chagas em Bambuí, Minas Gerais, Brasil: Estudo Clínico-epidemiológico a Partir da Fase Aguda, entre 1940 e 1982 [dissertation]. Belo Horizonte: Universidade Federal de Minas Gerais; 1982. , 296296. Dias JCP. Etiopatogenia e História Natural da Doença de Chagas Humana. Rev Patol Trop. 1985;14(1):17-29. doi: 10.5216/rpt.v14i1.21258.
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Há evidência por casos anedóticos e registros da OMS referindo que alguns indivíduos com miocardite aguda evoluem diretamente para a fase crônica com graves manifestações clínicas, sem passar pelo caracteristicamente longo período da FIDC. 3838. World Health Organization. Control of Chagas Disease: Second Report of the WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series [Intenet]. Geneva: WHO; 2002 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42443/WHO_TRS_905.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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Finalmente, como ocorre com outras etiologias potenciais de miocardite, explora-se o acesso atual a ferramentas diagnósticas que sejam de baixo custo, no sentido de prever o risco de eventos cardiovasculares e guiar a terapêutica. Nesse contexto, além da restrição logística de acessibilidade, permanece por se determinar o real papel da biópsia miocárdica e da RMC para abordagem de pacientes com suspeita de miocardite aguda de etiologia da DC. 298298. Montera MW, Mesquita ET, Colafranceschi AS, Oliveira AM Jr, Rabischoffsky A, Ianni BM, et al. I Diretriz Brasileira de Miocardites e Pericardites. Arq Bras Cardiol. 2013;100(4):1-36. doi: 10.5935/abc.2013S004.
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5.2. A Forma Indeterminada e as Síndromes Clínicas da Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas

5.2.1. História Natural da Fase Crônica da Doença de Chagas

Após a fase aguda, os indivíduos infectados pelo T. cruzi não tratados evoluem para a forma indeterminada da fase crônica, ou simplesmente FIDC. 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
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, 300300. Dias JC. The Indeterminate form of Human Chronic Chagas’ Disease: A Clinical Epidemiological Review. Rev Soc Bras Med Trop. 1989;22(3):147-56. doi: 10.1590/s0037-86821989000300007.
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Essa é classicamente definida pela evidência de infecção pelo T. cruzi , confirmada por exame sorológico ou parasitológico, na ausência de sintomas e sinais físicos da doença e de anormalidades no ECG em repouso e ao estudo radiológico do tórax, esôfago e cólon. 301301. I Reunião de Pesquisa Aplicada em doença de Chagas: Validade do conceito de forma indeterminada. Rev Soc Bras Med Trop. 1985;18:46. Pacientes classificados na FIDC têm excelente prognóstico de médio prazo (5 a 10 anos de seguimento), sendo as mortes entre eles muito raras e provavelmente não mais frequentes que as ocorrendo em grupos de indivíduos pareados por sexo e idade sem infecção pelo T. cruzi . 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
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, 300300. Dias JC. The Indeterminate form of Human Chronic Chagas’ Disease: A Clinical Epidemiological Review. Rev Soc Bras Med Trop. 1989;22(3):147-56. doi: 10.1590/s0037-86821989000300007.
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Embora muitos indivíduos possam permanecer indefinidamente com a FIDC, observa-se em outros que, algumas décadas após a infecção aguda, a DC torna-se clinicamente evidente por acometimento específico de órgãos, principalmente coração, esôfago e cólon, caracterizando as formas clínicas crônicas determinadas: cardíaca, digestiva ou mista (cardiodigestiva).

Estudos epidemiológicos em áreas endêmicas, observações em doadores de sangue e resultado de meta-análise, após revisão sistemática, mostraram que cerca de 2% dos pacientes evoluem, a cada ano, a partir da FIDC para uma forma clínica da doença. 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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, 302302. Sabino EC, Ribeiro ALP, Salemi VM, Oliveira CDO, Antunes AP, Menezes MM, et al. Ten-year Incidence of Chagas Cardiomyopathy Among Asymptomatic Trypanosoma cruzi-Seropositive former Blood Donors. Circulation. 2013;127(10):1105-15. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.123612.
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No Brasil, estima-se que cerca de 20% a 30% dos pacientes desenvolvem a forma cardíaca, de 5% a 8%, esofagopatia, e de 4% a 6%, colopatia. Com o envelhecimento da população, parcela maior dos infectados tende a evoluir para a forma cardíaca, embora o reconhecimento da real prevalência fique prejudicado pela coexistência de outras doenças cardiovasculares típicas da senescência. 303303. Ribeiro ALP, Marcolino MS, Prineas RJ, Lima-Costa MF. Electrocardiographic Abnormalities in Elderly Chagas Disease Patients: 10-Year Follow-Up of the Bambui Cohort Study of Aging. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000632. doi: 10.1161/JAHA.113.000632.
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Há significativas diferenças geográficas nas manifestações clínicas da DC em diversas regiões da América Latina e síndromes digestivas são menos comumente relatadas fora do Brasil. Do ponto de vista epidemiológico e clínico, a cardiomiopatia crônica é a forma mais importante da DC em decorrência de suas elevadas morbidade e mortalidade associadas e consequente impacto médico e social.

5.2.2. Forma Indeterminada da Doença de Chagas: Importância do Conceito e Alterações aos Exames Complementares Mais Sofisticados

O termo “forma indeterminada” foi utilizado, pela primeira vez, por Carlos Chagas, em 1916, para designar a infecção pelo T. cruzi na “ausência de qualquer das síndromes clínicas predominantes” da doença. 229229. Chagas C. Processos Patojenicos da Tripanozomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1916;8(2):5-36. doi: 10.1590/S0074-02761916000200002.
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O seu potencial evolutivo foi descrito originalmente por Eurico Villela e Carlos Chagas em 1923 304304. Chagas C, Villela E. Forma Cardíaca da Trypanosomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1922;14(1):5-61. e ressaltado, na década de 1950, por Laranja et al., 305305. Laranja FS, Dias E, Miranda A, Nobrega G. Chagas’ Disease; a Clinical, Epidemiologic, and Pathologic Study. Circulation. 1956;14(6):1035-60. doi: 10.1161/01.cir.14.6.1035.
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que definiram como FIDC o período assintomático de cerca de 10 a 30 anos entre o fim da fase aguda e o estabelecimento tardio da cardiopatia da infecção crônica.

Desde então, diversos autores utilizaram diferentes termos para se referir a esse estágio da doença, incluindo forma latente, assintomática, subclínica, laboratorial ou de “cardíacos potenciais”, sem padronização estrita dos critérios diagnósticos e levando a interpretações diferentes e até conflitantes sobre o real significado da FIDC.

Foi nesse contexto que um grupo de especialistas reunidos em Araxá, Minas Gerais, em 1984, elaborou um documento consensual reafirmando a validade do conceito da FIDC, bem como definindo os critérios diagnósticos objetivos citados acima. 301301. I Reunião de Pesquisa Aplicada em doença de Chagas: Validade do conceito de forma indeterminada. Rev Soc Bras Med Trop. 1985;18:46. O consenso ressaltou que a existência de alterações à propedêutica mais sofisticada não invalida o conceito acima exposto, reforçando o bom prognóstico dos casos em médio prazo, como confirmado pelo seguimento clínico e pelo ECG e ECO. 211211. Ianni BM, Arteaga E, Frimm CC, Barretto ACP, Mady C. Chagas’ Heart Disease: Evolutive Evaluation of Electrocardiographic and Echocardiographic Parameters in Patients with the Indeterminate form. Arq Bras Cardiol. 2001;77(1):59-62. doi: 10.1590/s0066-782x2001000700006.
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Existem críticas e sugestões de modificação do conceito de FIDC, como a substituição da normalidade à radiografia de tórax pelo ECO normal para a definição da presença da FIDC 306306. Marin-Neto JA, Almeida Filho OC, Pazin-Filho A, Maciel BC. Indeterminate form of Chagas’ Disease. Proposal of New Diagnostic Criteria and Perspectives for Early Treatment of Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2002;79(6):623-7. doi: 10.1590/s0066-782x2002001500008.
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e até mesmo a abolição do termo, substituindo-o por “DC crônica sem patologia demonstrada”, quando não apenas o ECG convencional e a radiografia de tórax, mas também o ecodopplercardiograma, Holter e teste ergométrico, realizados de rotina, apresentassem resultados normais. 1111. Benassi MD, Avayú DH, Tomasella MP, Valera ED, Pesce R, Lynch S, et al. Consenso Enfermedad de Chagas 2019. Rev Argent Cardiol. 2020;88(Suppl 8):1-74. doi: 10.7775/rac.es.v90.s1.
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Entretanto, o conceito clássico de FIDC tem sido reafirmado em diretrizes nacionais e internacionais. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 77. Nunes MCP, Beaton A, Acquatella H, Bern C, Bolger AF, Echeverría LE, et al. Chagas Cardiomyopathy: An Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018;138(12):e169-e209. doi: 10.1161/CIR.0000000000000599.
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Deve-se ressaltar não ser habitual na prática clínica e em estudos epidemiológicos que se avalie rotineiramente os pacientes com DC, ECG e radiografia de tórax normais e sem manifestações digestivas, por meio da propedêutica radiológica do trato gastrointestinal, o que tem levado ao conceito operacional de “DC crônica sem cardiopatia aparente”, visto que a definição clássica de FIDC requer a exploração radiológica de esôfago e cólon. 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
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À medida que os métodos de investigação utilizados se tornaram mais sofisticados, várias alterações, geralmente discretas e sem implicações prognósticas, puderam ser detectadas nesses indivíduos, como relatado em estudos com ecodopplercardiograma, ventriculografia radioisotópica, teste ergométrico, ergoespirometria, provas autonômicas e ECG dinâmico. 204204. Ribeiro ALP, Moraes RS, Ribeiro JP, Ferlin EL, Torres RM, Oliveira E, et al. Parasympathetic Dysautonomia Precedes Left Ventricular Systolic Dysfunction in Chagas Disease. Am Heart J. 2001;141(2):260-5. doi: 10.1067/mhj.2001.111406.
https://doi.org/10.1067/mhj.2001.111406...
, 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682199800...
, 307307. Barretto AC, Azul LG, Mady C, Ianni BM, Vianna CB, Belloti G, et al. Indeterminate form of Chagas’ Disease. A Polymorphic Disease. Arq Bras Cardiol. 1990;55(6):347-53. , 308308. Ortiz J, Barretto AC, Matsumoto AY, Mônaco CA, Ianni B, Marotta RH, et al. Segmental Contractility Changes in the Indeterminate form of Chagas’ Disease. Echocardiographic Study. Arq Bras Cardiol. 1987;49(4):217-20. Além disso, métodos invasivos, como a biópsia endomiocárdica, mostraram alterações histológicas em pacientes com FIDC, em substancial porcentagem de casos, mas de baixa intensidade. Entre 33 pacientes com essa forma da doença submetidos à biópsia endomiocárdica, 60% mostraram alterações degenerativas, alteração no volume de fibras, edema intersticial, infiltrado inflamatório e fibrose em pequenas quantidades. 309309. Mady C, Pereira-Barretto AC, Ianni BM, Lopes EA, Pileggi F. Right Ventricular Endomyocardial Biopsy in Undetermined form of Chagas’ Disease. Angiology. 1984;35(12):755-9. doi: 10.1177/000331978403501201.
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Atualmente, a RMC fornece os mesmos dados, com a vantagem de ser método não invasivo. 310310. Torreão JA, Ianni BM, Mady C, Naia E, Rassi CH, Nomura C, et al. Myocardial Tissue Characterization in Chagas’ Heart Disease by Cardiovascular Magnetic Resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17:97. doi: 10.1186/s12968-015-0200-7.
https://doi.org/10.1186/s12968-015-0200-...
, 311311. Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, Ianni BM, Parga JR, Avila LF, et al. Myocardial Delayed Enhancement by Magnetic Resonance Imaging in Patients with Chagas’ Disease: A Marker of Disease Severity. J Am Coll Cardiol. 2005;46(8):1553-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.067.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.06.0...
Métodos ecocardiográficos mais sensíveis, como o Doppler tecidual 312312. Barros MV, Rocha MO, Ribeiro ALP, Machado FS. Doppler Tissue Imaging to Evaluate Early Myocardium Damage in Patients with Undetermined form of Chagas’ Disease and Normal Echocardiogram. Echocardiography. 2001;18(2):131-6. doi: 10.1046/j.1540-8175.2001.00131.x.
https://doi.org/10.1046/j.1540-8175.2001...
e a deformação ( strain) miocárdica longitudinal global (GLS) 313313. Barbosa MM, Rocha MOC, Vidigal DF, Carneiro RBC, Araújo RD, Palma MC, et al. Early Detection of Left Ventricular Contractility Abnormalities by Two-Dimensional Speckle Tracking Strain in Chagas’ Disease. Echocardiography. 2014;31(5):623-30. doi: 10.1111/echo.12426.
https://doi.org/10.1111/echo.12426...
medida com speckle tracking echocardiography (STE), também se mostraram alterados em pacientes na FIDC. Todavia, tais estudos ainda não tiveram seguimento suficiente para definir se os pacientes com tais alterações sutis evoluiriam de forma diferenciada e, eventualmente, com disfunção ventricular.

5.2.3. Evolução para Cardiomiopatia Crônica

O risco de desenvolvimento de cardiomiopatia crônica tem sido avaliado em estudos de coorte nos últimos 60 anos, que foram congregados em revisão sistemática e meta-análise recente. 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen....
Os seguintes desfechos cardíacos primários foram considerados nessa revisão sistemática: (1) desenvolvimento de sintomas em geral ou de IC em específico; (2) desenvolvimento de cardiomiopatia estrutural ou arritmias cardíacas, conforme observado em resultados anormais por ECG ou ecocardiografia; e (3) presença de complicações decorrentes de cardiomiopatia grave, incluindo morte súbita, mortalidade associada a IC avançada, embolia pulmonar ou AVC. Vinte e três estudos apresentaram resultados observacionais longitudinais para pacientes com a FIDC. A maioria foi de coortes prospectivas e conduzidas no Brasil ou na Argentina entre 1960 e 2005. Nos estudos que incluíram dados de idade, as médias etárias variaram de 10 anos a 44 anos, com média geral de 31 anos. A duração média do acompanhamento foi de 8,5 anos (variação de 3 anos a 18 anos). O estudo concluiu que a taxa anual estimada combinada de desenvolvimento de CCDC foi de 1,9% (IC 95%, 1,3% - 3,0%). A probabilidade cumulativa do aparecimento de evidências de cardiomiopatia foi de aproximadamente 17% em 10 anos e 31% em 20 anos. 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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Embora a taxa de evolução para cardiomiopatia seja assim estimada, ainda persistem muitas dúvidas sobre os mecanismos envolvidos na progressão da doença. Na mesma revisão sistemática citada acima, 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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os autores não encontraram diferenças quanto à taxa de evolução com base no ano das investigações (anteriores ou posteriores a 1985), no tamanho do estudo (> ou < 200 participantes), na idade média dos participantes (< ou > 32 anos) ou no sexo predominante. Entretanto, nos estudos originários do Brasil, os participantes tiveram uma taxa anual significativamente maior de desenvolvimento de cardiomiopatia (2,3%; IC 95%, 1,2% - 4,3%) em comparação com estudos de pacientes de outros países da América do Sul (1,1%; IC 95%, 0,5% - 2,4%; P = 0,05), mais uma vez ressaltando a importância de diferenças regionais no curso da doença.

De importância clínica, os autores relataram que o subgrupo de participantes que recebeu tratamento antiparasitário teve uma estimativa de taxa anual combinada significativamente menor de desenvolvimento de cardiomiopatia (1,0%; IC de 95%, 0,5% - 1,9%) em comparação com o subgrupo que não recebeu tratamento etiológico (2,3%; IC de 95%, 1,5 % - 3,5%; P = 0,03). 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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Tais resultados são coerentes com a noção fisiopatológica geral de que existam, na verdade, evidências substanciais de que a persistência (carga) do parasita seja fator primordial para a progressão da FIDC para a CCDC. Em estudo referencial, 314314. Zhang L, Tarleton RL. Parasite Persistence Correlates with Disease Severity and Localization in Chronic Chagas’ Disease. J Infect Dis. 1999;180(2):480-6. doi: 10.1086/314889.
https://doi.org/10.1086/314889...
mostrou-se, em modelo murino de infecção pelo T. cruzi , que a persistência do parasita se correlaciona com a presença de doença cardíaca e que a eliminação dos parasitas dos tecidos foi associada à melhora da inflamação.

Estudos subsequentes demonstraram que a extensão da inflamação e da fibrose e a gravidade da doença estavam associadas à persistência do DNA do parasita em lesões cardíacas observadas em pacientes com a DC. 315315. Schijman AG, Vigliano CA, Viotti RJ, Burgos JM, Brandariz S, Lococo BE, et al. Trypanosoma cruzi DNA in Cardiac Lesions of Argentinean Patients with End-Stage Chronic Chagas Heart Disease. Am J Trop Med Hyg. 2004;70(2):210-20. , 316316. Benvenuti LA, Roggério A, Freitas HF, Mansur AJ, Fiorelli A, Higuchi ML. Chronic American trypanosomiasis: Parasite Persistence in Endomyocardial Biopsies is Associated with High-Grade Myocarditis. Ann Trop Med Parasitol. 2008;102(6):481-7. doi: 10.1179/136485908X311740.
https://doi.org/10.1179/136485908X311740...
A presença de parasitemia correlaciona-se significativamente com marcadores conhecidos de progressão da doença, como prolongamento do QRS, FEVE reduzida e níveis mais elevados de troponina e da porção N-terminal do pró-hormônio do peptídeo natriurético do tipo B (NT-proBNP). 317317. Sabino EC, Ribeiro ALP, Lee TH, Oliveira CL, Carneiro-Proietti AB, Antunes AP, et al. Detection of Trypanosoma cruzi DNA in blood by PCR is Associated with Chagas Cardiomyopathy and Disease Severity. Eur J Heart Fail. 2015;17(4):416-23. doi: 10.1002/ejhf.220.
https://doi.org/10.1002/ejhf.220...

Em coorte de 1.813 pacientes com CCDC, aqueles previamente tratados com benznidazol apresentaram parasitemia significativamente reduzida, menor prevalência de marcadores de cardiomiopatia grave e menor mortalidade após 2 anos de acompanhamento. 318318. Cardoso CS, Ribeiro ALP, Oliveira CDL, Oliveira LC, Ferreira AM, Bierrenbach AL, et al. Beneficial Effects of Benznidazole in Chagas Disease: NIH SaMi-Trop Cohort Study. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(11):e0006814. doi: 10.1371/journal.pntd.0006814.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
Resultados adicionais da coorte NIH-REDS2, com seguimento médio de 8,7 anos da coorte original, 319319. Nunes MCP, Buss LF, Silva JLP, Martins LNA, Oliveira CDL, Cardoso CS, et al. Incidence and Predictors of Progression to Chagas Cardiomyopathy: Long-Term Follow-Up of Trypanosoma cruzi-Seropositive Individuals. Circulation. 2021;144(19):1553-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055112.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
mostraram que a incidência de cardiomiopatia em doadores de sangue soropositivos para T. cruzi foi de 13,8 (IC 95% 9,5-19,6) eventos/1000 aa (32/262, 12%) em comparação com 4,6 (IC 95% 2,3-8,3) eventos/1000 aa (11/277, 5%) em controles soronegativos, com uma diferença de incidência absoluta associada à infecção por T. cruzi de 9,2 (IC 95% 3,6-15,0) eventos/1000 aa. O nível de anticorpos anti- T. cruzi no início do estudo, uma medida indireta da carga parasitária, foi associado ao desenvolvimento de cardiomiopatia, com razão de chances ajustada de 1,4 (IC 95% 1,1-1,8) por unidade de aumento no nível de anticorpo. 319319. Nunes MCP, Buss LF, Silva JLP, Martins LNA, Oliveira CDL, Cardoso CS, et al. Incidence and Predictors of Progression to Chagas Cardiomyopathy: Long-Term Follow-Up of Trypanosoma cruzi-Seropositive Individuals. Circulation. 2021;144(19):1553-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055112.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...

A importância da persistência do parasita no desenvolvimento da CCDC também é corroborada por extenso ensaio clínico não randomizado relatado por Viotti et al ., 320320. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Bertocchi G, Petti M, Alvarez MG, et al. Long-Term Cardiac Outcomes of Treating Chronic Chagas Disease with Benznidazole versus no Treatment: A Nonrandomized Trial. Ann Intern Med. 2006;144(10):724-34. doi: 10.7326/0003-4819-144-10-200605160-00006.
https://doi.org/10.7326/0003-4819-144-10...
mostrando que o tratamento com benznidazol, em comparação com ausência de tratamento etiológico, foi associado à redução da progressão da DC e aumento da soroconversão negativa. Outros estudos observacionais mostraram resultados semelhantes. 321321. Fabbro DL, Streiger ML, Arias ED, Bizai ML, del Barco M, Amicone NA. Trypanocide Treatment Among Adults with Chronic Chagas Disease Living in Santa Fe City (Argentina), Over a Mean Follow-Up of 21 Years: Parasitological, Serological and Clinical Evolution. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40(1):1-10. doi: 10.1590/s0037-86822007000100001.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682200700...

322. Fragata-Filho AA, França FF, Fragata CS, Lourenço AM, Faccini CC, Costa CA. Evaluation of Parasiticide Treatment with Benznidazol in the Electrocardiographic, Clinical, and Serological Evolution of Chagas Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10(3):e0004508. doi: 10.1371/journal.pntd.0004508.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
- 323323. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Sangenis LHC, Xavier SS, Sousa AS, Costa AR, et al. Benznidazole Decreases the Risk of Chronic Chagas Disease Progression and Cardiovascular Events: A Long-Term Follow Up Study. EClinicalMedicine. 2020;31:100694. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100694.
https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.10...

Por outro lado, existem evidências de que, uma vez estabelecida a cardiopatia, o parasitismo tecidual possa ter menor importância no curso clínico da doença, predominando os danos imunológicos aos tecidos. De acordo com essa possibilidade hipotética, uma vez estabelecida a cardiopatia, ao se eliminar o fator parasitário tissular, não haveria mais chance de reversão em benefício de história natural menos ominosa, porquanto lesões irreversíveis já estariam instaladas. Assim, o estudo BENEFIT, prospectivo, multicêntrico e randomizado, envolvendo 2.854 pacientes com CCDC que receberam benznidazol ou placebo por até 80 dias e foram acompanhados por uma média de 5,4 anos, mostrou que o uso do tripanomicida reduziu a parasitemia nos pacientes tratados, mas não influenciou significativamente a deterioração clínica cardíaca em relação ao grupo controle. 324324. Morillo CA, Marin-Neto JA, Avezum A, Sosa-Estani S, Rassi A Jr, Rosas F, et al. Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2015;373(14):1295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1507574.
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Tais resultados têm sido objeto de discussões e interpretações distintas e complementares 325325. Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Rassi A. Chronic Chagas Cardiomyopathy: A Review of the Main Pathogenic Mechanisms and the Efficacy of Aetiological Treatment Following the BENznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT) trial. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2017;112(3):224-35. doi: 10.1590/0074-02760160334.
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e a questão da importância da persistência do parasita nos pacientes com cardiopatia estabelecida continua controversa, conforme exposto em detalhes no capítulo de tratamento etiológico desta diretriz.

5.2.4. Formas Clínicas da Cardiomiopatia Crônica da Doença de Chagas

A CCDC apresenta história natural caracteristicamente lenta e progressiva, embora ocasionalmente possa ter evolução mais abrupta. Suas manifestações clínicas variam desde quadros assintomáticos (cardiopatia “silenciosa’’) até apresentações graves, com IC refratária, distúrbios do ritmo e fenômenos tromboembólicos, as três síndromes clínicas principais. 326326. Ribeiro ALP, Nunes MP, Teixeira MM, Rocha MO. Diagnosis and Management of Chagas Disease and Cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2012;9(10):576-89. doi: 10.1038/nrcardio.2012.109.
https://doi.org/10.1038/nrcardio.2012.10...
Os sintomas mais importantes são: dispneia aos esforços, fadiga, palpitações, tontura, síncope, dor torácica (angina, usualmente atípica) e edema de membros inferiores.

O exame físico geralmente demonstra uma ou mais alterações: sopro sistólico de regurgitação mitral e/ou tricúspide; desdobramento da segunda bulha cardíaca, geralmente associado a bloqueio de ramo direito (BRD); impulso apical difuso e deslocado no tórax; e arritmia, sendo as extrassístoles a forma mais comum.

5.2.4.1. Alterações em Exames Subsidiários

O ECG na DC tem fundamental valor diagnóstico e prognóstico. 327327. Rosenbaum MB, Alvarez AJ. The Electrocardiogram in Chronic Chagasic Myocarditis. Am Heart J. 1955;50(4):492-527. doi: 10.1016/0002-8703(55)90296-9.
https://doi.org/10.1016/0002-8703(55)902...
, 328328. Brito BOF, Ribeiro ALP. Electrocardiogram in Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2018;51(5):570-77. doi: 10.1590/0037-8682-0184-2018.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0184-2...
A ausência de alterações eletrocardiográficas, todavia, não é indicador fidedigno absoluto da ausência de acometimento cardíaco. 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682199800...
O BRD é a anormalidade eletrocardiográfica mais comum, isoladamente ou em associação com outras alterações. 329329. Maguire JH, Mott KE, Lehman JS, Hoff R, Muniz TM, Guimarães AC, et al. Relationship of Electrocardiographic Abnormalities and Seropositivity to Trypanosoma cruzi Within a Rural Community in Northeast Brazil. Am Heart J. 1983;105(2):287-94. doi: 10.1016/0002-8703(83)90529-x.
https://doi.org/10.1016/0002-8703(83)905...
, 330330. Marcolino MS, Palhares DM, Ferreira LR, Ribeiro ALP. Electrocardiogram and Chagas Disease: A Large Population Database of Primary Care Patients. Glob Heart. 2015;10(3):167-72. doi: 10.1016/j.gheart.2015.07.001.
https://doi.org/10.1016/j.gheart.2015.07...
É mais tipicamente associado com bloqueio divisional anterossuperior esquerdo (BDASE) e extrassístoles ventriculares (EV). A duração do QRS está diretamente relacionada ao tamanho do VE e inversamente relacionada com a FEVE. 331331. Ribeiro ALP, Rocha MO, Barros MV, Rodrigues AR, Machado FS. A Narrow QRS Does Not Predict a Normal Left Ventricular Function in Chagas’ Disease. Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23(11 Pt 2):2014-7. doi: 10.1111/j.1540-8159.2000.tb07076.x.
https://doi.org/10.1111/j.1540-8159.2000...
A duração do QRS > 120ms e o intervalo QT > 440ms têm acurácia moderada em predizer FEVE reduzida em pacientes com DC. 332332. Ribeiro ALP, Sabino EC, Marcolino MS, Salemi VM, Ianni BM, Fernandes F, et al. Electrocardiographic Abnormalities in Trypanosoma cruzi Seropositive and Seronegative Former Blood Donors. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(2):e2078. doi: 10.1371/journal.pntd.0002078.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

As anormalidades no ECG mais frequentemente associadas à redução da FEVE na DC são as extrassístoles supraventriculares e ventriculares frequentes, FA, bloqueios intraventriculares, ondas Q patológicas e alterações de ST-T. 332332. Ribeiro ALP, Sabino EC, Marcolino MS, Salemi VM, Ianni BM, Fernandes F, et al. Electrocardiographic Abnormalities in Trypanosoma cruzi Seropositive and Seronegative Former Blood Donors. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(2):e2078. doi: 10.1371/journal.pntd.0002078.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 333333. Barretto AC, Bellotti G, Deperon SD, Arteaga-Fernández E, Mady C, Ianni BM, et al. The Value of the Electrocardiogram in Evaluating Myocardial Function in Patients with Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 1989;52(2):69-73. A combinação de distúrbios de condução intraventricular com extrassístoles ou com bradicardia sinusal associa-se tanto à redução da FEVE quanto ao aumento do volume do VE. 334334. Casado J, Davila DF, Donis JH, Torres A, Payares A, Colmenares R, et al. Electrocardiographic Abnormalities and Left Ventricular Systolic Function in Chagas’ Heart Disease. Int J Cardiol. 1990;27(1):55-62. doi: 10.1016/0167-5273(90)90191-7.
https://doi.org/10.1016/0167-5273(90)901...
Deve-se ainda reconhecer que alterações eletrocardiográficas causadas pela DC tendem, em indivíduos mais longevos, a somar-se àquelas ocasionadas pelo próprio processo inerente ao envelhecimento biológico. 303303. Ribeiro ALP, Marcolino MS, Prineas RJ, Lima-Costa MF. Electrocardiographic Abnormalities in Elderly Chagas Disease Patients: 10-Year Follow-Up of the Bambui Cohort Study of Aging. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000632. doi: 10.1161/JAHA.113.000632.
https://doi.org/10.1161/JAHA.113.000632...
Apresentação mais detalhada das alterações de ECG que configuram CCDC e das que não são consideradas suficientes para firmar esse diagnóstico encontra-se em outros capítulos desta diretriz.

A radiografia de tórax é importante exame complementar no diagnóstico dos pacientes com CCDC, possibilitando não somente avaliar-se o aumento das câmaras cardíacas como, em especial, o grau de congestão pulmonar, alteração não perceptível pela ecocardiografia habitual. 335335. Perez AA, Ribeiro ALP, Barros MV, Sousa MR, Bittencourt RJ, Machado FS, et al. Value of the Radiological Study of the Thorax for Diagnosing Left Ventricular Dysfunction in Chagas’ disease. Arq Bras Cardiol. 2003;80(2):208-13. doi: 10.1590/s0066-782x2003000200009.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200300...
, 336336. Marin-Neto JA, Romano MMD, Maciel BC, Simões MV, Schmidt A. Cardiac Imaging in Latin America: Chagas Heart Disease. Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2015;8(4):1-15. doi: 10.1007/s12410-015-9324-2.
https://doi.org/10.1007/s12410-015-9324-...
Há baixa correlação entre o aumento da silhueta cardíaca à radiografia de tórax e o grau de disfunção ventricular sistólica. 335335. Perez AA, Ribeiro ALP, Barros MV, Sousa MR, Bittencourt RJ, Machado FS, et al. Value of the Radiological Study of the Thorax for Diagnosing Left Ventricular Dysfunction in Chagas’ disease. Arq Bras Cardiol. 2003;80(2):208-13. doi: 10.1590/s0066-782x2003000200009.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200300...
Por outro lado, a cardiomegalia detectada por índice cardiotorácico (ICT) > 0.5 à radiografia tem melhor correlação com o aumento do diâmetro diastólico do VE (DDVE) e sugere a presença de disfunção ventricular esquerda sistólica. 337337. Ramos MRF, Moreira HT, Volpe GJ, Romano M, Maciel BC, Schmidt A, et al. Correlation between Cardiomegaly on Chest X-Ray and Left Ventricular Diameter on Echocardiography in Patients with Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2021;116(1):68-74. doi: 10.36660/abc.20190673.
https://doi.org/10.36660/abc.20190673...

De forma geral, na CCDC, as alterações radiológicas são semelhantes às detectadas em outras CMD. Porém, uma particularidade interessante refere-se a um fato conspícuo descrito por clínicos há várias décadas: em muitos pacientes com evidente congestão sistêmica, incluindo ascite, hepatomegalia e anasarca, há nítida desproporção entre o grau avançado de cardiomegalia e a pouco intensa congestão pulmonar. 336336. Marin-Neto JA, Romano MMD, Maciel BC, Simões MV, Schmidt A. Cardiac Imaging in Latin America: Chagas Heart Disease. Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2015;8(4):1-15. doi: 10.1007/s12410-015-9324-2.
https://doi.org/10.1007/s12410-015-9324-...

O ECO transtorácico tornou-se, há décadas, importante instrumento no diagnóstico e acompanhamento dos pacientes com DC em suas diversas formas. 338338. Barral MM, Nunes MC, Barbosa MM, Ferreira CS, Tavares WC Jr, Rocha MO. Echocardiographic Parameters Associated with Pulmonary Congestion in Chagas cardiomyopathy. Rev Soc Bras Med Trop. 2010;43(3):244-8. doi: 10.1590/S0037-86822010000300006.
https://doi.org/10.1590/S0037-8682201000...
, 339339. Acquatella H. Echocardiography in Chagas heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1124-31. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.627323.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
O ECO é o exame não invasivo mais utilizado na avaliação da função cardíaca por ser altamente disponível e confiável em sua obtenção e interpretação, além de ter custo relativamente baixo. O ECO permite determinar o estado evolutivo e as alterações mais sutis do comprometimento cardíaco, especialmente em fases menos avançadas da cardiomiopatia. Particularidade muito expressiva nessa cardiomiopatia, verifica-se que até 13% dos pacientes com CCDC no estágio B (ver gradação da IC mais adiante) apresentam característico déficit segmentar, apesar de função sistólica biventricular global preservada. 340340. Viotti RJ, Vigliano C, Laucella S, Lococo B, Petti M, Bertocchi G, et al. Value of Echocardiography for Diagnosis and Prognosis of Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy Without Heart Failure. Heart. 2004;90(6):655-60. doi: 10.1136/hrt.2003.018960.
https://doi.org/10.1136/hrt.2003.018960...
É relevante observar que tais alterações isoladas de mobilidade segmentar do VE evidenciam nítida conotação de mau prognóstico, como verificado em estudos seriados com ecocardiografia. 341341. Pazin-Filho A, Romano MM, Almeida-Filho OC, Furuta MS, Viviani LF, Schmidt A, et al. Minor Segmental Wall Motion Abnormalities Detected in Patients with Chagas’ Disease Have Adverse Prognostic Implications. Braz J Med Biol Res. 2006;39(4):483-7. doi: 10.1590/s0100-879x2006000400008.
https://doi.org/10.1590/s0100-879x200600...
, 342342. Schmidt A, Romano MMD, Marin-Neto JA, Rao-Melacini P, Rassi A Jr, Mattos A, et al. Effects of Trypanocidal Treatment on Echocardiographic Parameters in Chagas Cardiomyopathy and Prognostic Value of Wall Motion Score Index: A BENEFIT Trial Echocardiographic Substudy. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(2):286-295.e3. doi: 10.1016/j.echo.2018.09.006.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2018.09.0...

Dentre os vários parâmetros analisados, os mais importantes são: FEVE, diâmetro do átrio esquerdo, volume do átrio esquerdo, diâmetros sistólico e diastólico do VE, função diastólica, função sistólica do ventrículo direito (VD), contratilidade global e segmentar do VE, contratilidade global do VD e presença de aneurisma vorticilar ou de ponta do VE.

O estudo ecocardiográfico do VD é de mais difícil realização por óbices técnicos inerentes tanto à própria câmara ventricular como à essência do método ultrassonográfico. Em parte, por isso, há percepção de que a disfunção do VD seja mais evidente quando há envolvimento concomitante e significativo do VE. 343343. Nunes MC, Barbosa MM, Brum VA, Rocha MO. Morphofunctional Characteristics of the Right Ventricle in Chagas’ Dilated Cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2004;94(1):79-85. doi: 10.1016/j.ijcard.2003.05.003.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2003.05...
, 344344. Barros MV, Machado FS, Ribeiro ALP, Rocha MOC. Detection of Early Right Ventricular Dysfunction in Chagas’ Disease Using Doppler Tissue Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2002;15(10 Pt 2):1197-201. doi: 10.1067/mje.2002.122966.
https://doi.org/10.1067/mje.2002.122966...
A despeito dessa noção fisiopatológica, há evidência derivada de estudos empregando outros métodos - como a ventriculografia radionuclear, a RMC e a própria ecocardiografia mais especializada - de que alguns pacientes com a CCDC apresentam precocemente importantes alterações morfofuncionais isoladas do VD. 203203. Marin-Neto JA, Bromberg-Marin G, Pazin-Filho A, Simões MV, Maciel BC. Cardiac Autonomic Impairment and Early Myocardial Damage Involving the Right Ventricle are Independent Phenomena in Chagas’ Disease. Int J Cardiol. 1998;65(3):261-9. doi: 10.1016/s0167-5273(98)00132-6.
https://doi.org/10.1016/s0167-5273(98)00...
, 345345. Marin-Neto JA, Marzullo P, Sousa AC, Marcassa C, Maciel BC, Iazigi N, et al. Radionuclide Angiographic Evidence for Early Predominant Right Ventricular Involvement in Patients with Chagas’ Disease. Can J Cardiol. 1988;4(5):231-6.

346. Romano MMD, Moreira HT, Schmidt A, Maciel BC, Marin-Neto JA. Imaging Diagnosis of Right Ventricle Involvement in Chagas Cardiomyopathy. Biomed Res Int. 2017;2017:3820191. doi: 10.1155/2017/3820191.
https://doi.org/10.1155/2017/3820191...

347. Moreira HT, Volpe GJ, Marin-Neto JA, Ambale-Venkatesh B, Nwabuo CC, Trad HS, et al. Evaluation of Right Ventricular Systolic Function in Chagas Disease Using Cardiac Magnetic Resonance Imaging. Circ Cardiovasc Imaging. 2017;10(3):e005571. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005571.
https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.116....
- 348348. Moreira HT, Volpe GJ, Marin-Neto JA, Nwabuo CC, Ambale-Venkatesh B, Gali LG, et al. Right Ventricular Systolic Dysfunction in Chagas Disease Defined by Speckle-Tracking Echocardiography: A Comparative Study with Cardiac Magnetic Resonance Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2017;30(5):493-502. doi: 10.1016/j.echo.2017.01.010.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2017.01.0...
Nessas condições, na ausência de concomitante envolvimento patológico do VE e enquanto a impedância do circuito pulmonar se mantiver reduzida, a disfunção da câmara ventricular direita deve passar sem repercussão perceptível, uma vez que a vis-a-tergo ventricular esquerda é suficiente para a manutenção de fluxo e de resistência vascular pulmonar normais, conforme aventado em publicação seminal sobre o tema. 349349. Marin-Neto JA, Andrade ZA. Why is there Predominance of Right Heart Failure in Chagas’ Disease?. Arq Bras Cardiol. 1991;57(3):181-3.

Finalmente, quando aparece na história natural da doença, a disfunção sistólica ventricular direita clinicamente manifesta agrega significativo fator negativo ao prognóstico de pacientes com a CCDC. 350350. Nunes MC, Rocha MO, Ribeiro ALP, Colosimo EA, Rezende RA, Carmo GA, et al. Right Ventricular Dysfunction is an Independent Predictor of Survival in Patients with Dilated Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2008;127(3):372-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2007.06.012.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.06...

5.2.4.2. Arritmias Cardíacas

Arritmia cardíaca é manifestação extremamente comum na CCDC, sendo a atividade ectópica ventricular a predominante desde as fases iniciais de sua história natural. Assim, globalmente se constata que 15% a 55% dos indivíduos com sorologia positiva para o T. cruzi apresentam EV. Quando tais pacientes com alterações no ECG em repouso e IC manifesta são estudados através da eletrocardiografia dinâmica, praticamente todos (99%) apresentam EV, sendo que, em 87% deles, elas são multiformes ou se apresentam como formas repetitivas (pareadas) ou mesmo como taquicardia ventricular não sustentada (TVNS), ou seja, três ou mais ectopias ventriculares sucessivas, com duração inferior a 30 segundos. 351351. Grupi CJ, Moffa PJ, Barbosa SA, Sanches PC, Barragan Filho EG, Bellotti GM, et al. Holter Monitoring in Chagas’ Heart Disease. Sao Paulo Med J. 1995;113(2):835-40. doi: 10.1590/s1516-31801995000200015.
https://doi.org/10.1590/s1516-3180199500...

O acometimento do nó sinusal e do sistema de condução atrioventricular também é muito frequente nos pacientes com CCDC. A disfunção do nó sinusal pode se manifestar como bradicardia ou mesmo parada sinusal, bloqueio sinoatrial de segundo grau, ritmo juncional e ritmo idioventricular acelerado. O bloqueio atrioventricular (BAV) de 1° grau constitui um dos distúrbios de condução atrioventricular mais encontrados, podendo ser transitório ou fixo. O BAV de 2° grau é menos frequente, podendo ser do tipo Mobitz I (Wenckebach), Mobitz II ou de grau avançado. O BAV de 3° grau ou total (BAVT) pode ocorrer em 10% dos pacientes, sendo mais frequente do que em qualquer outra cardiopatia adquirida. Fibrilação atrial tende a ser manifestação mais tardia, geralmente associada a graus mais avançados de disfunção sistólica e dilatação ventricular.

As arritmias podem ser assintomáticas ou causar palpitações, tonturas, dispneia, fraqueza, pré-síncope, síncope ou parada cardíaca. A morte súbita é responsável por 50% a 65% dos óbitos por DC. 352352. Rassi A Jr, Rassi SG, Rassi A. Sudden Death in Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 2001;76(1):75-96. doi: 10.1590/s0066-782x2001000100008.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200100...
A morte súbita costuma ser precipitada por exercícios físicos e pode ser associada a TVS ou fibrilação ventricular (FV) e, menos frequentemente, assistolia ou BAVT. Cerca de 40% a 50% dos casos de morte súbita são assintomáticos antes do episódio fatal, porém, na maioria dos pacientes, há concomitância de comprometimento grave da função sistólica ventricular e do sistema de condução. A gravidade das arritmias ventriculares tende a se correlacionar com o grau de disfunção ventricular. Entretanto, diversamente do que ocorre em outras doenças, não é incomum que pacientes com CCDC e arritmias ventriculares malignas apresentem função ventricular esquerda global relativamente preservada (mas, muitas vezes, com discinesias regionais indicativas de fibrose localizada). 353353. Sternick EB, Martinelli M, Sampaio R, Gerken LM, Teixeira RA, Scarpelli R, et al. Sudden Cardiac Death in Patients with Chagas Heart Disease and Preserved Left Ventricular Function. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17(1):113-6. doi: 10.1111/j.1540-8167.2005.00315.x.
https://doi.org/10.1111/j.1540-8167.2005...
Episódios de arritmias ventriculares malignas são muito mais frequentes em pacientes com CCDC do que naqueles com outras formas de cardiopatia (como a decorrente de doença coronária ou CMD de outras etiologias). 354354. Martinelli Filho M, Siqueira SF, Moreira H, Fagundes A, Pedrosa A, Nishioka SD, et al. Probability of Occurrence of Life-Threatening Ventricular Arrhythmias in Chagas’ Disease versus Non-Chagas’ Disease. Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23(11 Pt 2):1944-6. doi: 10.1111/j.1540-8159.2000.tb07058.x.
https://doi.org/10.1111/j.1540-8159.2000...

355. Barbosa MP, Rocha MOC, Oliveira AB, Lombardi F, Ribeiro ALP. Efficacy and Safety of Implantable Cardioverter-Defibrillators in Patients with Chagas Disease. Europace. 2013;15(7):957-62. doi: 10.1093/europace/eut011.
https://doi.org/10.1093/europace/eut011...
- 356356. Cardinalli-Neto A, Greco OT, Bestetti RB. Automatic Implantable Cardioverter-Defibrillators in Chagas’ Heart Disease Patients with Malignant Ventricular Arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol. 2006;29(5):467-70. doi: 10.1111/j.1540-8159.2006.00377.x.
https://doi.org/10.1111/j.1540-8159.2006...

5.2.4.3. Síndrome de Insuficiência Cardíaca

Essa manifestação também aparece em muitos pacientes durante a história natural da CCDC, usualmente com evidências de disfunção biventricular, incluindo sintomas precoces como dispneia, fatigabilidade, edema de membros inferiores e dor torácica atípica. A disfunção diastólica pode ser observada precocemente na história natural da CCDC, na ausência de disfunção sistólica regional ou global do VE, e pode ser explicada por certo grau de fibrose difusa dessa câmara. 357357. Sousa AC, Marin-Neto JA, Maciel BC, Gallo L Jr, Amorim DS, Barreto-Martins LE. Systolic and Diastolic Dysfunction in the Indeterminate, Digestive and Chronic Cardiac forms of Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 1988;50(5):293-9.

Conforme apontado acima, em alguns pacientes, a IC direita pode ser mais proeminente do que a IC esquerda, mas a disfunção do VD, quando clinicamente manifesta, em geral está associada à disfunção ventricular esquerda em estágio avançado da CCDC. 343343. Nunes MC, Barbosa MM, Brum VA, Rocha MO. Morphofunctional Characteristics of the Right Ventricle in Chagas’ Dilated Cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2004;94(1):79-85. doi: 10.1016/j.ijcard.2003.05.003.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2003.05...
, 349349. Marin-Neto JA, Andrade ZA. Why is there Predominance of Right Heart Failure in Chagas’ Disease?. Arq Bras Cardiol. 1991;57(3):181-3.

Uma classificação para IC de etiologia da DC, considerando-se a presença ou não de defeitos funcionais e/ou estruturais em geral e a função sistólica ventricular esquerda, em especial, mostra-se útil quando aplicada à CCDC, após discretas modificações a partir das diretrizes de 2011 da SBC, permitindo a identificação de subgrupos ou estágios evolutivos distintos do ponto de vista prognóstico e terapêutico. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
A classificação da IC de acordo com a FEVE é mostrada na Tabela 5.1 . A classificação em estágios evolutivos aparece a seguir, na Tabela 5.2 .

Tabela 5.1
– Cardiomiopatia crônica da doença de Chagas: função sistólica normal e classificação da insuficiência cardíaca de acordo com a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE).
Tabela 5.2
– Classificação da doença de Chagas crônica em estágios evolutivos.

5.2.4.4. Síndrome Tromboembólica Sistêmica e Pulmonar

Essa síndrome também é bastante comum na CCDC e fenômenos tromboembólicos venosos e arteriais constituem a terceira causa de morte. 352352. Rassi A Jr, Rassi SG, Rassi A. Sudden Death in Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 2001;76(1):75-96. doi: 10.1590/s0066-782x2001000100008.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200100...
, 358358. Nunes MC, Barbosa MM, Ribeiro ALP, Barbosa FB, Rocha MO. Ischemic Cerebrovascular Events in Patients with Chagas Cardiomyopathy: A Prospective Follow-Up Study. J Neurol Sci. 2009;278(1-2):96-101. doi: 10.1016/j.jns.2008.12.015.
https://doi.org/10.1016/j.jns.2008.12.01...
Do ponto de vista clínico, predominam os fenômenos tromboembólicos que atingem o cérebro, seguidos por embolia para outros órgãos sistêmicos e membros e por embolia pulmonar diagnosticada em vida. O AVC pode ser a primeira e devastadora manifestação da doença.

Para a síndrome tromboembólica ser tão frequente na CCDC concorrem diversos fatores que podem ser variavelmente predominantes de acordo com a fase da história natural da doença. Assim, o aneurisma apical emboligênico pode ser alteração precoce na CCDC, mas, muito mais comumente, tromboses em veias sistêmicas com potencial de causar embolia pulmonar são complicações da IC, quando o débito cardíaco e o retorno venoso estão prejudicados. De forma análoga, nessa condição de IC, a dilatação de câmaras favorece a trombose parietal em átrios e ventrículos, provocando embolias sistêmicas e/ou pulmonares. A FA também é mais frequente em casos avançados de CCDC e concorre para aumentar o risco de complicações tromboembólicas.

A DC é uma das principais causas de AVC na América Latina, com essa etiologia representando até 20% dessa complicação em áreas endêmicas. 358358. Nunes MC, Barbosa MM, Ribeiro ALP, Barbosa FB, Rocha MO. Ischemic Cerebrovascular Events in Patients with Chagas Cardiomyopathy: A Prospective Follow-Up Study. J Neurol Sci. 2009;278(1-2):96-101. doi: 10.1016/j.jns.2008.12.015.
https://doi.org/10.1016/j.jns.2008.12.01...

359. Oliveira-Filho J, Viana LC, Vieira-de-Melo RM, Faiçal F, Torreão JA, Villar FA, et al. Chagas Disease is an Independent Risk Factor for Stroke: Baseline Characteristics of a Chagas Disease Cohort. Stroke. 2005;36(9):2015-7. doi: 10.1161/01.STR.0000177866.13451.e4.
https://doi.org/10.1161/01.STR.000017786...
- 360360. Paixão LC, Ribeiro ALP, Valacio RA, Teixeira AL. Chagas Disease: Independent Risk Factor for Stroke. Stroke. 2009;40(12):3691-4. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.560854.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.56...
A incidência de AVC em pacientes com DC conhecida varia de 0,56 a 2,67 por 100 pessoas-ano. 361361. Cardoso RN, Macedo FY, Garcia MN, Garcia DC, Benjo AM, Aguilar D, et al. Chagas Cardiomyopathy is Associated with Higher Incidence of Stroke: A Meta-Analysis of Observational Studies. J Card Fail. 2014;20(12):931-8. doi: 10.1016/j.cardfail.2014.09.003.
https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2014....
A CCDC deve, portanto, ser regularmente incluída no diagnóstico diferencial do AVC na América Latina. 362362. Nunes MC, Kreuser LJ, Ribeiro ALP, Sousa GR, Costa HS, Botoni FA, et al. Prevalence and Risk Factors of Embolic Cerebrovascular Events Associated with Chagas Heart Disease. Glob Heart. 2015;10(3):151-7. doi: 10.1016/j.gheart.2015.07.006.
https://doi.org/10.1016/j.gheart.2015.07...
Disfunção sistólica ventricular, aumento do volume do átrio esquerdo, aneurisma apical, trombose cavitária mural e arritmias, como a FA, parecem ser importantes fatores de risco na gênese do AVC de etiologia da DC, caracteristicamente de natureza cardioembólica. 363363. Nunes MC, Barbosa MM, Rocha MO. Peculiar Aspects of Cardiogenic Embolism in Patients with Chagas’ Cardiomyopathy: A Transthoracic and Transesophageal Echocardiographic Study. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(7):761-7. doi: 10.1016/j.echo.2005.01.026.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2005.01.0...
De fato, em 50-70% dos pacientes, o AVC se manifesta com síndrome de circulação anterior parcial, que inclui dois dos três sinais: déficit motor ou sensorial envolvendo face, braço e perna; hemianopsia homônima; e disfunção cerebral superior, expressa por afasia ou déficit visuoespacial. Com menos frequência, os pacientes apresentarão uma síndrome lacunar ou de circulação posterior.

Um escore de risco ( IPEC-FIOCRUZ) para AVC foi desenvolvido em estudo observacional prospectivo de 1.043 pacientes. 364364. Sousa AS, Xavier SS, Freitas GR, Hasslocher-Moreno A. Prevention Strategies of Cardioembolic Ischemic Stroke in Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 2008;91(5):306-10. doi: 10.1590/s0066-782x2008001700004.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200800...
Conforme discutido em capítulo específico desta diretriz sobre complicações tromboembólicas na DC, há presentemente necessidade de o escore ser revisitado para atender a considerações científicas mais atualizadas.

6. Diagnóstico da Cardiomiopatia da Doença de Chagas

6.1. Métodos para Evidenciar a Infecção pelo T. cruzi

6.1.1. Introdução

O diagnóstico de uma doença infecciosa deve ser apoiado por dados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais. Esses três elementos devem ser considerados para confirmar o diagnóstico ou excluí-lo. 365365. Luquetti AO, Rassi A. Diagnóstico Laboratorial da Infecção pelo Trypanosoma cruzi. In: Brener Z, Andrade AZ, Barral-Neto M, editors. Trypanosoma cruzi e Doença de Chagas. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000.

Alguns dados clínicos podem ser considerados muito sugestivos de CCDC, como o BRD no ECG. 366366. Rassi A, Rezende JM, Luquetti AO, Rassi Jr A. Clinical phases and forms of Chagas disease. In: Telleria J, Tibayrenc M, editors. American trypanosomiasis. Chagas disease. One hundred years of research. Amsterdam: Elsevier; 2010. Mas nenhuma anormalidade eletrocardiográfica é específica da CCDC, tampouco ocorre em todos os pacientes com a doença. Os dados epidemiológicos, em particular a procedência do paciente de áreas reconhecidamente endêmicas, também auxiliam no diagnóstico. Assim, outro dado que deve ser valorizado relaciona-se aos antecedentes familiares, presentes em dois terços dos pacientes de área endêmica, em particular mãe ou irmãos infectados ou com história de morte súbita. 367367. Rodrigues ES, Tavares SBN, Oliveira RA, Siriano LR, Oliveira DEC, Luquetti AO, et al. Existência de Antecedentes Familiares de Doença de Chagas Emindivíduos Atendidos no Laboratório de Pesquisa da Doença de Chagas da UFG entre 2014 e 2017. Cuiabá: Medtrop; 2017.

O laboratório pode detectar o parasito ou, mais comumente, os anticorpos anti- T. cruzi. Na fase crônica da DC a maioria dos pacientes apresenta baixa parasitemia e os parasitos não são encontrados no exame de sangue. Portanto, com base nessa informação, não se deve excluir a etiologia pela ausência do protozoário. Ao contrário, praticamente todos os infectados crônicos apresentam anticorpos anti- T. cruzi em níveis/concentrações variáveis. Pelo exposto, o clínico que deseja confirmar ou excluir a etiologia tripanossomótica cruzi em paciente com cardiopatia deve solicitar, inicialmente, os exames sorológicos.

6.1.2. Exames Sorológicos Disponíveis e Testes a Solicitar

Os exames sorológicos disponíveis podem ser divididos em testes convencionais e não convencionais. Cada laboratório utiliza diferentes testes, tais como imunofluorescência indireta (IFI), hemaglutinação indireta (HAI), ensaio imunoenzimático (ELISA), dentre os convencionais, e, nos últimos anos, testes não convencionais, como quimioluminescência magnética (CMIA) e eletroquimioluminescência (ECLIA) em plataforma automatizada, assim como testes rápidos. Todos esses testes podem utilizar, como antígenos, produtos não purificados ou purificados (recombinantes, sintéticos e outros). 365365. Luquetti AO, Rassi A. Diagnóstico Laboratorial da Infecção pelo Trypanosoma cruzi. In: Brener Z, Andrade AZ, Barral-Neto M, editors. Trypanosoma cruzi e Doença de Chagas. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000. A OMS recomenda solicitar dois testes de princípios diferentes para o diagnóstico de DC, que podem ser convencionais ou não convencionais. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 3838. World Health Organization. Control of Chagas Disease: Second Report of the WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series [Intenet]. Geneva: WHO; 2002 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42443/WHO_TRS_905.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://apps.who.int/iris/bitstream/hand...
, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
, 368368. Brasil. Ministério da Saúde. Recomendações sobre o Diagnóstico Parasitológico, Sorológico e Molecular para Confirmação da Doença de Chagas Aguda e Crônica. Rev Patol Trop. 2013;42(4):475-8. doi: 10.5216/rpt.v42i4.28060.
https://doi.org/10.5216/rpt.v42i4.28060...

6.1.3. Interpretação dos Resultados

A combinação do resultado dos dois testes permite classificar o soro do paciente como positivo (dois testes reagentes) ou negativo (dois testes não reagentes). Trata-se de resultados concordantes entre os dois testes realizados. 369369. Luquetti AO, Schmuñis GA. Diagnosis of Trypanosoma cruzi Infection. In: Telleria J, Tibayrenc M, editors. American trypanosomiasis. Chagas Disease. One Hundred Years of Research. Amsterdam: Elsevier; 2017. Dois testes positivos (reagentes) indicam que o paciente é soropositivo, ou seja, que o paciente apresenta anticorpos anti- T. cruzi por duas metodologias diferentes, o que significa que é infectado pelo T. cruzi . Quando o resultado do exame é não reagente (concordante por dois testes de princípios diferentes), a sorologia é negativa; nesses casos, em geral não há antecedentes epidemiológicos e as alterações clínicas, se existentes, podem ser explicadas por outras causas, diferentes da infecção pelo T. cruzi . Em uma terceira possibilidade, que não é habitual (< 5% dos casos), o resultado não é concordante, ou seja, um teste fornece resultado reagente e o outro teste resultado não reagente ( Figura 6.1 ).

Figura 6.1
– Fuxograma do diagnóstico sorológico da doença de Chagas. R: reagente; NR: não reagente; I: indeterminada. Observação: Teste 1: IFI ou HAI ou ELISA ou Quimioluminescência ou Eletroquimioluminescência; Teste 2: Teste diferente do Teste 1; Teste 3: de princípio diferente do Teste 1 e do Teste 2.

Finalmente, existe ainda a possibilidade de que um dos testes apresente resultado indeterminado, ou seja, situe-se numa faixa estreita entre o considerado negativo e positivo. Trata-se de resultado na região chamada “cinza”, observado, por exemplo, na transferência passiva de anticorpos maternos de mãe infectada para seu filho. A queda progressiva da concentração de anticorpos maternos no recém-nascido não infectado, em torno do 3º mês de idade, pode corresponder a essa região cinza, com resultado indeterminado. 369369. Luquetti AO, Schmuñis GA. Diagnosis of Trypanosoma cruzi Infection. In: Telleria J, Tibayrenc M, editors. American trypanosomiasis. Chagas Disease. One Hundred Years of Research. Amsterdam: Elsevier; 2017.

Nessas raras eventualidades de discordância, o médico, após avaliar os dados epidemiológicos e clínicos, pode adotar as seguintes atitudes: avaliar se o paciente foi submetido a tratamento específico anteriormente; e verificar se houve antecedentes de leishmaniose tegumentar ou de outras doenças, em particular, as autoimunes. Nesses casos, deve-se solicitar nova coleta de sangue. Com frequência, o resultado discordante torna-se concordante na nova amostra. Se o resultado indeterminado persistir, deve-se encaminhar o paciente para um serviço/laboratório especializado, onde outras técnicas serão realizadas, até se chegar a uma conclusão final. Na excepcional eventualidade de que mesmo o laboratório de referência não consiga precisar se o indivíduo é infectado ou não, pode-se recorrer a exames parasitológicos (vide abaixo). Nesses casos deve-se fazer avaliação clínica com ECG. No entanto, ainda que tenha um EGC normal, o paciente com sorologia inconclusiva deverá ser orientado a não doar sangue.

6.1.4. Situações Especiais

6.1.4.1. Resultados Sorológicos Inconclusivos

Como já apontado, resultados sorológicos inconclusivos não são habituais (< 5%) e frequentemente estão associados à presença de outras doenças, em particular leishmaniose visceral ou tegumentar, lúpus eritematoso disseminado, hepatopatias crônicas, em geral com aumento de gamaglobulina. São as chamadas reações cruzadas. Assim, devem-se investigar outras causas e questionar se o paciente recebeu tratamento com benznidazol no passado. Caso isso se comprove, poderia indicar que a concentração de anticorpos do indivíduo diminuiu como consequência do tratamento e o resultado da sorologia tornou-se indeterminado.

6.1.4.2. Resultado Laboratorial Não Corresponde ao Esperado Clinicamente

Como já referido, devem ser solicitados dois testes sorológicos de princípios diferentes, de preferência incluindo os títulos obtidos, indicando a concentração de anticorpos. Quase sempre ambos os resultados são positivos ou negativos. Raras vezes os resultados dos dois testes empregados são discordantes e podem se apresentar em algumas combinações: um negativo e outro positivo ou um positivo e outro indeterminado. Nessas situações, deve-se solicitar nova coleta de sangue, empregando as mesmas técnicas e, se possível, uma terceira técnica [por ex. se ELISA for reagente e IFI não reagente, solicitar HAI ou quimioluminescência (CLIA), ou ELISA com outros antígenos]. Em geral, com esse procedimento, é possível obter um resultado conclusivo.

Interferências de diversas origens podem dar lugar a um resultado falso reagente que não se confirma pelos outros dois testes, negativos. Em outros casos, um teste pode ser não reagente e o mesmo soro reagente pelos outros dois testes. Os dados clínicos e os antecedentes epidemiológicos em geral permitem chegar ao diagnóstico. Em outras circunstâncias, os dados clínicos e epidemiológicos apontam para infecção por T. cruzi , porém os testes sorológicos solicitados são negativos. Pode-se recorrer a um laboratório de referência (ou serviço especializado) para nova coleta de sangue e execução de outros testes. Na experiência desses laboratórios, quando o resultado é totalmente negativo em três testes de princípios diferentes, em geral não se trata de infecção pelo T. cruzi . Assim, existem casos de BRD por outras causas, sendo relativamente frequente encontrar famílias em que alguns dos membros não são infectados pelo T. cruzi , o que leva à hipótese de resistência natural à doença, reconhecida em outras infecções como hanseníase e tuberculose. Também pode se tratar de um caso de cura espontânea, raro, porém possível. Há relatos na literatura de casos excepcionais de infecção pelo T. cruzi sem a presença de anticorpos no soro dos pacientes. 370370. Breniere SF, Carrasco R, Miguez H, Lemesre JL, Carlier Y. Comparisons of immunological Tests for Serodiagnosis of Chagas Disease in Bolivian Patients. Trop Geogr Med. 1985;37(3):231-8. Se houver essa suspeita, devem ser solicitados testes parasitológicos para esclarecer a dúvida.

6.1.4.3. Parasitemia

Embora a maioria dos pacientes crônicos apresente baixa carga parasitária no sangue periférico, cerca de 20% deles podem apresentar elevada parasitemia, detectada por testes de multiplicação (hemocultura, PCR) seriados. Nos casos de RDC por imunossupressão (HIV e outros), a maioria dos pacientes vai apresentar elevada parasitemia. Deve-se lembrar que “reativação” significa que o indivíduo, do ponto de vista laboratorial, está na fase aguda, que é definida pela presença de parasitos no sangue periférico por exame direto, só observável, no contexto da história natural da infecção, em curto período da fase aguda inicial e durante a própria reativação a partir de fase crônica. Ressalte-se que a definição laboratorial de fase aguda é dada pela verificação de parasitos viáveis no sangue periférico.

6.1.4.4. Sorologia Negativa em Pacientes na Fase Crônica

Embora possível, é excepcional e foi observada em pacientes na Bolívia. 370370. Breniere SF, Carrasco R, Miguez H, Lemesre JL, Carlier Y. Comparisons of immunological Tests for Serodiagnosis of Chagas Disease in Bolivian Patients. Trop Geogr Med. 1985;37(3):231-8.

6.1.4.5. Cura Espontânea

A cura espontânea da DC foi relatada por Zeledón et al ., 371371. Zeledón R, Dias JC, Brilla-Salazar A, Rezende JM, Vargas LG, Urbina A. Does a Spontaneous Cure for Chagas’ Disease Exist? Rev Soc Bras Med Trop. 1988;21(1):15-20. doi: 10.1590/s0037-86821988000100003.
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após coletar sangue de pacientes infectados na América Central anos após a respectiva fase aguda, que foi devidamente registrada com testes parasitológicos diretos positivos, durante a época em que não existia tratamento específico. A raridade desse fenômeno foi comprovada quando, posteriormente, relatou-se em estudo com 110 indivíduos na fase crônica da doença, seguidos por mais de 10 anos, que nenhum deles apresentou titulação posterior menor do que a inicial. 372372. Rassi A Jr, Luquetti AO, Tavares SBN, Oliveira RA, Siriano LR, Campos DE, et al. Ausência de Cura Espontânea na Doença de Chagas em 110 Casos sem Tratamento Específico, com Seguimento de 11 a 15 anos. In:: 72th Congresso Brasileiro de Cardiologia; 2017. São Paulo: SBC; 2017. Ainda assim, tem-se observado esse fenômeno com ocorrência < 1%, ou seja, é possível, porém muito raro; habitualmente, a segunda coleta de amostra sempre apresenta algum nível de anticorpos por algumas das técnicas empregadas, isso é, não há negativação total. Se houver, outras hipóteses devem ser avaliadas, dentre as quais a mais provável se deve às diferenças entre testes de procedências distintas.

6.1.4.6. Diagnóstico de Fase Aguda

Excepcional no Brasil nos dias de hoje, é praticamente limitada a casos de transmissão pela via oral, em particular na região amazônica (aproximadamente 350 casos por ano), por meio de alimentos contaminados com triatomíneos infectados ou por suas fezes. A transmissão oral representa atualmente a principal causa da doença aguda em vários países sul-americanos. 114114. Shikanai-Yasuda MA. Emerging and Reemerging Forms of Trypanosoma Cruzi Transmission. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210033. doi: 10.1590/0074-02760210033.
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Em contexto geral, a DC aguda pode ser causada por triatomíneos (transmissão vetorial e oral), transmissão transfusional ou transplante de órgãos sólidos, vertical ou congênita e por acidente de laboratório. A RDC em indivíduo imunossuprimido natural ou iatrogenicamente também é considerada como fase aguda. Nesses casos, o diagnóstico laboratorial é realizado pela pesquisa direta do parasito com utilização dos métodos parasitológicos que podem incluir a PCR. 373373. Brasil. Ministério da Saúde. Doença de Chagas Aguda. Aspectos Epidemiológicos, Diagnóstico e Tratamento. Guia de Consulta Rápida para Profissionais de Saúde. Rev Patol Trop. 2007;36(3):1-32.

6.1.4.7. Serviços de Hemoterapia

O objetivo desses serviços é oferecer sangue de qualidade e, para tal, devem utilizar testes de elevada sensibilidade, capazes de detectar > 99% das amostras infectadas. Porém, esse raciocínio não se aplica ao diagnóstico da doença. Como consequência do zelo necessário para obter sangue sem agentes infecciosos, a especificidade pode ser menor (98%), acarretando exclusão do sangue, porém não significando automaticamente que esse doador em particular esteja infectado. Com frequência, lida-se com um indivíduo que, ao doar sangue, é notificado da sua condição de possivelmente infectado. Nessas circunstâncias, é obrigatório solicitar os dois testes sorológicos de princípios diferentes, como já abordado. Embora na casuística de serviços de referência, entre 70% e 80% dos doadores excluídos sejam efetivamente infectados, uma proporção significativa (20% a 30%) desses indivíduos não terá confirmação de DC, reforçando a necessidade de nova coleta e solicitação de dois testes sorológicos. 374374. Luquetti AO. El Control de la Transmisión Transfusional. In: Fundácion Mundo Sano, editor. La Enfermedad de Chagas a La Puerta de los 100 años Del Conocimiento de una Endemia Americana Ancestral. Buenos Aires: Artes Gráficas Buschi AS; 2007.

6.1.4.8. Transmissão Congênita

A transmissão vertical (materno-fetal) representa a principal via de transmissão do T. cruzi em regiões livres do vetor, assim como em muitas áreas endêmicas. 5959. Pan American Health Organization. Framework for Elimination of Mother-to-child Transmission of HIV, Syphilis, Hepatitis B, and Chagas [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2017 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/34306/PAHOCHA17009-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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A taxa de prevalência deste tipo de transmissão no Brasil é de 1,7%, um dos menores índices comparado a outros países sul-americanos. 5757. Luquetti AO, Tavares SB, Siriano LR, Oliveira RA, Campos DE, Morais CA, et al. Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Central Brazil. A study of 1,211 Individuals Born to Infected Mothers. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015;110(3):369-76. doi: 10.1590/0074-02760140410.
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, 8787. Martins-Melo FR, Lima MS, Ramos AN Jr, Alencar CH, Heukelbach J. Prevalence of Chagas Disease in Pregnant Women and Congenital Transmission of Trypanosoma cruzi in Brazil: A Systematic Review and Meta-Analysis. Trop Med Int Health. 2014;19(8):943-57. doi: 10.1111/tmi.12328.
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É importante considerar que bebês nascidos de mulheres com infecção crônica por T. cruzi, apresentando sinais clínicos sugestivos de DC aguda, devem ser submetidos aos testes de diagnóstico para infecção o mais rápido possível. O diagnóstico precoce da DC congênita é de enorme importância, considerando que o tratamento tripanossomicida dos recém-nascidos infectados, no primeiro ano de vida, apresenta 100% de cura.

Mas, é necessário levar em consideração a possibilidade da passagem de anticorpos (IgG) entre a mãe e o feto por via transplacentária durante a gestação, sendo a mãe infectada com T. cruzi e não tendo ocorrido infecção fetal. Assim, para se detectar a transmissão congênita, recomenda-se, preferencialmente, o diagnóstico parasitológico no sangue do cordão ou do recém-nascido nas primeiras 72 horas. Alternativamente, o diagnóstico poderá ser firmado, na ausência de sintomas e sinais de infecção, durante os primeiros meses de vida por meio de métodos parasitológicos diretos (exame a fresco, microhematócrito, creme leucocitário e PCR), com avaliação de duas ou três amostras para ampliação da sensibilidade. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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Os bebês negativos no teste parasitológico inicial devem ser testados por sorologia entre 9 e 12 meses de idade, quando os anticorpos maternos terão desaparecido. A persistência de títulos inalterados de anticorpos anti- T. cruzi em crianças a partir de 9 meses de idade é indicativa de infecção congênita e, em contrapartida, a ausência desses anticorpos nesse momento afasta a possibilidade de infecção na criança. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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6.1.4.9. Sorologia no Indivíduo Infectado, mas Tratado com Quimioterápicos

O seguimento de pacientes por meio de exames laboratoriais após o tratamento específico da infecção será abordado mais detalhadamente no capítulo referente à quimioterapia da doença em geral. Aqui, para quem procura subsídios para a exclusão ou confirmação diagnóstica, registre-se que se trata de assunto muito sensível e complexo a ser resumido a alguns princípios. Assim, segundo J. R. Cançado, “é óbvio que se o infectado tem anticorpos e parasitos, para se considerar que está curado (após quimioterapia), ambos teriam que desaparecer”. Essa máxima aplica-se aos tratados na fase aguda (70% de cura) em períodos de meses. Também foi demonstrada em crianças que receberam o tratamento tripanossomicida já em fase crônica, mas recente, comprovando negativação da sorologia (ELISA com antígenos recombinantes) em 58% a 62% dos casos, após 3 a 4 anos de seguimento. 375375. Andrade AL, Zicker F, Oliveira RM, Silva SA, Luquetti A, Travassos LR, et al. Randomised Trial of Efficacy of Benznidazole in Treatment of Early Trypanosoma cruzi Infection. Lancet. 1996;348(9039):1407-13. doi: 10.1016/s0140-6736(96)04128-1.
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, 376376. Estani SS, Segura EL, Ruiz AM, Velazquez E, Porcel BM, Yampotis C. Efficacy of Chemotherapy with Benznidazole in Children in the Indeterminate Phase of Chagas’ Disease. Am J Trop Med Hyg. 1998;59(4):526-9. doi: 10.4269/ajtmh.1998.59.526. PMID: 9790423..
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Foi verificado também, em proporção menor (25%), nos pacientes tratados na fase crônica tardia, que essa negativação só ocorreu após décadas da realização do tratamento. Trata-se de questão de tempo relacionada ao período de convívio do parasito com o paciente (semanas, anos, décadas). 377377. Rassi A, Luquetti AO. Therapy of Chagas´Disease. In: Wendel S, Brener Z, Camargo ME, Rassi A, editors. Chagas´Disease (American trypanosomiasis): Its Impact on Transfusion and Clinical Medicine. São Paulo: Editora ISBT; 1992.

378. Luquetti AO, Rassi A. Tratamiento Específico de la Enfermedad de Chagas en la Fase Crónica: Critérios de Cura Convencionales: Xenodiagnóstico, Hemocultivo y Serologia. Rev Patol Trop. 1998:27:37-50. doi: 10.5216/rpt.v27i1.31697.
https://doi.org/10.5216/rpt.v27i1.31697...

379. Organización Mundial de la Salud. Organización Panamericana de la Salud. Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas: Conclusiones de Reunión de Especialistas. Rev Patol Trop. 1999;28(2):247-79. doi: 10.5216/rpt.v28i2.31717.
https://doi.org/10.5216/rpt.v28i2.31717...

380. Rassi A, Luquetti AO, Rassi GG, Rassi A Jr. Tratamento Específico da Doença de Chagas: Uma Visão de 1962 a 1999. Rev Patol Trop. 2000;29:157-63.
- 381381. Rassi A, Luquetti AO. Specific Treatment for Trypanosoma cruzi Infection (Chagas disease). In: Tyler KM, Miles MA, editors. American Trypanosomiasis. World Class Parasites. Boston: Kluwer Academic Publishers; 2003. A análise de cura deve ser baseada na negativação das provas sorológicas ou até mesmo na diminuição (desde que expressiva) da concentração dos anticorpos, preferencialmente com testes diagnósticos que utilizem antígenos não purificados.

6.1.4.10. Testes Sorológicos Rápidos

Os testes de diagnóstico rápido, em geral, são de fácil manipulação e dispensam realização em laboratórios de referência para diagnóstico especializado, em relação às técnicas sorológicas clássicas. Existem diversos tipos disponíveis para diagnóstico da DC. Muitos deles podem ser realizados com soro ou com sangue periférico e podem ser armazenados em temperatura ambiente por longo período de tempo. Seu uso é indicado em áreas endêmicas, principalmente em pesquisa de campo (inquéritos soroepidemiológicos), por contribuir para aumentar o acesso ao diagnóstico em localidades de difícil cobertura. No entanto, apesar de serem utilizados para essa finalidade, os testes rápidos para DC não são comumente recomendados como método de diagnóstico independente pela OMS, devido à baixa sensibilidade. 382382. Sánchez-Camargo CL, Albajar-Viñas P, Wilkins PP, Nieto J, Leiby DA, Paris L, et al. Comparative Evaluation of 11 Commercialized Rapid Diagnostic Tests for Detecting Trypanosoma cruzi Antibodies in Serum Banks in Areas of Endemicity and Nonendemicity. J Clin Microbiol. 2014;52(7):2506-12. doi: 10.1128/JCM.00144-14.
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6.1.4.11. Testes Parasitológicos

Devem ser solicitados em situações especiais e não de rotina. Existem vários tipos de testes parasitológicos utilizados na fase crônica da DC, que, devido à baixa parasitemia, têm como objetivo promover a multiplicação daqueles poucos parasitos existentes, por meio de hemocultura, xenodiagnóstico, inoculação em animais de experimentação ou a identificação de ácidos nucleicos (DNA ou RNA, pela técnica da PCR) específicos a esse protozoário.

A multiplicação de parasitos pode levar várias semanas e, portanto, o resultado pode demorar. São técnicas “ in house ”, que demandam condições especiais (reagentes, insetário, biotério), assim como pessoal altamente qualificado. Em geral, são realizados apenas em centros especializados de pesquisa. A hemocultura e o xenodiagnóstico aplicados na fase crônica apresentam sensibilidades baixas e variáveis (cerca de 20%) e, quando repetidos, a probabilidade de detecção pode ser aumentada, atingindo até 60% de sensibilidade. 365365. Luquetti AO, Rassi A. Diagnóstico Laboratorial da Infecção pelo Trypanosoma cruzi. In: Brener Z, Andrade AZ, Barral-Neto M, editors. Trypanosoma cruzi e Doença de Chagas. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000. , 368368. Brasil. Ministério da Saúde. Recomendações sobre o Diagnóstico Parasitológico, Sorológico e Molecular para Confirmação da Doença de Chagas Aguda e Crônica. Rev Patol Trop. 2013;42(4):475-8. doi: 10.5216/rpt.v42i4.28060.
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, 369369. Luquetti AO, Schmuñis GA. Diagnosis of Trypanosoma cruzi Infection. In: Telleria J, Tibayrenc M, editors. American trypanosomiasis. Chagas Disease. One Hundred Years of Research. Amsterdam: Elsevier; 2017. , 383383. Castro CN, Alves MT, Macedo VO. Importância da Repetição do Xenodiagnóstico para Avaliação da Parasitemia na Fase Crônica da Doença de Chagas. Rev Soc Bras Med Trop. 1983;16(2):98-103. doi: 10.1590/S0037-86821983000200007.
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Para alguns pacientes com parasitemias muito reduzidas, até mesmo exames sucessivos apresentarão, persistentemente, resultados negativos.

No caso do método empregando PCR, a identificação de parte do material genético do parasito demanda menos tempo (horas), porém também exige reagentes e condições técnicas especiais. Pela sua importância, a técnica de PCR será enfatizada a seguir.

6.1.4.11.1. Indicações de Testes Parasitológicos, em Particular, Reação em Cadeia da Polimerase

Entre as principais, encontra-se o seguimento de pacientes tratados com benznidazol ou outros quimioterápicos. Métodos de diagnóstico acurados e marcadores fidedignos de resposta ao tratamento parasiticida são prioridades na pesquisa e desenvolvimento de recursos em geral para aplicação em DC. 384384. Porrás AI, Yadon ZE, Altcheh J, Britto C, Chaves GC, Flevaud L, et al. Target Product Profile (TPP) for Chagas Disease Point-of-Care Diagnosis and Assessment of Response to Treatment. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(6):e0003697. doi: 10.1371/journal.pntd.0003697.
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A PCR tem sido valorizada para avaliação e monitoramento de pacientes, quando um resultado positivo de detecção de material genético do parasito, ao final do tratamento tripanocida, indica falha terapêutica. 385385. Molina I, Gómez i Prat J, Salvador F, Treviño B, Sulleiro E, Serre N, et al. Randomized Trial of Posaconazole and Benznidazole for Chronic Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2014;370(20):1899-908. doi: 10.1056/NEJMoa1313122.
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Em contraste, no pós-tratamento, um resultado negativo de PCR não é indicativo de cura da infecção. Cumpre também destacar que a conversão sorológica negativa em pacientes crônicos tratados que apresentam resposta favorável ao tratamento pode levar muitos anos. 386386. Rassi A Jr, Rassi A, Rezende JM. American Trypanosomiasis (Chagas disease). Infect Dis Clin North Am. 2012;26(2):275-91. doi: 10.1016/j.idc.2012.03.002.
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A PCR pode indicar antecipadamente uma resposta de falha terapêutica, demonstrando resistência ao tratamento tripanocida, ou seja, ineficácia do esquema terapêutico.

Em casos de RDC, a PCR também é de utilidade, permitindo detecção precoce da mesma. O monitoramento de RDC em indivíduos imunossuprimidos é área de crescente interesse. A RDC em pacientes infectados na fase crônica que adquiriram HIV ou durante terapias imunossupressoras, após transplante de órgãos, doenças autoimunes ou câncer, geralmente induz aumento da parasitemia, caracterizando DC aguda. 387387. Bern C. Chagas Disease in the Immunosuppressed Host. Curr Opin Infect Dis. 2012;25(4):450-7. doi: 10.1097/QCO.0b013e328354f179..
https://doi.org/10.1097/QCO.0b013e328354...

388. Cura CI, Lattes R, Nagel C, Gimenez MJ, Blanes M, Calabuig E, et al. Early Molecular Diagnosis of Acute Chagas Disease After Transplantation with Organs from Trypanosoma cruzi-Infected Donors. Am J Transplant. 2013;13(12):3253-61. doi: 10.1111/ajt.12487.
https://doi.org/10.1111/ajt.12487...
- 389389. Pérez-Molina JA, Rodríguez-Guardado A, Soriano A, Pinazo MJ, Carrilero B, García-Rodríguez M, et al. Guidelines on the Treatment of Chronic Coinfection by Trypanosoma cruzi and HIV Outside Endemic Areas. HIV Clin Trials. 2011;12(6):287-98. doi: 10.1310/hct1206-287.
https://doi.org/10.1310/hct1206-287...
Nos casos de imunossupressão resultantes de TC, a exclusão do processo de rejeição e detecção da RDC podem ser efetivadas precocemente por meio de PCR realizada em amostras de sangue periférico e de biópsia endomiocárdica. 390390. Costa PA, Segatto M, Durso DF, Moreira WJC, Junqueira LL, Castilho FM, et al. Early Polymerase Chain Reaction Detection of Chagas Disease reActivation in Heart Transplant Patients. J Heart Lung Transplant. 2017;36(7):797-805. doi: 10.1016/j.healun.2017.02.018.
https://doi.org/10.1016/j.healun.2017.02...

391. Diez M, Favaloro L, Bertolotti A, Burgos JM, Vigliano C, Lastra MP, et al. Usefulness of PCR Strategies for Early Diagnosis of Chagas’ Disease Reactivation and Treatment Follow-Up in Heart Transplantation. Am J Transplant. 2007;7(6):1633-40. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.01820.x.
https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2007...
- 392392. Burgos JM, Begher SB, Freitas JM, Bisio M, Duffy T, Altcheh J, et al. Molecular Diagnosis and Typing of Trypanosoma cruzi Populations and Lineages in Cerebral Chagas Disease in a Patient with AIDS. Am J Trop Med Hyg. 2005;73(6):1016-8.

6.1.4.11.2. Interpretação de Resultados de Testes Parasitológicos

Os testes parasitológicos, por definição, só têm valor se forem positivos, ou seja, por crescimento numérico dos parasitos ou pela demonstração de estruturas amplificadas do parasito (PCR). Um teste negativo, em si, não tem valor, pois o resultado só é válido para aquela amostra no dia da coleta. É possível que nova amostra, coletada em outro dia, seja positiva. Ou seja, um teste parasitológico negativo não significa que o indivíduo não esteja infectado pelo T. cruzi nem que tenha sido curado da infecção.

6.1.4.12. Reação em Cadeia da Polimerase

A partir dos anos 1990, a PCR passou a ser utilizada como método molecular de apoio para o diagnóstico de pacientes na fase crônica da DC, devido à sua maior sensibilidade em relação aos testes de multiplicação de parasitos (hemocultura e xenodiagnóstico), além de demonstrar elevado potencial de aplicação no monitoramento de quimioterapia tripanocida. 393393. Ashall F, Yip-Chuck DA, Luquetti AA, Miles MA. Radiolabeled Total Parasite DNA PROBE SPECIFICALLY DETECTS TRYPANOSOMA cruzi in Mammalian Blood. J Clin Microbiol. 1988;26(3):576-8. doi: 10.1128/jcm.26.3.576-578.1988.
https://doi.org/10.1128/jcm.26.3.576-578...

394. Moser DR, Kirchhoff LV, Donelson JE. Detection of Trypanosoma cruzi by DNA Amplification Using the Polymerase Chain Reaction. J Clin Microbiol. 1989;27(7):1477-82. doi: 10.1128/jcm.27.7.1477-1482.1989.
https://doi.org/10.1128/jcm.27.7.1477-14...

395. Avila HA, Pereira JB, Thiemann O, Paiva E, DeGrave W, Morel CM, t a. Detection of Trypanosoma cruzi in Blood Specimens of Chronic Chagasic Patients by Polymerase Chain Reaction Amplification of Kinetoplast Minicircle DNA: Comparison with Serology and Xenodiagnosis. J Clin Microbiol. 1993;31(9):2421-6. doi: 10.1128/jcm.31.9.2421-2426.1993.
https://doi.org/10.1128/jcm.31.9.2421-24...
- 396396. Britto C, Cardoso MA, Vanni CM, Hasslocher-Moreno A, Xavier SS, Oelemann W, et al. Polymerase Chain Reaction Detection of Trypanosoma cruzi in Human Blood Samples as a Tool for Diagnosis and Treatment Evaluation. Parasitology. 1995;110 (Pt 3):241-7. doi: 10.1017/s0031182000080823.
https://doi.org/10.1017/s003118200008082...

Vários estudos têm demonstrado resultados positivos por PCR em 40% a 70% dos pacientes crônicos diagnosticados previamente por sorologia convencional. Essa variabilidade na positividade é dependente de inúmeros fatores, como o grau de parasitemia, volume de sangue coletado e da amostra de sangue para isolamento de DNA, método de purificação do DNA, região-alvo a ser amplificada, características das populações de estudo e ainda a elevada diversificação genética, observada entre as DTU do parasito. 397397. Schijman AG, Altcheh J, Burgos JM, Biancardi M, Bisio M, Levin MJ, et al. Aetiological Treatment of Congenital Chagas’ Disease Diagnosed and Monitored by the Polymerase Chain Reaction. J Antimicrob Chemother. 2003;52(3):441-9. doi: 10.1093/jac/dkg338.
https://doi.org/10.1093/jac/dkg338...

398. Britto CC. Usefulness of PCR-Based Assays to Assess Drug Efficacy in Chagas Disease Chemotherapy: Value and limiTations. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104 Suppl 1:122-35. doi: 10.1590/s0074-02762009000900018.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276200900...

399. Ramírez JD, Guhl F, Umezawa ES, Morillo CA, Rosas F, Marin-Neto JA, et al. Evaluation of Adult Chronic Chagas’ Heart Disease Diagnosis by Molecular and Serological Methods. J Clin Microbiol. 2009;47(12):3945-51. doi: 10.1128/JCM.01601-09.
https://doi.org/10.1128/JCM.01601-09...

400. Brasil PE, Castro L, Hasslocher-Moreno AM, Sangenis LH, Braga JU. ELISA versus PCR for Diagnosis of Chronic Chagas Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Infect Dis. 2010;10:337. doi: 10.1186/1471-2334-10-337.
https://doi.org/10.1186/1471-2334-10-337...
- 401401. Schijman AG. Molecular diagnosis of Trypanosoma cruzi. Acta Trop. 2018;184:59-66. doi: 10.1016/j.actatropica.2018.02.019.
https://doi.org/10.1016/j.actatropica.20...

Diferentes combinações de alvos moleculares, conjuntos de iniciadores da reação, métodos de extração e plataformas de amplificação de DNA têm sido usadas para avaliar a acurácia do método em amostras de sangue periférico de pacientes com DC crônica; em geral, a sensibilidade alcançada para fins de diagnóstico é mais baixa, comparada aos testes sorológicos. 401401. Schijman AG. Molecular diagnosis of Trypanosoma cruzi. Acta Trop. 2018;184:59-66. doi: 10.1016/j.actatropica.2018.02.019.
https://doi.org/10.1016/j.actatropica.20...
Nesse contexto, para esses pacientes, os métodos de detecção com base molecular apresentam um valor diagnóstico limitado, por sensibilidade significativamente mais baixa do que os testes baseados em sorologia. 400400. Brasil PE, Castro L, Hasslocher-Moreno AM, Sangenis LH, Braga JU. ELISA versus PCR for Diagnosis of Chronic Chagas Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Infect Dis. 2010;10:337. doi: 10.1186/1471-2334-10-337.
https://doi.org/10.1186/1471-2334-10-337...
, 402402. Schijman AG, Bisio M, Orellana L, Sued M, Duffy T, Jaramillo AMM, et al. International Study to Evaluate PCR Methods for Detection of Trypanosoma cruzi DNA in Blood Samples from Chagas Disease Patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(1):e931. doi: 10.1371/journal.pntd.0000931.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

Ressalte-se que a positividade da PCR confirma a presença do parasito em uma determinada amostra; porém, devido à escassez e intermitência da circulação dos parasitos, características da fase crônica, um resultado de PCR negativo não exclui a infecção. 398398. Britto CC. Usefulness of PCR-Based Assays to Assess Drug Efficacy in Chagas Disease Chemotherapy: Value and limiTations. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009;104 Suppl 1:122-35. doi: 10.1590/s0074-02762009000900018.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276200900...
Por outro lado, no caso de amostras positivas, a PCR possibilita a caracterização das DTU infectantes do T. cruzi diretamente do sangue do paciente, não sendo necessário o isolamento prévio do parasito.

Para a seleção do alvo molecular de detecção do material genético de T. cruzi, recomenda-se o uso de sequências conservadas do DNA (presentes em todas as linhagens genéticas do parasito), que sejam exclusivas de T. cruzi (especificidade), e que essas sequências sejam representadas em múltiplas cópias no genoma (maior sensibilidade). Os alvos mais frequentemente usados na PCR convencional (qualitativa) têm sido o DNA do cinetoplasto ou kDNA (genoma mitocondrial) e as unidades de repetição (DNA satélite) presentes no genoma nuclear. 402402. Schijman AG, Bisio M, Orellana L, Sued M, Duffy T, Jaramillo AMM, et al. International Study to Evaluate PCR Methods for Detection of Trypanosoma cruzi DNA in Blood Samples from Chagas Disease Patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(1):e931. doi: 10.1371/journal.pntd.0000931.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

A PCR em tempo real ou quantitativa (qPCR) possibilita determinar a carga parasitária pela quantificação de sequências de DNA específicas. Para os ensaios de quantificação, as sequências de DNA satélite são preferencialmente usadas, devido à menor variabilidade no número de cópias entre as diferentes linhagens genéticas de T. cruzi , comparadas aos minicírculos do kDNA. 403403. Ramírez JC, Cura CI, Moreira OC, Lages-Silva E, Juiz N, Velázquez E, et al. Analytical Validation of Quantitative Real-Time PCR Methods for Quantification of Trypanosoma cruzi DNA in Blood Samples from Chagas Disease Patients. J Mol Diagn. 2015;17(5):605-15. doi: 10.1016/j.jmoldx.2015.04.010.
https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2015.04...

6.1.4.13. Procedimentos Operacionais para Uso da PCR

  1. Coleta de sangue: em geral são coletados 10mL de sangue periférico (mínimo de 5mL) em tubos com EDTA (qualquer outro anticoagulante inibe a enzima da reação). O sangue é imediatamente transferido para tubo contendo o mesmo volume (1:1) de uma solução de lise e preservação da amostra, a solução de 6M guanidina-HCl contendo 0,2M EDTA (pH 8,0).

  2. Processamento da amostra: o sangue em guanidina passa por fervura em banho-maria (100ºC, 15 min), a fim de promover uma distribuição homogênea das sequências de DNA-alvo do parasita, possibilitando a extração de DNA de um volume menor da amostra (300 µL). O material fervido permanece à temperatura ambiente por 48 a 72 horas e pode ser submetido à extração de DNA. O restante do material é armazenado em geladeira ou câmara fria, sem jamais congelar.

  3. Duas réplicas de 300 µL cada são submetidas à extração de DNA utilizando kits comerciais baseados na purificação por minicolunas de sílica, seguindo as recomendações do fabricante.

  4. Os protocolos para PCR seguem aqueles padronizados “ in house ” pelos laboratórios, geralmente com base no descrito no consenso internacional. 402402. Schijman AG, Bisio M, Orellana L, Sued M, Duffy T, Jaramillo AMM, et al. International Study to Evaluate PCR Methods for Detection of Trypanosoma cruzi DNA in Blood Samples from Chagas Disease Patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(1):e931. doi: 10.1371/journal.pntd.0000931.
    https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

  5. Para a PCR qualitativa, o resultado do teste se dá pela visualização do produto amplificado (do kDNA ou DNA-satélite) a partir da eletroforese em gel de agarose corado com agentes fluorescentes que se intercalam no DNA.

  6. Para a qPCR, os protocolos também seguem o consenso internacional 403403. Ramírez JC, Cura CI, Moreira OC, Lages-Silva E, Juiz N, Velázquez E, et al. Analytical Validation of Quantitative Real-Time PCR Methods for Quantification of Trypanosoma cruzi DNA in Blood Samples from Chagas Disease Patients. J Mol Diagn. 2015;17(5):605-15. doi: 10.1016/j.jmoldx.2015.04.010.
    https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2015.04...
    e exigem a inclusão, em cada ensaio, de amostras-padrão com concentrações preestabelecidas de parasitos (equivalentes de parasito por reação), que servem como amostras calibradoras para a quantificação absoluta de T. cruzi . Os resultados gerados pela qPCR são visualizados, em tempo real, na forma de gráficos emitidos pelo próprio equipamento, sem haver a necessidade de corrida eletroforética.

  7. A utilização de controles positivo (DNA extraído de cultivo de células de T. cruzi ) e negativo (DNA extraído de sangue sabidamente não infectado e um tubo contendo água ultrapura sem DNA) é fortemente recomendada.

  8. Nos casos que resultam em PCR negativa nos ensaios qualitativos, a extração de DNA deve ser repetida a partir de outras duas amostras de sangue em guanidina (300 µL) para a realização de novo teste de PCR dirigido para algum gene humano (β-globina, β-actina, etc). Isso representa um passo decisivo para excluir resultados falso-negativos devido à presença de agentes inibidores nas amostras de sangue ou pela perda ou má qualidade do DNA extraído.

Foi disponibilizado, recentemente, conjunto diagnóstico (kit) para PCR produzido pela FIOCRUZ (Bio-Manguinhos) e aprovado pelas autoridades sanitárias, que facilitará o seu emprego no Laboratório Central de Saúde Pública (LACEN).

6.2. Métodos Diagnósticos de Alterações Cardíacas Estruturais e Funcionais

A Tabela 6.1 engloba os exames complementares usados para diagnóstico de cardiomiopatia em indivíduos com DC suspeitada ou já confirmada. Também se explicitam nessa Tabela a força de recomendação e o correspondente nível de evidência que a suporta. A notar que em vários desses exames, além de seu alcance diagnóstico, agrega-se conotação prognóstica.

Tabela 6.1
– Métodos complementares para o diagnóstico e prognóstico da cardiomiopatia crônica da doença de Chagas (CCDC)

6.2.1. Eletrocardiograma na Doença de Chagas

O ECG é o exame cardiovascular inicial mais importante para avaliação de pacientes com DC, permitindo a classificação da forma clínica da doença. 330330. Marcolino MS, Palhares DM, Ferreira LR, Ribeiro ALP. Electrocardiogram and Chagas Disease: A Large Population Database of Primary Care Patients. Glob Heart. 2015;10(3):167-72. doi: 10.1016/j.gheart.2015.07.001.
https://doi.org/10.1016/j.gheart.2015.07...
, 404404. Maguire JH, Hoff R, Sherlock I, Guimarães AC, Sleigh AC, Ramos NB, et al. Cardiac Morbidity and Mortality due to Chagas’ Disease: Prospective Electrocardiographic Study of a Brazilian Community. Circulation. 1987;75(6):1140-5. doi: 10.1161/01.cir.75.6.1140.
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Assim, alterações eletrocardiográficas bem definidas no indivíduo infectado indicam a presença de cardiomiopatia. 334334. Casado J, Davila DF, Donis JH, Torres A, Payares A, Colmenares R, et al. Electrocardiographic Abnormalities and Left Ventricular Systolic Function in Chagas’ Heart Disease. Int J Cardiol. 1990;27(1):55-62. doi: 10.1016/0167-5273(90)90191-7.
https://doi.org/10.1016/0167-5273(90)901...
As alterações mais frequentes e definidas são retardos da condução atrioventricular, da condução no ramo direito e no fascículo anterossuperior, alterações da repolarização ventricular e ectopias ventriculares. Praticamente todas as anormalidades eletrocardiográficas podem ser encontradas na DC, com predomínio de alterações na formação e condução da atividade elétrica cardíaca.

O BRD, completo ou incompleto, é o distúrbio de condução mais comum na DC, sendo encontrado em 10% a 50% dos pacientes infectados, dependendo das características da amostra estudada. 330330. Marcolino MS, Palhares DM, Ferreira LR, Ribeiro ALP. Electrocardiogram and Chagas Disease: A Large Population Database of Primary Care Patients. Glob Heart. 2015;10(3):167-72. doi: 10.1016/j.gheart.2015.07.001.
https://doi.org/10.1016/j.gheart.2015.07...
, 404404. Maguire JH, Hoff R, Sherlock I, Guimarães AC, Sleigh AC, Ramos NB, et al. Cardiac Morbidity and Mortality due to Chagas’ Disease: Prospective Electrocardiographic Study of a Brazilian Community. Circulation. 1987;75(6):1140-5. doi: 10.1161/01.cir.75.6.1140.
https://doi.org/10.1161/01.cir.75.6.1140...
, 405405. Alencar MC, Rocha MO, Lima MM, Costa HS, Sousa GR, Carneiro RC, et al. Heart Rate Recovery in Asymptomatic Patients with Chagas Disease. PLoS One. 2014;9(6):e100753. doi: 10.1371/journal.pone.0100753.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.010...
O BRD está frequentemente associado ao BDASE, a mais comumente encontrada combinação na CCDC. O bloqueio do ramo esquerdo (BRE) é raro e apresenta pior prognóstico.

Os BAV são também comuns, apresentam-se de graus variados e podem ser a primeira manifestação da doença. Os BAV avançados são decorrentes de lesões extensas do nó atrioventricular e sistema de His-Purkinje, podem evoluir com quadros sincopais e necessidade de implante de MP artificial definitivo e predispõem a morte súbita por assistolia.

A disfunção do nó sinusal frequentemente se expressa por bradicardia e pode ocasionar episódios de bloqueio sinoatrial e paradas sinusais. Quando a disfunção dessa estrutura é acompanhada por sintomas de hipofluxo cerebral, caracteriza-se a doença do nó sinusal, que, em alguns pacientes, tipicamente alterna a bradicardia com episódios de taquicardia.

A FA na CCDC constitui alteração mais tardia, encontrada em até 5% dos traçados eletrocardiográficos. 330330. Marcolino MS, Palhares DM, Ferreira LR, Ribeiro ALP. Electrocardiogram and Chagas Disease: A Large Population Database of Primary Care Patients. Glob Heart. 2015;10(3):167-72. doi: 10.1016/j.gheart.2015.07.001.
https://doi.org/10.1016/j.gheart.2015.07...
, 332332. Ribeiro ALP, Sabino EC, Marcolino MS, Salemi VM, Ianni BM, Fernandes F, et al. Electrocardiographic Abnormalities in Trypanosoma cruzi Seropositive and Seronegative Former Blood Donors. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(2):e2078. doi: 10.1371/journal.pntd.0002078.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 404404. Maguire JH, Hoff R, Sherlock I, Guimarães AC, Sleigh AC, Ramos NB, et al. Cardiac Morbidity and Mortality due to Chagas’ Disease: Prospective Electrocardiographic Study of a Brazilian Community. Circulation. 1987;75(6):1140-5. doi: 10.1161/01.cir.75.6.1140.
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Em geral, a FA está associada a dano miocárdico mais pronunciado e extenso, envolvimento difuso do sistema de condução, arritmias ventriculares e AVC.

As arritmias ventriculares, como as EV polimórficas e a taquicardia ventricular (TV), são preditoras de síncopes e de morte súbita cardíaca por FV. Ondas Q patológicas ou perda de progressão de ondas R de V1 a V3-V4 traduzem áreas elétricas inativas e são decorrentes de fibrose miocárdica. Já os transtornos difusos da condução e a baixa voltagem de QRS geralmente estão associados a disfunção ventricular acentuada. 332332. Ribeiro ALP, Sabino EC, Marcolino MS, Salemi VM, Ianni BM, Fernandes F, et al. Electrocardiographic Abnormalities in Trypanosoma cruzi Seropositive and Seronegative Former Blood Donors. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(2):e2078. doi: 10.1371/journal.pntd.0002078.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

A associação de duas ou mais anormalidades no mesmo traçado eletrocardiográfico constitui uma das características de cardiopatia grave. A mais frequente é a presença de distúrbios de condução associados a arritmias ventriculares. A coexistência de ondas Q patológicas também indica comprometimento mais significativo da função ventricular. Dessa forma, quanto maior for o número de alterações eletrocardiográficas apresentadas pelo paciente, pior será seu prognóstico.

Os tradicionais estudos epidemiológicos, avaliando as alterações eletrocardiográficas na DC, foram realizados no contexto predominante de infectados por transmissão vetorial clássica, incluindo indivíduos mais jovens. 334334. Casado J, Davila DF, Donis JH, Torres A, Payares A, Colmenares R, et al. Electrocardiographic Abnormalities and Left Ventricular Systolic Function in Chagas’ Heart Disease. Int J Cardiol. 1990;27(1):55-62. doi: 10.1016/0167-5273(90)90191-7.
https://doi.org/10.1016/0167-5273(90)901...
, 404404. Maguire JH, Hoff R, Sherlock I, Guimarães AC, Sleigh AC, Ramos NB, et al. Cardiac Morbidity and Mortality due to Chagas’ Disease: Prospective Electrocardiographic Study of a Brazilian Community. Circulation. 1987;75(6):1140-5. doi: 10.1161/01.cir.75.6.1140.
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Com o atual controle mais abrangente da transmissão vetorial e o envelhecimento da população infectada pelo T. cruzi , doenças crônicas, como a cardiopatia hipertensiva e a cardiopatia isquêmica, podem coexistir com a CCDC e anormalidades típicas dessas condições podem se sobrepor às típicas da DC. 332332. Ribeiro ALP, Sabino EC, Marcolino MS, Salemi VM, Ianni BM, Fernandes F, et al. Electrocardiographic Abnormalities in Trypanosoma cruzi Seropositive and Seronegative Former Blood Donors. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(2):e2078. doi: 10.1371/journal.pntd.0002078.
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Além disso, embora existam anormalidades típicas na CCDC, nenhuma delas é específica para essa etiologia, tampouco aparece em todos os casos.

Corroborando a conotação apontada acima sobre o efeito prognóstico das anormalidades eletrocardiográficas, recentes investigações por grupos independentes de pesquisadores destacam a potencial contribuição da análise de alterações no ECG, inclusive usando recursos de inteligência artificial e aprendizado de máquina, para se prever a detecção de disfunção ventricular e fibrose miocárdica, dois prognosticadores fundamentais na DC. 406406. Brito BOF, Attia ZI, Martins LNA, Perel P, Nunes MCP, Sabino EC, et al. Left Ventricular Systolic Dysfunction Predicted by Artificial Intelligence Using the Electrocardiogram in Chagas Disease Patients-The SaMi-Trop Cohort. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(12):e0009974. doi: 10.1371/journal.pntd.0009974.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
, 407407. Braggion-Santos MF, Moreira HT, Volpe GJ, Koenigkam-Santos M, Marin-Neto JA, Schmidt A. Electrocardiogram Abnormalities in Chronic Chagas Cardiomyopathy correLate with Scar Mass and Left Ventricular Dysfunction as Assessed by caRdiac Magnetic Resonance Imaging. J Electrocardiol. 2022;72:66-71. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2022.03.005.
https://doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2...

O ECG deve ser realizado quando se suspeita ou se confirma o diagnóstico da DC, devendo ser repetido regularmente para se avaliar o aparecimento ou evolução de anormalidades. Nos indivíduos com ECG normal, novas alterações indicam progressão para a forma cardíaca, o que implica na realização de exames adicionais. 55. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States: A Systematic Review. JAMA. 2007;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
https://doi.org/10.1001/jama.298.18.2171...
, 77. Nunes MCP, Beaton A, Acquatella H, Bern C, Bolger AF, Echeverría LE, et al. Chagas Cardiomyopathy: An Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018;138(12):e169-e209. doi: 10.1161/CIR.0000000000000599.
https://doi.org/10.1161/CIR.000000000000...
Para pacientes com sintomas sugestivos de arritmias cardíacas, como palpitações, lipotimia, síncope e morte súbita recuperada, um ECG de repouso é obrigatório antes da realização de novos testes, como Holter, ECG de estresse ou estudo eletrofisiológico (EEF) intracardíaco.

6.2.2. Radiografia de Tórax

A radiografia de tórax, dada sua ampla disponibilidade, é um dos exames utilizados no diagnóstico de comprometimento cardiovascular e, principalmente, na avaliação de congestão pulmonar. Mesmo em pacientes sintomáticos, é comum encontrar-se aumento de área cardíaca com campos pulmonares pouco congestos. Os sinais de aumento do VD em projeções póstero-anterior e perfil também são comuns e significativos, assim como pode haver sinais de derrame pleural à direita, secundários à congestão sistêmica. O aumento do ICT é fator preditor independente de morte em indivíduos com CCDC. 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa053241...
Estudo recente demonstrou que a presença de cardiomegalia pelo ICT é adequadamente identificada pelo aumento do DDVE, medido pela ecocardiografia. 337337. Ramos MRF, Moreira HT, Volpe GJ, Romano M, Maciel BC, Schmidt A, et al. Correlation between Cardiomegaly on Chest X-Ray and Left Ventricular Diameter on Echocardiography in Patients with Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2021;116(1):68-74. doi: 10.36660/abc.20190673.
https://doi.org/10.36660/abc.20190673...

6.2.3. Ecocardiografia

O ECO é o exame de imagem mais utilizado na avaliação inicial e no seguimento de pacientes com DC. 339339. Acquatella H. Echocardiography in Chagas heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1124-31. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.627323.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
Os sinais ecocardiográficos podem variar desde alterações localizadas de contração segmentar nos estágios iniciais da cardiopatia até dilatação importante das câmaras cardíacas com disfunção biventricular nos estágios mais avançados. A presença e a gravidade das alterações ao ECO, associadas aos dados clínicos, são critérios empregados para a classificação da DC em estágios de A a D, com valor prognóstico intrínseco, como exposto em outro capítulo desta diretriz.

6.2.3.1. Função Sistólica do Ventrículo Esquerdo

A CMD da DC caracteriza-se pelo aumento ventricular esquerdo e por hipocinesia segmentar e/ou difusa, sendo a disfunção sistólica dessa câmara o mais importante preditor de morte. 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa053241...
Em razão da presença de alterações geométricas e segmentares, o modo M não é recomendado para a avaliação das dimensões e da função sistólica do VE. Essa análise deve ser realizada preferencialmente pelo modo bidimensional, por meio da estimativa de volumes, com o método biplanar (Simpson). Assim como em outras cardiomiopatias, a ecocardiografia tridimensional é superior à bidimensional para a avaliação dos volumes e da fração de ejeção, principalmente quando há suspeita de encurtamento da imagem apical do VE ou quando há anormalidades na contração segmentar com distorção da geometria, como nos aneurismas frequentemente visibilizados com o método.

A ecocardiografia com rastreamento de pontos, ou STE, permite o diagnóstico precoce de disfunção sistólica pela avaliação da deformação miocárdica em pacientes com DC. A deformação sistólica nos eixos longitudinal, radial e circunferencial já foi avaliada em pacientes com FIDC ou com cardiopatia em vários estudos. Os resultados mais consistentes avaliaram o GLS, assim como em outras cardiomiopatias não isquêmicas. Mesmo em pacientes nos estágios mais precoces da cardiopatia, como aqueles com fração de ejeção preservada (estágio B1) ou ainda aqueles com a FIDC (estágio A), alterações regionais na deformação miocárdica são observadas. Nos pacientes com a FIDC, as alterações regionais descritas pela STE ocorrem principalmente em segmentos inferiores e ínfero-laterais de VE. 313313. Barbosa MM, Rocha MOC, Vidigal DF, Carneiro RBC, Araújo RD, Palma MC, et al. Early Detection of Left Ventricular Contractility Abnormalities by Two-Dimensional Speckle Tracking Strain in Chagas’ Disease. Echocardiography. 2014;31(5):623-30. doi: 10.1111/echo.12426.
https://doi.org/10.1111/echo.12426...
, 409409. Gomes VA, Alves GF, Hadlich M, Azevedo CF, Pereira IM, Santos CR, et al. Analysis of Regional Left Ventricular Strain in Patients with Chagas Disease and Normal Left Ventricular Systolic Function. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29(7):679-88. doi: 10.1016/j.echo.2016.03.007.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2016.03.0...
, 410410. Romano MMD, Moreira HT, Marin-Neto JA, Baccelli PE, Alenezi F, Klem I, et al. Early Impairment of Myocardial Deformation Assessed by Regional Speckle-Tracking Echocardiography in the Indeterminate form of Chagas Disease Without Fibrosis Detected by Cardiac Magnetic Resonance. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(11):e0008795. doi: 10.1371/journal.pntd.0008795.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
O valor prognóstico dessas alterações regionais precoces em pacientes na FIDC ainda não está definido. Estudo recente, incluindo 144 pacientes com DC, porém sem evidências de acometimento cardíaco, mostrou que o strain radial avaliado pelo STE foi preditor de desenvolvimento de cardiomiopatia. 411411. Saraiva RM, Mediano MFF, Quintana MSB, Silva GMS, Costa AR, Sousa AS, et al. Two-Dimensional Strain Derived Parameters Provide Independent Predictors of Progression to Chagas Cardiomyopathy and Mortality in Patients with Chagas disease. Int J Cardiol Heart Vasc. 2022;38:100955. doi: 10.1016/j.ijcha.2022.100955.
https://doi.org/10.1016/j.ijcha.2022.100...
Em pacientes com FEVE reduzida e CCDC ou CMD idiopática, o GLS reduzido foi preditor de desfechos combinados independentemente da FEVE. 412412. Santos OR Jr, Rocha MOC, Almeida FR, Cunha PFS, Souza SCS, Saad GP, et al. Speckle Tracking Echocardiographic Deformation Indices in Chagas and Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: Incremental Prognostic Value of Longitudinal Strain. PLoS One. 2019;14(8):e0221028. doi: 10.1371/journal.pone.0221028.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.022...

6.2.3.2. Alterações Segmentares da Contratilidade Ventricular

As alterações segmentares podem estar presentes em 10% dos pacientes no estágio inicial da doença e em até 50% quando há dilatação e disfunção sistólica. Essas alterações regionais de mobilidade parietal, quando incipientes, identificam indivíduos sob risco de evolução para disfunção ventricular global e surgimento de arritmias. 341341. Pazin-Filho A, Romano MM, Almeida-Filho OC, Furuta MS, Viviani LF, Schmidt A, et al. Minor Segmental Wall Motion Abnormalities Detected in Patients with Chagas’ Disease Have Adverse Prognostic Implications. Braz J Med Biol Res. 2006;39(4):483-7. doi: 10.1590/s0100-879x2006000400008.
https://doi.org/10.1590/s0100-879x200600...
, 413413. Barros ML, Ribeiro ALP, Nunes MC, Rocha MO. Association between Left Ventricular Wall Motion Abnormalities And Ventricular Arrhythmia in the Indeterminate form of Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2011;44(2):213-6. doi: 10.1590/s0037-86822011005000020.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682201100...
Em pacientes com CCDC, o índice de escore de mobilidade segmentar alterado em repouso (> 1) foi capaz de identificar aqueles com maior risco para desfechos clinicamente relevantes, inclusive mortalidade global, apesar de função ventricular global inicialmente preservada. 342342. Schmidt A, Romano MMD, Marin-Neto JA, Rao-Melacini P, Rassi A Jr, Mattos A, et al. Effects of Trypanocidal Treatment on Echocardiographic Parameters in Chagas Cardiomyopathy and Prognostic Value of Wall Motion Score Index: A BENEFIT Trial Echocardiographic Substudy. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(2):286-295.e3. doi: 10.1016/j.echo.2018.09.006.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2018.09.0...
As alterações segmentares são encontradas mais frequentemente nas paredes inferior e inferolateral, além de nos segmentos apicais. O padrão regional de acometimento, não relacionado ao território coronariano, é característica dessa cardiomiopatia.

Os aneurismas ventriculares apresentam-se de forma variável, desde tamanho diminuto, com conformação digitiforme (em “dedo de luva”), até grandes aneurismas apicais (“saculares”), que podem ser difíceis de diferenciar dos encontrados na cardiopatia isquêmica. 339339. Acquatella H. Echocardiography in Chagas heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1124-31. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.627323.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
A prevalência média de aneurisma apical nas diferentes séries ecocardiográficas foi de 8,5% (variando de 1,6% a 8,6%) em pacientes assintomáticos ou com cardiopatia leve e de até 55% (variando de 47% a 64%) em pacientes com moderada a importante disfunção sistólica de VE. 339339. Acquatella H. Echocardiography in Chagas heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1124-31. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.627323.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
Os aneurismas não são limitados ao ápice ou à parede inferolateral, podendo ser encontrados no septo, na parede ântero-lateral e no VD. 340340. Viotti RJ, Vigliano C, Laucella S, Lococo B, Petti M, Bertocchi G, et al. Value of Echocardiography for Diagnosis and Prognosis of Chronic Chagas Disease Cardiomyopathy Without Heart Failure. Heart. 2004;90(6):655-60. doi: 10.1136/hrt.2003.018960.
https://doi.org/10.1136/hrt.2003.018960...
Trombos intraventriculares podem estar associados a esses aneurismas e são considerados fator de risco importante para eventos embólicos.

Apesar de o exame ecocardiográfico transtorácico em repouso ser de fundamental importância na avaliação da CCDC, pois permite identificar alterações segmentares, principalmente os aneurismas apicais, sua execução pode ser tecnicamente desafiadora. O uso de inspiração profunda e de incidências ecocardiográficas não convencionais, como corte intermediário entre apical de 4 e 2 câmaras, com angulação posterior do transdutor, pode ser necessário, assim como o uso complementar de imageamento com contraste ultrassonográfico.

6.2.3.3. Função Diastólica do Ventrículo Esquerdo

A alteração do relaxamento miocárdico é a primeira a surgir, podendo estar presente mesmo em pacientes com a FIDC. Com a progressão da cardiomiopatia, a disfunção diastólica pode agravar-se e apresentar padrão restritivo típico. 414414. Barros MV, Machado FS, Ribeiro ALP, Rocha MO. Diastolic function in Chagas’ Disease: An Echo and Tissue Doppler Imaging study. Eur J Echocardiogr. 2004;5(3):182-8. doi: 10.1016/S1525-2167(03)00078-7.
https://doi.org/10.1016/S1525-2167(03)00...
, 415415. Nunes MC, Barbosa MM, Ribeiro ALP, Colosimo EA, Rocha MO. Left atrial Volume Provides Independent Prognostic Value in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(1):82-8. doi: 10.1016/j.echo.2008.11.015.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2008.11.0...
A análise da função diastólica pode ser desafiadora, por fatores de confundimento, em razão da presença eventual de FA e de MP em câmaras direitas. O aumento gradual da relação E/e’ ocorre a partir da FIDC e um valor maior que 15 é preditor de pior desfecho em pacientes com disfunção sistólica apenas discreta a moderada. 416416. Nunes MP, Colosimo EA, Reis RC, Barbosa MM, Silva JL, Barbosa F, et al. Different Prognostic Impact of the Tissue Doppler-Derived E/e’ Ratio on Mortality in Chagas Cardiomyopathy Patients with Heart Failure. J Heart Lung Transplant. 2012;31(6):634-41. doi: 10.1016/j.healun.2012.01.865.
https://doi.org/10.1016/j.healun.2012.01...
Há evidências de que a relação E/e’ se correlaciona, de forma independente, com os níveis sanguíneos de peptídeo natriurético do tipo B (BNP). 417417. Oliveira BM, Botoni FA, Ribeiro ALP, Pinto AS, Reis AM, Nunes MC, et al. Correlation between BNP Levels and Doppler Echocardiographic Parameters of Left Ventricle Filling Pressure in Patients with Chagasic Cardiomyopathy. Echocardiography. 2009;26(5):521-7. doi: 10.1111/j.1540-8175.2008.00842.x.
https://doi.org/10.1111/j.1540-8175.2008...

A disfunção diastólica contribui decisivamente para o remodelamento atrial, que pode ter seu volume aumentado em qualquer estágio da CCDC. 418418. Nascimento CA, Gomes VA, Silva SK, Santos CR, Chambela MC, Madeira FS, et al. Left Atrial and Left Ventricular Diastolic Function in Chronic Chagas disease. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26(12):1424-33. doi: 10.1016/j.echo.2013.08.018.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2013.08.0...
O volume do átrio esquerdo correlaciona-se, de forma independente, com a mortalidade. 342342. Schmidt A, Romano MMD, Marin-Neto JA, Rao-Melacini P, Rassi A Jr, Mattos A, et al. Effects of Trypanocidal Treatment on Echocardiographic Parameters in Chagas Cardiomyopathy and Prognostic Value of Wall Motion Score Index: A BENEFIT Trial Echocardiographic Substudy. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(2):286-295.e3. doi: 10.1016/j.echo.2018.09.006.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2018.09.0...
, 415415. Nunes MC, Barbosa MM, Ribeiro ALP, Colosimo EA, Rocha MO. Left atrial Volume Provides Independent Prognostic Value in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(1):82-8. doi: 10.1016/j.echo.2008.11.015.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2008.11.0...
, 419419. Rassi DC, Vieira ML, Arruda AL, Hotta VT, Furtado RG, Rassi DT, et al. Echocardiographic Parameters and Survival in Chagas Heart Disease with Severe Systolic Dysfunction. Arq Bras Cardiol. 2014;102(3):245-52. doi: 10.5935/abc.20140003.
https://doi.org/10.5935/abc.20140003...
A função atrial esquerda na CCDC está mais comprometida do que em outras etiologias, como na CMD idiopática, provavelmente devido a um acometimento miopático atrial intrínseco associado. 420420. Mancuso FJ, Almeida DR, Moisés VA, Oliveira WA, Mello ES, Poyares D, et al. Left Atrial Dysfunction in Chagas Cardiomyopathy is More Severe than in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: A Study with Real-time Three-dimensional Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24:526–532. doi: 10.1016/j.echo.2011.01.013.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2011.01.0...
Quando avaliada pelo strain , a função atrial esquerda também se mostrou preditor independente de eventos clínicos em pacientes com a DC. 418418. Nascimento CA, Gomes VA, Silva SK, Santos CR, Chambela MC, Madeira FS, et al. Left Atrial and Left Ventricular Diastolic Function in Chronic Chagas disease. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26(12):1424-33. doi: 10.1016/j.echo.2013.08.018.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2013.08.0...
De forma semelhante, índices de disfunção do átrio esquerdo avaliados pela ecocardiografia tridimensional e pelo strain foram preditores independentes para o surgimento de FA de início recente no seguimento desses pacientes. 421421. Saraiva RM, Pacheco NP, Pereira TOJS, Costa AR, Holanda MT, Sangenis LHC, ET AL. Left Atrial Structure and Function Predictors of New-Onset Atrial Fibrillation in Patients with Chagas Disease. J Am Soc Echocardiogr. 2020;33(11):1363-74.e1. doi: 10.1016/j.echo.2020.06.003.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2020.06.0...

6.2.3.4. Avaliação do Ventrículo Direito

A avaliação de VD pela ecocardiografia convencional, usando projeções dedicadas, permite a quantificação de suas dimensões, volumes (ECO 3D) e função contrátil, e deve ser realizada em todos os pacientes com CCDC. Embora frequentemente associado à disfunção de VE, 348348. Moreira HT, Volpe GJ, Marin-Neto JA, Nwabuo CC, Ambale-Venkatesh B, Gali LG, et al. Right Ventricular Systolic Dysfunction in Chagas Disease Defined by Speckle-Tracking Echocardiography: A Comparative Study with Cardiac Magnetic Resonance Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2017;30(5):493-502. doi: 10.1016/j.echo.2017.01.010.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2017.01.0...
o comprometimento do VD pode, mais raramente, ocorrer de forma primária e prematuramente em relação ao acometimento do VE. 345345. Marin-Neto JA, Marzullo P, Sousa AC, Marcassa C, Maciel BC, Iazigi N, et al. Radionuclide Angiographic Evidence for Early Predominant Right Ventricular Involvement in Patients with Chagas’ Disease. Can J Cardiol. 1988;4(5):231-6. A disfunção sistólica de VD, avaliada por meio de parâmetros ecocardiográficos convencionais, como o índice de Tei, foi preditor independente de mau prognóstico na CCDC. 350350. Nunes MC, Rocha MO, Ribeiro ALP, Colosimo EA, Rezende RA, Carmo GA, et al. Right Ventricular Dysfunction is an Independent Predictor of Survival in Patients with Dilated Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2008;127(3):372-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2007.06.012.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.06...
O estudo da função sistólica de VD pela técnica de STE, em especial na parede livre da câmara, apresentou acurácia satisfatória, correlacionando-se com outros métodos, como a RMC. 347347. Moreira HT, Volpe GJ, Marin-Neto JA, Ambale-Venkatesh B, Nwabuo CC, Trad HS, et al. Evaluation of Right Ventricular Systolic Function in Chagas Disease Using Cardiac Magnetic Resonance Imaging. Circ Cardiovasc Imaging. 2017;10(3):e005571. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005571.
https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.116....
A ecocardiografia tridimensional também constitui ferramenta promissora na avaliação da função sistólica do VD.

6.2.3.5. Ecocardiograma sob Estresse

O ECO sob estresse farmacológico (ou talvez também com esforço físico) pode demonstrar a presença de reserva contrátil bifásica nesses pacientes, que tipicamente apresentam coronárias subepicárdicas sem obstruções. 422422. Acquatella H, Pérez JE, Condado JA, Sánchez I. Limited Myocardial Contractile Reserve and Chronotropic Incompetence in Patients with Chronic Chagas’ Disease: Assessment by Dobutamine Stress Echocardiography. J Am Coll Cardiol. 1999;33(2):522-9. doi: 10.1016/s0735-1097(98)00569-5.
https://doi.org/10.1016/s0735-1097(98)00...
Embora o exame farmacológico use comumente a dobutamina, provida de potencial arritmogênico, evidenciou-se segurança do método na CCDC, sendo o índice de contração segmentar alterado em repouso um preditor independente para o surgimento de arritmias durante o exame. 423423. Rassi DC, Hotta VT, Furtado RG, Vieira MLC, Turco FP, Melato LH, Nunes CG, Rassi L Jr, Rassi S. Incidence and Variables Associated with Arrhythmias During Dobutamine-Atropine Stress Echocardiography Among Patients with Chagas Disease. Echocardiography. 2019;36(7):1338-45. doi: 10.1111/echo.14341.
https://doi.org/10.1111/echo.14341...

6.2.4. Ressonância Magnética Cardíaca

Embora a RMC não seja exame de avaliação inicial da DC, o método tem se mostrado útil no diagnóstico e estratificação de risco da CCDC. Pacientes em investigação de cardiomiopatia e sem suspeita específica de DC e que não vivem em área endêmica frequentemente não são submetidos a testes sorológicos para DC. Nesses casos, um padrão de disfunção sistólica global ou regional típico, associado a padrão e localização específica da fibrose miocárdica pela RMC, pode levantar a suspeita e indicar a necessidade de se desencadear o teste sorológico específico.

Além disso, a RMC é capaz de estimar o prognóstico. A quantidade de fibrose miocárdica correlaciona-se fortemente com marcadores de gravidade da doença, arritmias ventriculares, eventos cardiovasculares graves e mesmo morte. 311311. Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, Ianni BM, Parga JR, Avila LF, et al. Myocardial Delayed Enhancement by Magnetic Resonance Imaging in Patients with Chagas’ Disease: A Marker of Disease Severity. J Am Coll Cardiol. 2005;46(8):1553-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.067.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.06.0...
, 424424. Senra T, Ianni BM, Costa ACP, Mady C, Martinelli-Filho M, Kalil-Filho R, et al. Long-Term Prognostic Value of Myocardial Fibrosis in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2577-87. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.2195.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.08.2...
A RMC pode ainda ser útil para detectar envolvimento miocárdico precoce na DC, principalmente na FIDC, quando, em geral, todos os outros exames são normais. 310310. Torreão JA, Ianni BM, Mady C, Naia E, Rassi CH, Nomura C, et al. Myocardial Tissue Characterization in Chagas’ Heart Disease by Cardiovascular Magnetic Resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17:97. doi: 10.1186/s12968-015-0200-7.
https://doi.org/10.1186/s12968-015-0200-...
, 311311. Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, Ianni BM, Parga JR, Avila LF, et al. Myocardial Delayed Enhancement by Magnetic Resonance Imaging in Patients with Chagas’ Disease: A Marker of Disease Severity. J Am Coll Cardiol. 2005;46(8):1553-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.067.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.06.0...

À RMC, novas ferramentas não invasivas podem identificar atividade inflamatória miocárdica (edema e hiperemia miocárdica) em estágio inicial antes do desenvolvimento de lesões irreversíveis, como necrose e fibrose, e eventualmente auxiliar na estratificação de risco e, quiçá, na decisão terapêutica. 310310. Torreão JA, Ianni BM, Mady C, Naia E, Rassi CH, Nomura C, et al. Myocardial Tissue Characterization in Chagas’ Heart Disease by Cardiovascular Magnetic Resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17:97. doi: 10.1186/s12968-015-0200-7.
https://doi.org/10.1186/s12968-015-0200-...
, 425425. Pinheiro MVT, Moll-Bernardes RJ, Camargo GC, Siqueira FP, Azevedo CF, Holanda MT, et al. Associations between Cardiac Magnetic Resonance T1 Mapping Parameters and Ventricular Arrhythmia in Patients with Chagas Disease. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(2):745-51. doi: 10.4269/ajtmh.20-0122.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0122...

O imageamento por RMC provou ainda ser útil para detectar trombos intracardíacos em pacientes selecionados, especialmente aqueles com imagens ecocardiográficas limitadas e sem indicação de angiocardiografia invasiva. 310310. Torreão JA, Ianni BM, Mady C, Naia E, Rassi CH, Nomura C, et al. Myocardial Tissue Characterization in Chagas’ Heart Disease by Cardiovascular Magnetic Resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17:97. doi: 10.1186/s12968-015-0200-7.
https://doi.org/10.1186/s12968-015-0200-...
, 311311. Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, Ianni BM, Parga JR, Avila LF, et al. Myocardial Delayed Enhancement by Magnetic Resonance Imaging in Patients with Chagas’ Disease: A Marker of Disease Severity. J Am Coll Cardiol. 2005;46(8):1553-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.067.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.06.0...
, 426426. Falchetto EB, Costa SC, Rochitte CE. Diagnostic Challenges of Chagas Cardiomyopathy and CMR Imaging. Glob Heart. 2015;10(3):181-7. doi: 10.1016/j.gheart.2015.07.005.
https://doi.org/10.1016/j.gheart.2015.07...
, 427427. Weinsaft JW, Kim HW, Shah DJ, Klem I, Crowley AL, Brosnan R, et al. Detection of Left Ventricular Thrombus by Delayed-Enhancement Cardiovascular Magnetic Resonance Prevalence and Markers in Patients with Systolic Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2008;52(2):148-57. doi: 10.1016/j.jacc.2008.03.041. PMID: 18598895..
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.03.0...

Investigações recentes indicam ter a RMC bom potencial para avaliar o prognóstico de pacientes com CCDC, independentemente do já provido pelo escore de RASSI, talvez permitindo a reestratificação daqueles com risco baixo ou intermediário de morte. 428428. Volpe GJ, Moreira HT, Trad HS, Wu KC, Braggion-Santos MF, Santos MK, et al. Left Ventricular Scar and Prognosis in Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2567-76. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.035.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.09.0...
, 429429. Senra T, Rochitte CE. Reply: Rassi Score: Another External Validation with High Performance in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;73(13):1735-37. doi: 10.1016/j.jacc.2019.02.007.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.02.0...
Esse potencial prognóstico da RMC na CCDC muito provavelmente dependerá de confirmação por estudos em andamento e deverá corroborar a amplificação dos métodos de estratificação de risco já empregados. 430430. Torres RM, Correia D, Nunes MDCP, Dutra WO, Talvani A, Sousa AS, et al. Prognosis of Chronic Chagas Heart Disease and Other Pending Clinical Challenges. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210172. doi: 10.1590/0074-02760210172.
https://doi.org/10.1590/0074-02760210172...

O exame de RMC deve incluir avaliação da função sistólica biventricular por técnicas de SSFP ( steady-state free precession ), imagens ponderadas em T2 e/ou mapa T2 para avaliação de edema miocárdico e obrigatoriamente o emprego de gadolínio para detectar pelo realce tardio miocárdico a fibrose miocárdica regional macroscópica. É ainda oportuno que seja incluída a técnica de mapa T1 miocárdico pré (nativo) e pós-contraste para cálculo do volume extracelular do miocárdio, que é uma medida de fibrose intersticial e difusa, que pode estar presente nessa cardiomiopatia, mesmo em regiões miocárdicas sem realce tardio evidente. O realce global ponderado em T1 antes e depois do contraste (técnica de spin-echo rápido, semelhante ao critério de Lake Louise, original para miocardite viral) ou o realce precoce com gadolínio pode ser útil para a detecção de hiperemia/inflamação. A aquisição de realce tardio com um tempo de inversão longo (~ 600ms) também deve ser usada, especificamente na suspeita de trombo intracavitário, para aumentar a sensibilidade de sua detecção.

Para avaliação de insuficiência mitral ou tricúspide, usualmente presentes na cardiomiopatia avançada da DC, cine-ressonância e cine com contraste de fase (mapa de fluxo) são as técnicas utilizadas.

Merece relato o exemplo clássico de CCDC pela RMC, que envolve os segmentos ínfero-laterais basais e médio e o ápice do VE, com alterações contráteis típicas pela cine-ressonância e fibrose miocárdica de padrão e distribuição característicos pelo realce tardio. Um aneurisma apical típico de VE com morfologia “dedo em luva” pode ser claramente visto nas imagens de cine-ressonância e no realce tardio.

Recente posicionamento científico sobre DC da American Heart Association recomendou a RMC em pacientes selecionados com cardiopatia para avaliar a extensão da fibrose e até mesmo exames seriados de RMC para indivíduos com arritmias ventriculares complexas, especialmente TVNS. 77. Nunes MCP, Beaton A, Acquatella H, Bern C, Bolger AF, Echeverría LE, et al. Chagas Cardiomyopathy: An Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018;138(12):e169-e209. doi: 10.1161/CIR.0000000000000599.
https://doi.org/10.1161/CIR.000000000000...

Em outro documento de consenso sobre imageamento em DC da European Association of Cardiovascular Imaging e do Departamento de Imagem Cardiovascular da SBC, foi recomendado que a RMC deva ser indicada em pacientes selecionados com arritmias ventriculares graves para quantificar a extensão da fibrose miocárdica e avaliar o risco de morte súbita com potencial impacto na indicação de implante de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI). Ainda, a RMC deveria ser indicada para avaliação da FEVE quando a ecocardiografia básica for considerada insatisfatória e não estiver disponível a ecocardiografia com contraste ou a tridimensional.

6.2.5. Medicina Nuclear

É modalidade de imageamento não invasiva, mas que requer uso de radiação. No caso da DC, o exame pode ser utilizado para a análise da função biventricular como alternativa à RMC e para analisar a perfusão miocárdica diante da suspeita de coronariopatia em nível subepicárdico ou microvascular, além de para avaliar a inervação cardíaca simpática. 205205. Barizon GC, Simões MV, Schmidt A, Gadioli LP, Murta LO Jr. Relationship between Microvascular Changes, Autonomic Denervation, and Myocardial Fibrosis in Chagas Cardiomyopathy: Evaluation by MRI and SPECT Imaging. J Nucl Cardiol. 2020;27(2):434-4. doi: 10.1007/s12350-018-1290-z.
https://doi.org/10.1007/s12350-018-1290-...

6.2.5.1. Ventriculografia Radioisotópica

A medicina nuclear é opção para a análise da função sistólica de ambos os ventrículos, em especial nos pacientes que mostram impedimento ou contraindicação à realização de RMC e nos raros casos em que a ecocardiografia se mostra inexequível tecnicamente. Poderia ser considerado o método padrão-ouro para mensuração da fração de ejeção de ambos os ventrículos por permitir amostragem integrada de muitos ciclos cardíacos, assim minimizando a variabilidade ocasional que limita, em algumas circunstâncias, a confiabilidade de métodos que analisam apenas poucos ciclos, e para determinação dos volumes diastólico e sistólico, sem recorrer a pressupostos de ordem geométrica. Também fornece informações relacionadas à contratilidade regional e à presença de aneurismas ventriculares, tão característicos dessa entidade.

A avaliação da função diastólica, cuja alteração pode ser uma das manifestações mais precoces na DC, é feita, mas com limitações, pela ventriculografia radioisotópica. Por outro lado, a disfunção ventricular direita, que também pode ser um sinal precoce dessa cardiopatia, pode ser avaliada com precisão por meio das técnicas de medicina nuclear, mas seu emprego em pacientes com CCDC ainda é limitado logisticamente. 205205. Barizon GC, Simões MV, Schmidt A, Gadioli LP, Murta LO Jr. Relationship between Microvascular Changes, Autonomic Denervation, and Myocardial Fibrosis in Chagas Cardiomyopathy: Evaluation by MRI and SPECT Imaging. J Nucl Cardiol. 2020;27(2):434-4. doi: 10.1007/s12350-018-1290-z.
https://doi.org/10.1007/s12350-018-1290-...
, 431431. Mastrocola LE, Amorim BJ, Vitola JV, Brandão SCS, Grossman GB, Lima RSL, et al. Update of the Brazilian Guideline on Nuclear Cardiology - 2020. Arq Bras Cardiol. 2020;114(2):325-429. doi: 10.36660/abc.20200087.
https://doi.org/10.36660/abc.20200087...

6.2.5.2. Perfusão Miocárdica

A prevalência de doença coronária obstrutiva não costuma ser elevada em pacientes com CCDC, mesmo quando apresentam dor precordial. Por outro lado, há relatos independentes, por vários investigadores, de que ocorra disfunção da microcirculação coronária nesses pacientes e a presença de defeitos de perfusão tem valor prognóstico, pois pode preceder o desenvolvimento de disfunção contrátil miocárdica.

A existência de alterações cintilográficas em pacientes com CCDC pode traduzir o mecanismo inflamatório pelo qual, ao menos em parte, há destruição de músculo cardíaco nessa entidade e sua substituição por tecido fibrótico. A cintilografia miocárdica de perfusão baseada em tomografia computadorizada empregando radiotraçadores emissores de fótons singulares ( SPECT-CT ) é eficaz para detectar distúrbios da irrigação no músculo cardíaco, mesmo diante da ausência de lesões nas artérias coronárias epicárdicas. 182182. Marin-Neto JA, Marzullo P, Marcassa C, Gallo L Jr, Maciel BC, Bellina CR, et al. Myocardial Perfusion Abnormalities in Chronic Chagas’ Disease as Detected by Thallium-201 Scintigraphy. Am J Cardiol. 1992;69(8):780-4. doi: 10.1016/0002-9149(92)90505-s.
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Com menor disponibilidade logística, o PET/TC é alternativa para estudo de alterações inflamatórias, de perfusão e de perda ou preservação de viabilidade miocárdica em áreas ventriculares exibindo déficit contrátil, como exame adequado para o estudo da microcirculação. 431431. Mastrocola LE, Amorim BJ, Vitola JV, Brandão SCS, Grossman GB, Lima RSL, et al. Update of the Brazilian Guideline on Nuclear Cardiology - 2020. Arq Bras Cardiol. 2020;114(2):325-429. doi: 10.36660/abc.20200087.
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6.2.5.3. Avaliação da Inervação Simpática

A depressão da inervação simpática do miocárdio em nível ventricular ocorre precocemente na DC e talvez em maior intensidade do que em outras cardiopatias. Isso pode estar associado com a perda do controle autonômico reflexo e mesmo anteceder qualquer outro comprometimento cardíaco. A medicina nuclear, utilizando cintilografia com I-MIBG, 123123. Abel LC, Rizzo LV, Ianni B, Albuquerque F, Bacal F, Carrara D, et al. Chronic Chagas’ Disease Cardiomyopathy Patients Display an Increased IFN-Gamma Response to Trypanosoma Cruzi Infection. J Autoimmun. 2001;17(1):99-107. doi: 10.1006/jaut.2001.0523.
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permite detectar defeitos da inervação simpática ventricular, em especial nas paredes inferior, póstero-lateral e apical, muito antes de haver defeito contrátil nesses segmentos. 183183. Simões MV, Pintya AO, Bromberg-Marin G, Sarabanda AV, Antloga CM, Pazin-Filho A, et al. Relation of Regional Sympathetic Denervation and Myocardial Perfusion Disturbance to Wall Motion Impairment in Chagas’ Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000;86(9):975-81. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01133-4.
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É possível que essas alterações de inervação miocárdica estejam associadas a maior risco de ocorrer TVS e a pior prognóstico evolutivo. 205205. Barizon GC, Simões MV, Schmidt A, Gadioli LP, Murta LO Jr. Relationship between Microvascular Changes, Autonomic Denervation, and Myocardial Fibrosis in Chagas Cardiomyopathy: Evaluation by MRI and SPECT Imaging. J Nucl Cardiol. 2020;27(2):434-4. doi: 10.1007/s12350-018-1290-z.
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, 208208. Gadioli LP, Miranda CH, Pintya AO, Figueiredo AB, Schmidt A, Maciel BC, et al. The Severity of Ventricular Arrhythmia Correlates with the Extent of Myocardial Sympathetic Denervation, But Not with Myocardial Fibrosis Extent in Chronic Chagas Cardiomyopathy : Chagas Disease, Denervation and Arrhythmia. J Nucl Cardiol. 2018;25(1):75-83. doi: 10.1007/s12350-016-0556-6.
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6.2.6. Tomografia Computadorizada das Artérias Coronárias

Esse método diagnóstico, à semelhança do que ocorre com a angiocardiografia invasiva baseada em cateterismo cardíaco, também emprega radiação ionizante e meio de contraste iodado, sendo primariamente utilizado para o estudo não invasivo da anatomia coronária em diversos contextos clínicos.

Na DC, a experiência com essa abordagem na prática clínica ainda é limitada e aplica-se mais a pacientes que apresentam contraindicação para outros métodos de imagem, tais como a RMC e a cintilografia do miocárdio, e nos quais o estudo ecocardiográfico mostra limitações técnicas. 432432. Sara L, Szarf G, Tachibana A, Shiozaki AA, Villa AV, Oliveira AC, et al. II Guidelines on Cardiovascular Magnetic Resonance and Computed Tomography of the Brazilian Society of Cardiology and the Brazilian College of Radiology. Arq Bras Cardiol. 2014;103(6 Suppl 3):1-86. doi: 10.5935/abc.2014S006.
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Seu emprego, em termos gerais, talvez seja mais indicado quando a probabilidade de doença coronária obstrutiva subepicárdica é baixa, mas deve ser descartada em pacientes com CCDC apresentando precordialgia atípica.

Experiência preliminar com o método demonstrou que pacientes brasileiros com DC têm prevalência reduzida de doença coronária obstrutiva em nível subepicárdico, assim corroborando evidências mais antigas, lastreadas em estudos angiográficos invasivos. 269269. Cardoso S, Azevedo Filho CF, Fernandes F, Ianni B, Torreão JA, Marques MD, et al. Lower Prevalence and Severity of Coronary Atherosclerosis in Chronic Chagas’ Disease by Coronary Computed Tomography Angiography. Arq Bras Cardiol. 2020;115(6):1051-60. doi: 10.36660/abc.20200342.
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6.2.7. Eletrocardiografia Dinâmica (Holter)

A CCDC possui patogênese complexa, multifatorial, que inclui agressão tecidual pelo parasita e resposta imunológica exacerbada, levando a reação inflamatória, acometimento do sistema nervoso autônomo e comprometimento de microcirculação. O resultado final desses mecanismos patogenéticos é a necrose celular e sua substituição por áreas localizadas de fibrose miocárdica.

As zonas de fibrose apresentam predileção pelo sistema excito-condutor (nó sinusal, nó atrioventricular, ramos e fascículos do sistema His-Purkinje), 433433. Pimenta J, Miranda M, Silva LA. Abnormal Atrioventricular Nodal Response Patterns in Patients with Long-Term Chagas’ Disease. Chest. 1980;78(2):310-5. doi: 10.1378/chest.78.2.310.
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sendo, frequentemente, manifestação primordial do acometimento cardíaco. A combinação de áreas de fibrose, disfunção autonômica e comprometimento do sistema excito-condutor favorece a ocorrência tanto de bradiarritmias quanto de taquiarritmias, muitas vezes antes que alterações estruturais cardíacas sejam detectadas por exames de imagem, como o ECO. Essa manifestação precoce das arritmias na CCDC caracteriza a doença como uma forma de miocardiopatia arritmogênica, 434434. Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, Ackerman MJ, Calkins H, Darrieux FCC, et al. 2019 HRS Expert Consensus Statement on Evaluation, Risk Stratification, and Management of Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019;16(11):e301-e372. doi: 10.1016/j.hrthm.2019.05.007.
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podendo ser a morte súbita sua primeira manifestação clínica. 353353. Sternick EB, Martinelli M, Sampaio R, Gerken LM, Teixeira RA, Scarpelli R, et al. Sudden Cardiac Death in Patients with Chagas Heart Disease and Preserved Left Ventricular Function. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17(1):113-6. doi: 10.1111/j.1540-8167.2005.00315.x.
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De fato, a morte súbita cardíaca é a principal causa de morte na doença, sendo responsável por cerca de 60% dos óbitos. 352352. Rassi A Jr, Rassi SG, Rassi A. Sudden Death in Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 2001;76(1):75-96. doi: 10.1590/s0066-782x2001000100008.
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A detecção de arritmias cardíacas pelo Holter ou durante teste ergométrico é parte essencial da avaliação rotineira de pacientes com CCDC, possibilitando diagnosticar disfunção do nó sinusal, distúrbios na condução atrioventricular, ectopias e taquiarritmias supraventriculares, ectopias ventriculares e TVNS ou TVS.

Estudo avaliando a ocorrência das ectopias ventriculares pelo Holter em pacientes com CCDC evidenciou que o comportamento aparentemente aleatório dessa arritmia em gravações de 24 horas deixa de existir quando se analisam períodos mais longos, de 7 dias, sugerindo que gravações mais longas de Holter seriam mais adequadas nesse contexto. 435435. Silva NCF, Reis MDCM, Póvoa RMDS, Paola AAV, Luna Filho B. Ventricular arrhythmias in the Chagas disease are Not Random Phenomena: Long-term Monitoring in Chagas Arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol. 2019;30(11):2370-2376. doi: 10.1111/jce.14162.
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A presença de TVNS no Holter é preditor independente de mortalidade geral em pacientes com CCDC. 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
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, 436436. Ribeiro ALP, Cavalvanti PS, Lombardi F, Nunes MC, Barros MV, Rocha MO. Prognostic Value of Signal-Averaged Electrocardiogram in Chagas Disease. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19(5):502-9. doi: 10.1111/j.1540-8167.2007.01088.x.
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No escore de RASSI, a identificação de TVNS ao Holter soma 3 pontos de um total de 18 ou 20 pontos possíveis (mulheres e homens, respectivamente). Além da estratificação de risco, o Holter permite a avaliação de sintomas como palpitações, lipotimias e síncopes, frequentes nesses pacientes e, em muitos casos, decorrentes das diversas formas de arritmia encontradas.

O Holter também possibilita a avaliação do sistema nervoso autônomo por meio de análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Vários estudos demonstraram alterações autonômicas em diferentes estágios e formas da DC. 437437. Resende LA, Molina RJ, Ferreira BD, Carneiro AC, Ferreira LA, Silva VJ, et al. Cardiac Autonomic Function in Chagasic Elderly Patients in an Endemic Area: A time and Frequency Domain Analysis Approach. Auton Neurosci. 2007;131(1-2):94-101. doi: 10.1016/j.autneu.2006.05.005.
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, 438438. Vasconcelos DF, Junqueira LF Jr. Distinctive Impaired Cardiac Autonomic Modulation of Heart Rate Variability in Chronic Chagas’ Indeterminate and Heart Diseases. J Electrocardiol. 2009;42(3):281-9. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2008.10.007.
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Há disfunção parassimpática predominante, mas também acometimento simpático (menor intensidade), 204204. Ribeiro ALP, Moraes RS, Ribeiro JP, Ferlin EL, Torres RM, Oliveira E, et al. Parasympathetic Dysautonomia Precedes Left Ventricular Systolic Dysfunction in Chagas Disease. Am Heart J. 2001;141(2):260-5. doi: 10.1067/mhj.2001.111406.
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e indícios preliminares, em estudo retrospectivo, de que tais alterações, refletindo-se em diversos parâmetros de VFC, possam sinalizar risco de morte súbita. 439439. Alberto AC, Pedrosa RC, Zarzoso V, Nadal J. Association between Circadian Holter ECG Changes and Sudden Cardiac Death in Patients with Chagas Heart Disease. Physiol Meas. 2020;41(2):025006. doi: 10.1088/1361-6579/ab6ebc.
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A VFC avaliada durante registros curtos de Holter e com emprego de técnica de aprendizado de máquina também mostrou capacidade de predição de alterações ecocardiográficas 440440. Silva LEV, Moreira HT, Bernardo MMM, Schmidt A, Romano MMD, Salgado HC et al. Prediction of Echocardiographic Parameters in Chagas Disease Using Heart Rate Variability and Machine Learning. Biomed Signal Process Control. 2021;67:102513. Doi: 10.1016/j.bspc.2021.102513.
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e pôde ser correlacionada ao escore de RASSI, o mais avalizado prognosticador do risco de mortalidade, em cardiomiopatas com ou sem envolvimento digestivo associado. 441441. Silva LEV, Moreira HT, Oliveira MM, Cintra LSS, Salgado HC, Fazan R Jr, et al. Heart Rate Variability as a Biomarker in Patients with Chronic Chagas Cardiomyopathy with or Without Concomitant Digestive Involvement and its Relationship with the Rassi Score. Biomed Eng Online. 2022;21(1):44. doi: 10.1186/s12938-022-01014-6.
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6.2.8. Estudo Eletrofisiológico Intracardíaco

Na CCDC ocorrem substratos arritmogênicos reentrantes relacionados às áreas de fibrose e o EEF permite a indução de TVS ou mesmo FV que, em alguns contextos, passam a ter conotação prognóstica. 442442. Martinelli Filho M, Sosa E, Nishioka S, Scanavacca M, Bellotti G, Pileggi F. Clinical and Electrophysiologic Features of Syncope in Chronic Chagasic Heart Disease. J Cardiovasc Electrophysiol. 1994;5(7):563-70. doi: 10.1111/j.1540-8167.1994.tb01297.x.
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O EEF permite também avaliar o nó sinusal e a condução atrioventricular, além de definir com precisão se o distúrbio dromotrópico localiza-se no nó atrioventricular, no feixe de His ou é infra-hissiano. A frequente ocorrência paroxística de BAVT pelo acometimento do sistema His-Purkinje, consequente ao seu conhecido comportamento de condução na forma “tudo ou nada” (ou conduz ou não conduz, sem apresentar estágios intermediários de mau funcionamento), faz com que, em determinados casos, apenas a investigação invasiva com EEF permita o diagnóstico preciso e o tratamento adequado do paciente. 442442. Martinelli Filho M, Sosa E, Nishioka S, Scanavacca M, Bellotti G, Pileggi F. Clinical and Electrophysiologic Features of Syncope in Chronic Chagasic Heart Disease. J Cardiovasc Electrophysiol. 1994;5(7):563-70. doi: 10.1111/j.1540-8167.1994.tb01297.x.
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6.2.9. Teste Ergométrico e Teste Cardiopulmonar

O teste de esforço máximo convencional e o de avaliação cardiopulmonar podem detectar alterações importantes, incluindo arritmias ventriculares induzidas pelo exercício e incompetência cronotrópica. 405405. Alencar MC, Rocha MO, Lima MM, Costa HS, Sousa GR, Carneiro RC, et al. Heart Rate Recovery in Asymptomatic Patients with Chagas Disease. PLoS One. 2014;9(6):e100753. doi: 10.1371/journal.pone.0100753.
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, 443443. Costa HS, Lima MMO, Figueiredo PHS, Lima VP, Ávila MR, Menezes KKP, et al. Exercise Tests in Chagas Cardiomyopathy: An Overview of Functional Evaluation, Prognostic Significance, and Current Challenges. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20200100. doi: 10.1590/0037-8682-0100-2020.
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No entanto, a aplicabilidade clínica geral dos testes de exercício não está bem estabelecida, embora o cardiopulmonar, com medida direta do consumo de oxigênio (VO 2 máximo), possa ser considerado o padrão-ouro para avaliação da capacidade funcional e eficácia dos programas de reabilitação. 444444. Lima MM, Nunes MC, Rocha MO, Beloti FR, Alencar MC, Ribeiro ALP. Left Ventricular Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients with Chagas Cardiomyopathy. Echocardiography. 2010;27(5):519-24. doi: 10.1111/j.1540-8175.2009.01081.x.
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Arritmias ventriculares induzidas pelo esforço constituem um marcador de risco de morte cardiovascular em pacientes com DC. 443443. Costa HS, Lima MMO, Figueiredo PHS, Lima VP, Ávila MR, Menezes KKP, et al. Exercise Tests in Chagas Cardiomyopathy: An Overview of Functional Evaluation, Prognostic Significance, and Current Challenges. Rev Soc Bras Med Trop. 2020;53:e20200100. doi: 10.1590/0037-8682-0100-2020.
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Como essas arritmias também ocorrem em pacientes sem cardiopatia aparente, o teste de exercício máximo convencional é clinicamente relevante para estratificação de risco na população com DC, especialmente para orientações trabalhistas.

Poucos estudos verificaram a eficácia das variáveis avaliadas por meio dos testes de exercício na predição de sobrevida dos pacientes com CCDC. O VO 2 pico é critério importante para o TC em pacientes com formas avançadas de cardiopatia. Entretanto, seu valor prognóstico deve ser mais bem compreendido no contexto de estratégias preventivas, estratificação de risco e diagnóstico precoce. Além disso, é necessário estabelecer pontos de corte para serem empregados especificamente na CCDC.

6.2.10. Cateterismo Cardíaco

Conforme apontado acima, pacientes com CCDC frequentemente apresentam dor torácica atípica e anormalidades eletrocardiográficas, como alterações no segmento ST e ondas Q patológicas, além de distúrbios regionais de contratilidade e de perfusão miocárdica que mimetizam doença coronária aterosclerótica. Na maioria desses casos, a avaliação das coronárias epicárdicas demonstra ausência de doença aterosclerótica obstrutiva subepicárdica, atribuindo-se essas alterações à disfunção microvascular coronariana. 336336. Marin-Neto JA, Romano MMD, Maciel BC, Simões MV, Schmidt A. Cardiac Imaging in Latin America: Chagas Heart Disease. Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2015;8(4):1-15. doi: 10.1007/s12410-015-9324-2.
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, 445445. Carvalho G, Rassi S, Bastos JM, Câmara SS. Asymptomatic Coronary Artery Disease in Chagasic Patients with Heart Failure: Prevalence and risk Factors. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5):408-12. doi: 10.1590/s0066-782x2011005000103.
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Estudos recentes evidenciaram que a disfunção ventricular associada à doença microvascular de etiologia da DC é mais proeminente do que a verificada quando esse distúrbio microcirculatório decorre de outras etiologias. 446446. Campos FA, Magalhães ML, Moreira HT, Pavão RB, Lima Filho MO, Lago IM, et al. Chagas Cardiomyopathy as the Etiology of Suspected Coronary Microvascular Disease. A Comparison Study with Suspected Coronary Microvascular Disease of Other Etiologies. Arq Bras Cardiol. 2020;115(6):1094-1101. doi: 10.36660/abc.20200381.
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Além disso, esses investigadores relataram melhora sintomática e da perfusão miocárdica quando os pacientes com CCDC foram tratados com inibidor plaquetário e vasodilatador microvascular, a primeira demonstração de benefício alcançado nesse contexto. 447447. Pavão RB, Moreira HT, Pintya AO, Haddad JL, Badran AV, Lima Filho MO, et al. Aspirin Plus Verapamil Relieves Angina and Perfusion Abnormalities in Patients with Coronary Microvascular Dysfunction and Chagas Disease: A Pilot Non-Randomized Study. Rev Soc Bras Med Trop. 2021;54:e0181. doi: 10.1590/0037-8682-0181-2021.
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O cateterismo cardíaco pode ser empregado, portanto, quando pacientes com média ou alta probabilidade de doença arterial coronariana obstrutiva apresentam dor anginosa típica e/ou múltiplos fatores de risco para doença aterosclerótica ou têm grande área isquêmica demonstrada em exames não invasivos. Durante o estudo hemodinâmico, a ventriculografia de contraste radiológico, por sua elevada resolução temporal e espacial, pode indigitar pequenos aneurismas apicais e/ou outras alterações segmentares na contração ventricular, que poderiam não ser detectadas por outros métodos de imageamento. 336336. Marin-Neto JA, Romano MMD, Maciel BC, Simões MV, Schmidt A. Cardiac Imaging in Latin America: Chagas Heart Disease. Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2015;8(4):1-15. doi: 10.1007/s12410-015-9324-2.
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O cateterismo cardíaco também pode ser realizado em pacientes candidatos a TC por IC avançada para avaliar a resistência vascular pulmonar. Além disso, possibilita a biópsia endomiocárdica pós-transplante, quando a diferenciação de rejeição versus reativação da infecção por T. cruzi se torna mandatória em alguns pacientes.

7. Estratificação de Risco e Prognóstico

A CCDC pode manifestar-se de inúmeras formas, dependendo basicamente da gravidade das alterações do miocárdio e do sistema específico de geração e condução elétrica, da presença e do tipo de arritmia e da existência de IC. Duas revisões sistemáticas com meta-análises respectivas foram recentemente divulgadas. Em uma delas, avaliou-se o risco do desenvolvimento de cardiomiopatia crônica em indivíduos que estavam na fase aguda (estimativa global de que isso ocorra em 4,6% [IC 95%: 2,7%-7,9%] anualmente) ou que tinham a FIDC (estimativa anual de 1,9% [IC 95%: 1,3%-3,0%]). 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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Em outra com 52 estudos incluindo somente pacientes com cardiopatia manifesta, revelaram-se taxa anual média de mortalidade de 7,9% [IC 95%: 6,3%-10,1%], mas com ampla heterogeneidade de resultados, e taxas individuais variando entre 0,5% e 38,3%/ano, dependendo das características de base da população incluída em cada estudo. 448448. Chadalawada S, Rassi A Jr, Samara O, Monzon A, Gudapati D, Barahona LV, et al. Mortality Risk in Chronic Chagas Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. ESC Heart Fail. 2021;8(6):5466-5481. doi: 10.1002/ehf2.13648.
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( Figura 7.1 )

Figura 7.1
– Taxa anual de evolução da doença de Chagas (fase aguda diagnosticada e forma crônica indeterminada) para cardiomiopatia e dessa para óbito.

Nas últimas décadas, vários fatores de risco para morbimortalidade foram identificados para quantificar a gravidade da CCDC, avaliar seu prognóstico e, eventualmente, sugerir estratégias terapêuticas mais adequadas. Infelizmente, quando consideradas isoladamente, variáveis associadas a um pior prognóstico em geral apresentam baixo valor preditivo positivo, limitando seu uso. Assim, passou-se a investigar modelos prognósticos construídos a partir de combinações variadas de parâmetros demográficos, clínicos e laboratoriais.

Para ser aplicado na prática clínica, o modelo de estratificação de risco deve ser simples e utilizar variáveis bem definidas, de fácil acesso e em número não excessivo, além de apresentar poder discriminatório (estatística C) satisfatório. Mais importante ainda, deve ser validado por investigadores de outros centros (validação geográfica) e em períodos posteriores (validação temporal) e, se possível, capaz de predizer outros desfechos diferentes daquele para o qual foi desenvolvido e em diferentes cenários (validação ampla ou expandida). 449449. Cowley LE, Farewell DM, Maguire S, Kemp AM. Methodological Standards for the Development and Evaluation of Clinical Prediction Rules: A Review of the Literature. Diagn Progn Res. 2019;3:16. doi: 10.1186/s41512-019-0060-y.
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Vale ressaltar que modelos prognósticos sem validação externa, mesmo que desenvolvidos de maneira adequada, são considerados de pouca utilidade e nível baixo de sustentação por evidências, não sendo recomendados para uso na prática diária. Geralmente, o modelo prognóstico tem melhor desempenho no conjunto de dados que deu origem ao modelo do que com os novos dados em análises de validação. 449449. Cowley LE, Farewell DM, Maguire S, Kemp AM. Methodological Standards for the Development and Evaluation of Clinical Prediction Rules: A Review of the Literature. Diagn Progn Res. 2019;3:16. doi: 10.1186/s41512-019-0060-y.
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Em 2006, Rassi Jr et al . 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
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desenvolveram e validaram um escore de risco para predizer morte por todas as causas na CCDC. Na coorte original envolvendo 424 pacientes ambulatoriais seguidos em média por 7,9 anos, a mortalidade total foi de 31% (130/424), sendo 87% (113/130) do total de óbitos por causas cardiovasculares e 62% (81/130) devidos a morte súbita cardíaca. Na coorte de validação externa (153 pacientes), a taxa de mortalidade total foi de 23% (35/153) durante seguimento médio de 7,7 anos, com a maioria dos óbitos (57%) também ocorrendo subitamente.

A análise multivariada identificou seis preditores independentes de mortalidade, sendo atribuídos a cada um deles pontos correspondentes à sua força de associação com o desfecho em questão (mortalidade geral) a partir de valores baseados no coeficiente beta de regressão do modelo de Cox ( Figura 7.2A ). Com base na soma total de pontos para cada paciente, os indivíduos foram classificados em subgrupos de risco baixo, intermediário e alto. A mortalidade total em 10 anos e as curvas atuariais de sobrevida desses três subgrupos são apresentadas nas Figuras 7.2B e 7.2C . A estatística C para o sistema de pontos foi de 0,84 na coorte de desenvolvimento e de 0,81 na coorte de validação. Com exceção do sexo masculino para morte cardiovascular e da baixa voltagem do QRS para morte súbita, que mostraram significância estatística limítrofe, as demais variáveis também foram fortes preditores de risco desses dois tipos específicos de óbitos. 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
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Figura 7.2
– Escore de RASSI. (A) Marcadores de risco e pontuação; (B) Morte total em 10 anos nos subgrupos de risco baixo, intermediário e alto; (C) Curvas atuariais de Kaplan-Meier. pts: pontos; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada

Além de apresentar inequívoco poder discriminatório, o escore de RASSI possui as seguintes vantagens: utiliza apenas seis variáveis fáceis de serem mensuradas ou coletadas e extraídas de exames complementares habitualmente disponíveis (ECG, radiografia de tórax, ECO bidimensional e Holter de 24 horas) e que fazem parte da investigação inicial obrigatória de pacientes com CCDC; avalia a função ventricular esquerda de maneira subjetiva, dispensando a medida da fração de ejeção pelo método de Simpson e valoriza as alterações tanto globais quanto segmentares da contratilidade miocárdica, essas últimas recentemente corroboradas como importantes preditores independentes de risco de eventos cardiovasculares por meio de análise criteriosa do banco de dados do estudo BENEFIT; 342342. Schmidt A, Romano MMD, Marin-Neto JA, Rao-Melacini P, Rassi A Jr, Mattos A, et al. Effects of Trypanocidal Treatment on Echocardiographic Parameters in Chagas Cardiomyopathy and Prognostic Value of Wall Motion Score Index: A BENEFIT Trial Echocardiographic Substudy. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(2):286-295.e3. doi: 10.1016/j.echo.2018.09.006.
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permite substituir a medida do ICT à radiografia de tórax pela medida do DDVE ao ECO, uma vez que foi observada, subsequentemente, boa correlação entre ICT > 0,50 e DDVE > 60 mm; 337337. Ramos MRF, Moreira HT, Volpe GJ, Romano M, Maciel BC, Schmidt A, et al. Correlation between Cardiomegaly on Chest X-Ray and Left Ventricular Diameter on Echocardiography in Patients with Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2021;116(1):68-74. doi: 10.36660/abc.20190673.
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dispensa o uso de fórmulas ou calculadoras por se tratar de escore de memorização numericamente simples e factível; é capaz de predizer as três principais causas de óbitos: total, cardiovascular e súbito; 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
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e, por fim, foi validado externamente em quatro coortes distintas, em momentos diferentes e por pesquisadores independentes. 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
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, 424424. Senra T, Ianni BM, Costa ACP, Mady C, Martinelli-Filho M, Kalil-Filho R, et al. Long-Term Prognostic Value of Myocardial Fibrosis in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2577-87. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.2195.
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, 450450. Rocha MO, Ribeiro ALP. A Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(23):2488-9. doi: 10.1056/NEJMc062580.
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, 451451. Benchimol-Barbosa PR, Tura BR, Barbosa EC, Kantharia BK. Utility of a Novel Risk Score for Prediction of Ventricular Tachycardia and Cardiac Death in Chronic Chagas Disease - the SEARCH-RIO Study. Braz J Med Biol Res. 2013;46(11):974-84. doi: 10.1590/1414-431X20133141.
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Deve-se enfatizar que em duas dessas coortes, 424424. Senra T, Ianni BM, Costa ACP, Mady C, Martinelli-Filho M, Kalil-Filho R, et al. Long-Term Prognostic Value of Myocardial Fibrosis in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2577-87. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.2195.
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, 451451. Benchimol-Barbosa PR, Tura BR, Barbosa EC, Kantharia BK. Utility of a Novel Risk Score for Prediction of Ventricular Tachycardia and Cardiac Death in Chronic Chagas Disease - the SEARCH-RIO Study. Braz J Med Biol Res. 2013;46(11):974-84. doi: 10.1590/1414-431X20133141.
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o desfecho avaliado foi diferente daquele contemplado na publicação original (morte total) e, mesmo assim, o escore de RASSI mostrou resultados bastante reprodutíveis ( Tabela 7.1 ).

Tabela 7.1
– Escore de RASSI: resultados na coorte original (Hospital São Salvador, Goiânia) e validação externa em quatro coortes distintas.

A robustez do escore de RASSI, particularmente no que diz respeito à acurácia de sua estratificação em subgrupos de risco, é respaldada por resultados de investigações recentes em diferentes contextos, demonstrando, por exemplo, haver forte correlação positiva dos níveis de risco com o grau de disautonomia cardíaca, 441441. Silva LEV, Moreira HT, Oliveira MM, Cintra LSS, Salgado HC, Fazan R Jr, et al. Heart Rate Variability as a Biomarker in Patients with Chronic Chagas Cardiomyopathy with or Without Concomitant Digestive Involvement and its Relationship with the Rassi Score. Biomed Eng Online. 2022;21(1):44. doi: 10.1186/s12938-022-01014-6.
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, 452452. Peña CMM, Reis MS, Pereira BB, Nascimento EMD, Pedrosa RC. Dysautonomy in Different Death Risk Groups (Rassi Score) in Patients with Chagas Heart Disease. Pacing Clin Electrophysiol. 2018;41(3):238-45. doi: 10.1111/pace.13270.
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com a presença e extensão da fibrose miocárdica à RMC detectada pela técnica do realce tardio 424424. Senra T, Ianni BM, Costa ACP, Mady C, Martinelli-Filho M, Kalil-Filho R, et al. Long-Term Prognostic Value of Myocardial Fibrosis in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2577-87. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.2195.
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, 428428. Volpe GJ, Moreira HT, Trad HS, Wu KC, Braggion-Santos MF, Santos MK, et al. Left Ventricular Scar and Prognosis in Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2567-76. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.035.
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, 453453. Uellendahl M, Siqueira ME, Calado EB, Kalil-Filho R, Sobral D, Ribeiro C, et al. Cardiac Magnetic Resonance-Verified Myocardial Fibrosis in Chagas Disease: Clinical Correlates and Risk Stratification. Arq Bras Cardiol. 2016;107(5):460-6. doi: 10.5935/abc.20160168.
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ou do mapeamento T1, 425425. Pinheiro MVT, Moll-Bernardes RJ, Camargo GC, Siqueira FP, Azevedo CF, Holanda MT, et al. Associations between Cardiac Magnetic Resonance T1 Mapping Parameters and Ventricular Arrhythmia in Patients with Chagas Disease. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(2):745-51. doi: 10.4269/ajtmh.20-0122.
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essa última avaliando o componente intersticial da fibrose miocárdica, e ainda com a indução de taquiarritmias ventriculares sustentadas ao EEF. 454454. Valdigem BP, Andalaft RB, Moreira DAR, Faria LR, Oliveira FG, Pimenta DA, et al. Clinical Scores Can Infer Risk of VT Induction in Chagas Disease Patients. Eur Heart J. 2018;39: suppl_1 ehy565.P2914. doi: 10.1093/eurheartj/ehy565.P2914.
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Em outro estudo, avaliando pacientes que realizaram teste cardiopulmonar de esforço, a adição do escore de RASSI ao limiar anaeróbio aumentou a área sob a curva ROC de 0,706 para 0,800, tendo óbito por todas as causas como desfecho primário à análise de regressão logística. 455455. Silva RRD, Reis MS, Pereira BB, Nascimento EMD, Pedrosa RC. Additional Value of Anaerobic Threshold in a General Mortality Prediction Model in a Urban Patient Cohort with Chagas Cardiomyopathy. Rev Port Cardiol. 2017;36(12):927-34. doi: 10.1016/j.repc.2017.06.012.
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Ao se investigarem a prevalência e o valor prognóstico da dissincronia ventricular ao ECO e do escore de RASSI em pacientes com CCDC, tendo como desfecho a combinação de morte total e hospitalização, apenas o escore de RASSI foi capaz de predizer os eventos combinados em análise multivariada (OR = 1,19; IC 95%: 1,02-1,40; p = 0,01). 456456. Duarte JO, Magalhães LP, Santana OO, Silva LB, Simões M, Azevedo DO, et al. Prevalence and Prognostic Value of Ventricular Dyssynchrony in Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;96(4):300-6. doi: 10.1590/s0066-782x2011005000037.
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Em pacientes com IC e FEVE < 45%, ao se avaliar o valor prognóstico de variáveis obtidas no teste cardiopulmonar de esforço juntamente com outras variáveis, apenas a inclinação VE/VCO 2 aumentada (HR = 2,80; IC 95%: 1,30-5,80; p = 0,001, com ponto de corte de 32,5) e o escore de RASSI (HR = 1,28; IC 95%: 1,10-1,48; p = 0,001) estiveram associados a maior mortalidade em análise multivariada após seguimento médio de 32 meses. 457457. Ritt LE, Carvalho AC, Feitosa GS, Pinho-Filho JA, Andrade MV, Feitosa-Filho GS, et al. Cardiopulmonary Exercise and 6-min Walk Tests as Predictors of Quality of Life and Long-Term Mortality Among Patients with Heart Failure due to Chagas Disease. Int J Cardiol. 2013;168(4):4584-5. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.064.
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Em revisão sistemática de 12 estudos (1985 a 2006), 458458. Rassi A Jr, Rassi A, Rassi SG. Predictors of Mortality in Chronic Chagas Disease: A Systematic Review of Observational Studies. Circulation. 2007;115(9):1101-8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.627265.
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que utilizou análise multivariada para melhor avaliação do prognóstico na CCDC, englobando aproximadamente 4.300 pacientes, um enfoque mais detalhado dessas variáveis demonstrou que os preditores mais consistentes e relevantes de mortalidade total, morte súbita cardíaca ou morte cardiovascular foram classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA), cardiomegalia na radiografia de tórax, disfunção ventricular esquerda avaliada por ECO ou cineventriculografia, além de TVNS ao Holter de 24 horas. Utilizando essas quatro variáveis de forma integrada, é possível elaborar um algoritmo capaz de estratificar o risco de óbito de pacientes com DC de maneira simplificada e lógica por meio de parâmetros clínicos e métodos complementares disponíveis na maioria dos serviços de atendimento cardiológico em nosso meio ( Figura 7.3 ).

Figura 7.3
– Algoritmo de estratificação de risco na doença de Chagas. TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VE: ventrículo esquerdo. *pode ser substituída por diâmetro diastólico VE > 60 mm ao ecocardiograma; †global ou segmentar. Adaptado de Rassi A Jr, Rassi A, Rassi SG. Predictors of mortality in chronic Chagas disease. Circulation. 2007;115:1101-8. 458458. Rassi A Jr, Rassi A, Rassi SG. Predictors of Mortality in Chronic Chagas Disease: A Systematic Review of Observational Studies. Circulation. 2007;115(9):1101-8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.627265.
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A presença de classe funcional III ou IV da NYHA, per se , identifica casos de alto risco, uma vez que praticamente todos esses pacientes apresentam disfunção ventricular sistólica ao ECO e TVNS ao Holter. Já a combinação de disfunção ventricular com TVNS, independentemente da classe funcional, identifica grupo com risco cerca de 15 vezes maior quando comparado a pacientes nos quais essas duas anormalidades estão ausentes. 458458. Rassi A Jr, Rassi A, Rassi SG. Predictors of Mortality in Chronic Chagas Disease: A Systematic Review of Observational Studies. Circulation. 2007;115(9):1101-8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.627265.
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Apesar de o escore de RASSI apresentar base teórica solidamente estabelecida na literatura como preditor independente de eventos fatais, validado externamente em múltiplos estudos, o mesmo ainda é pouco utilizado no dia a dia. Talvez um dos motivos possíveis seja a baixa disponibilidade no SUS brasileiro, fora do ambiente dos hospitais universitários, dos métodos diagnósticos simples usados no cálculo do escore, como o ECO e o Holter de 24 horas. Esta diretriz, conforme exposto em outros capítulos, ao recomendar fortemente a aplicação do escore como principal método de estratificação de risco em todos os pacientes tão logo se confirme o diagnóstico da cardiomiopatia, a exemplo do que já estabelecem outros consensos de sociedades internacionais, 459459. Nielsen JC, Lin YJ, Figueiredo MJO, Shamloo AS, Alfie A, Boveda S, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus on Risk Assessment in Cardiac Arrhythmias: Use the Right Tool for the Right Outcome, in the Right Population. Europace. 2020;22(8):1147-8. doi: 10.1093/europace/euaa065.
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espera sanar tal deficiência.

Além disso, apesar de projetar o risco de óbito a longo prazo em condições de prognóstico bastante heterogêneo, a utilidade do escore de RASSI em guiar a conduta clínica e terapêutica subsequente ainda resta por ser determinada. É razoável considerar que a valiosa informação do risco, assim providenciada pelo escore para pacientes e seus médicos, poderá orientar estratégias de acompanhamento e, possivelmente, de tratamento. Vale ressaltar que se encontra em fase de conclusão o ECR multicêntrico brasileiro CHAGASICS ( CHronic use of Amiodarone aGAinSt Implantable Cardioverter-defibrillator ), comparando amiodarona versus desfibrilador na redução de mortalidade total como estratégia de prevenção primária, tendo como critérios de inclusão a presença de pelo menos um episódio de TVNS ao Holter de 24 horas e escore de RASSI ≥ 10 pontos. 460460. Martinelli M, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Paola AA, Berwanger O, Scanavacca MI, et al. CHronic use of Amiodarone aGAinSt Implantable cardioverter-defibrillator Therapy for Primary Prevention of Death in Patients with Chagas Cardiomyopathy Study: Rationale and Design of a Randomized Clinical Trial. Am Heart J. 2013;166(6):976-982.e4. doi: 10.1016/j.ahj.2013.08.027.
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Ademais, é plausível especular que pacientes de baixo risco (mortalidade em 10 anos de 10%, semelhante à do grupo de baixo risco pelo escore de Framingham) possam se submeter a revisões clínicas anuais, ao passo que os de risco intermediário ou alto devam fazer revisões mais amiúde (a cada 3 ou 6 meses).

Outros estudos acerca do prognóstico na CCDC focaram diferentes marcadores de risco, como redução da FEVE, 461461. Mady C, Cardoso RH, Barretto AC, Luz PL, Bellotti G, Pileggi F. Survival and Predictors of Survival in Patients with Congestive Heart Failure due to Chagas’ Cardiomyopathy. Circulation. 1994;90(6):3098-102. doi: 10.1161/01.cir.90.6.3098.
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462. Barbosa PRB. Noninvasive Prognostic Markers for Cardiac Death and Ventricular Arrhythmia in Long-Term Follow-Up of Subjects with Chronic Chagas’ Disease. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):167-78. doi: 10.1590/S0100-879X2006005000061.
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- 463463. Souza AC, Salles G, Hasslocher-Moreno AM, Sousa AS, Brasil PEAAB, Saraiva RM, et al. Development of a Risk Score to Predict Sudden Death in Patients with Chaga’s Heart Disease. Int J Cardiol. 2015;187:700-4. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.372.
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disfunção sistólica do VD (índice de Tei), 350350. Nunes MC, Rocha MO, Ribeiro ALP, Colosimo EA, Rezende RA, Carmo GA, et al. Right Ventricular Dysfunction is an Independent Predictor of Survival in Patients with Dilated Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2008;127(3):372-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2007.06.012.
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disfunção diastólica do VE (relação E/e’), 416416. Nunes MP, Colosimo EA, Reis RC, Barbosa MM, Silva JL, Barbosa F, et al. Different Prognostic Impact of the Tissue Doppler-Derived E/e’ Ratio on Mortality in Chagas Cardiomyopathy Patients with Heart Failure. J Heart Lung Transplant. 2012;31(6):634-41. doi: 10.1016/j.healun.2012.01.865.
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aumento de volume do átrio esquerdo, 415415. Nunes MC, Barbosa MM, Ribeiro ALP, Colosimo EA, Rocha MO. Left atrial Volume Provides Independent Prognostic Value in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(1):82-8. doi: 10.1016/j.echo.2008.11.015.
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alterações nos índices de deformação miocárdica, 412412. Santos OR Jr, Rocha MOC, Almeida FR, Cunha PFS, Souza SCS, Saad GP, et al. Speckle Tracking Echocardiographic Deformation Indices in Chagas and Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: Incremental Prognostic Value of Longitudinal Strain. PLoS One. 2019;14(8):e0221028. doi: 10.1371/journal.pone.0221028.
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, 464464. Romano MMD, Moreira HT, Alenezi F, Saraiva LAL, Schmidt A, Maciel BC, et al. Prognostic Value of Speckle Tracking Echocardiography in Patients with Chagas Cardiomyopathy. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18(3):146. doi: 10.1093/ehjci/jex286.
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disfunção parassimpática e simpática, 207207. Miranda CH, Figueiredo AB, Maciel BC, Marin-Neto JA, Simões MV. Sustained Ventricular Tachycardia is Associated with Regional Myocardial Sympathetic Denervation Assessed with 123I-Metaiodobenzylguanidine in Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Nucl Med. 2011;52(4):504-10. doi: 10.2967/jnumed.110.082032.
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, 465465. Junqueira LF Jr. Insights Into the Clinical and Functional Significance of Cardiac Autonomic Dysfunction in Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2012;45(2):243-52. doi: 10.1590/s0037-86822012000200020.
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alterações específicas no ECG, 303303. Ribeiro ALP, Marcolino MS, Prineas RJ, Lima-Costa MF. Electrocardiographic Abnormalities in Elderly Chagas Disease Patients: 10-Year Follow-Up of the Bambui Cohort Study of Aging. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000632. doi: 10.1161/JAHA.113.000632.
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variabilidade da amplitude da onda T, 466466. Ribeiro ALP, Rocha MO, Terranova P, Cesarano M, Nunes MD, Lombardi F. T-Wave Amplitude Variability and the Risk of Death in Chagas Disease. J Cardiovasc Electrophysiol. 2011;22(7):799-805. doi: 10.1111/j.1540-8167.2010.02000.x.
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desvio do eixo da onda T, 467467. Salles GF, Xavier SS, Sousa AS, Hasslocher-Moreno A, Cardoso CR. T-Wave Axis Deviation as an Independent Predictor of Mortality in Chronic Chagas’ Disease. Am J Cardiol. 2004;93(9):1136-40. doi: 10.1016/j.amjcard.2004.01.040.
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dispersão do intervalo QT, 463463. Souza AC, Salles G, Hasslocher-Moreno AM, Sousa AS, Brasil PEAAB, Saraiva RM, et al. Development of a Risk Score to Predict Sudden Death in Patients with Chaga’s Heart Disease. Int J Cardiol. 2015;187:700-4. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.372.
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, 468468. Salles G, Xavier S, Sousa A, Hasslocher-Moreno A, Cardoso C. Prognostic Value of QT Interval Parameters for Mortality Risk Stratification in Chagas’ Disease: Results of a Long-Term Follow-Up Study. Circulation. 2003;108(3):305-12. doi: 10.1161/01.CIR.0000079174.13444.9C.
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alterações no ECG de alta resolução (turbulência espectral e QRS filtrado), 436436. Ribeiro ALP, Cavalvanti PS, Lombardi F, Nunes MC, Barros MV, Rocha MO. Prognostic Value of Signal-Averaged Electrocardiogram in Chagas Disease. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19(5):502-9. doi: 10.1111/j.1540-8167.2007.01088.x.
https://doi.org/10.1111/j.1540-8167.2007...
, 451451. Benchimol-Barbosa PR, Tura BR, Barbosa EC, Kantharia BK. Utility of a Novel Risk Score for Prediction of Ventricular Tachycardia and Cardiac Death in Chronic Chagas Disease - the SEARCH-RIO Study. Braz J Med Biol Res. 2013;46(11):974-84. doi: 10.1590/1414-431X20133141.
https://doi.org/10.1590/1414-431X2013314...
diminuição da VFC, 451451. Benchimol-Barbosa PR, Tura BR, Barbosa EC, Kantharia BK. Utility of a Novel Risk Score for Prediction of Ventricular Tachycardia and Cardiac Death in Chronic Chagas Disease - the SEARCH-RIO Study. Braz J Med Biol Res. 2013;46(11):974-84. doi: 10.1590/1414-431X20133141.
https://doi.org/10.1590/1414-431X2013314...
aumento da duração do complexo QRS, 469469. Oliveira CDL, Nunes MCP, Colosimo EA, Lima EM, Cardoso CS, Ferreira AM, et al. Risk Score for Predicting 2-Year Mortality in Patients with Chagas Cardiomyopathy from Endemic Areas: SaMi-Trop Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2020;9(6):e014176. doi: 10.1161/JAHA.119.014176.
https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014176...
diminuição do VO 2 pico, 461461. Mady C, Cardoso RH, Barretto AC, Luz PL, Bellotti G, Pileggi F. Survival and Predictors of Survival in Patients with Congestive Heart Failure due to Chagas’ Cardiomyopathy. Circulation. 1994;90(6):3098-102. doi: 10.1161/01.cir.90.6.3098.
https://doi.org/10.1161/01.cir.90.6.3098...
diminuição do tempo de exercício 470470. Rubim VS, Drumond Neto C, Romeo JL, Montera MW. Prognostic Value of the Six-Minute Walk Test in Heart Failure. Arq Bras Cardiol. 2006;86(2):120-5. doi: 10.1590/s0066-782x2006000200007.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200600...
e aumento dos valores plasmáticos dos peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-proBNP) 469469. Oliveira CDL, Nunes MCP, Colosimo EA, Lima EM, Cardoso CS, Ferreira AM, et al. Risk Score for Predicting 2-Year Mortality in Patients with Chagas Cardiomyopathy from Endemic Areas: SaMi-Trop Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2020;9(6):e014176. doi: 10.1161/JAHA.119.014176.
https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014176...
, 471471. Lima-Costa MF, Cesar CC, Peixoto SV, Ribeiro ALP. Plasma B-Type Natriuretic Peptide as a Predictor of Mortality in Community-Dwelling Older Adults with Chagas Disease: 10-Year Follow-Up of the Bambui Cohort Study of Aging. Am J Epidemiol. 2010;172(2):190-6. doi: 10.1093/aje/kwq106.
https://doi.org/10.1093/aje/kwq106...
entre outros. 472472. Sherbuk JE, Okamoto EE, Marks MA, Fortuny E, Clark EH, Galdos-Cardenas G, et al. Biomarkers and Mortality in Severe Chagas Cardiomyopathy. Glob Heart. 2015;10(3):173-80. doi: 10.1016/j.gheart.2015.07.003.
https://doi.org/10.1016/j.gheart.2015.07...
Tais fatores e variáveis, quando analisados por meio de modelos multivariados ou transformados em escores de risco, associam-se a pior prognóstico. Além disso, contribuem para trazer informações sobre os mecanismos relacionados à progressão da doença e desvendar aspectos menos explorados da sua complexa prognosticação.

Entretanto, os estudos acima são bastante heterogêneos, sendo imperativo reconhecer limitações a essas abordagens. 473473. Mendes FSNS, Brasil PEAAD. Prediction Models for Decision-Making on Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2017;108(5):470-2. doi: 10.5935/abc.20170059.
https://doi.org/10.5935/abc.20170059...
, 474474. Marin-Neto JA, Rassi A Jr. The Challenge of Risk Assessment in the Riddle of Chagas Heart Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210172chgsb. doi: 10.1590/0074-02760210172chgsb.
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As seguintes limitações afetam sua aplicabilidade: uso de variáveis de mensuração difícil ou trabalhosa, não padronizadas e de baixa reprodutibilidade, muitas vezes extraídas de exames complementares de acesso restrito ou não disponíveis na prática comum; inclusão de número inadequadamente reduzido de pacientes ou de desfechos; não inclusão de todas as variáveis reconhecidamente associadas a um pior prognóstico na maioria desses modelos (aquelas 4 citadas anteriormente); e, particularmente, ausência de validação externa. 473473. Mendes FSNS, Brasil PEAAD. Prediction Models for Decision-Making on Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2017;108(5):470-2. doi: 10.5935/abc.20170059.
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Assim, os escores propostos não estão prontos para serem utilizados na assistência médica de rotina, já que, na quase totalidade dos estudos, carece-se de validação externa e independente. 473473. Mendes FSNS, Brasil PEAAD. Prediction Models for Decision-Making on Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2017;108(5):470-2. doi: 10.5935/abc.20170059.
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, 474474. Marin-Neto JA, Rassi A Jr. The Challenge of Risk Assessment in the Riddle of Chagas Heart Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210172chgsb. doi: 10.1590/0074-02760210172chgsb.
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Infelizmente, parece haver número crescente de publicações tentando desenvolver novos modelos de risco em vez de validar ou aperfeiçoar modelos existentes. 474474. Marin-Neto JA, Rassi A Jr. The Challenge of Risk Assessment in the Riddle of Chagas Heart Disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2022;117:e210172chgsb. doi: 10.1590/0074-02760210172chgsb.
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Um estudo recente utilizou os dados da coorte NIH SaMi-Trop 475475. Oliveira CDL, Cardoso CS, Baldoni NR, Natany L, Ferreira AM, Oliveira LC, et al. Cohort Profile Update: the Main and New Findings from the SaMi-Trop Chagas Cohort. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2021;63:e75. doi: 10.1590/S1678-9946202163075.
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e desenvolveu um escore simplificado para uso em regiões endêmicas sem acesso à propedêutica cardiológica além do ECG. O escore incluiu dados clínicos e eletrocardiográficos, além da dosagem do NT-proBNP, para a predição do risco de morte em 2 anos em pacientes com CCDC. 469469. Oliveira CDL, Nunes MCP, Colosimo EA, Lima EM, Cardoso CS, Ferreira AM, et al. Risk Score for Predicting 2-Year Mortality in Patients with Chagas Cardiomyopathy from Endemic Areas: SaMi-Trop Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2020;9(6):e014176. doi: 10.1161/JAHA.119.014176.
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Cinco preditores independentes de óbito foram identificados, dando-se pontos aos mesmos, da seguinte forma: idade (10 pontos por década); classe funcional da NYHA superior a I (15 pontos); FC ≥ 80 batimentos/min (20 pontos); duração do QRS ≥ 150ms (15 pontos); e NT-proBNP anormal ajustado pela idade (55 pontos). Os pacientes foram então classificados em três categorias de risco (baixo, < 50 pontos; intermediário, entre 50 e 100 pontos; e alto, > 100 pontos). A validação externa foi realizada aplicando-se o escore a outra população independente com DC. Após 2 anos de seguimento, na coorte de desenvolvimento, 110 pacientes morreram, com uma taxa de mortalidade global de 3,5 mortes por 100 pessoas-ano. As taxas de mortalidade observadas nos grupos de risco baixo, intermediário e alto foram 0%, 3,6% e 32,7%, respectivamente, na coorte de derivação e 3,2%, 8,7% e 19,1%, respectivamente, na coorte de validação. A discriminação do escore foi boa na coorte de desenvolvimento (estatística C: 0,82) e na coorte de validação (estatística C: 0,71). 469469. Oliveira CDL, Nunes MCP, Colosimo EA, Lima EM, Cardoso CS, Ferreira AM, et al. Risk Score for Predicting 2-Year Mortality in Patients with Chagas Cardiomyopathy from Endemic Areas: SaMi-Trop Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2020;9(6):e014176. doi: 10.1161/JAHA.119.014176.
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As principais limitações do escore são a utilização da dosagem de NT-proBNP, que não é habitualmente disponível na APS, e a ausência de validação externa independente e extensiva, como já foi realizado para o escore de RASSI.

Em dois outros estudos, a simples identificação 428428. Volpe GJ, Moreira HT, Trad HS, Wu KC, Braggion-Santos MF, Santos MK, et al. Left Ventricular Scar and Prognosis in Chronic Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2567-76. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.035.
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ou a quantificação 424424. Senra T, Ianni BM, Costa ACP, Mady C, Martinelli-Filho M, Kalil-Filho R, et al. Long-Term Prognostic Value of Myocardial Fibrosis in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2577-87. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.2195.
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de fibrose miocárdica pela técnica do realce tardio na RMC, seja como variável contínua (expressa em valor unitário de grama adicional) ou como variável dicotômica (utilizando ponto de corte de 12,3g), mostrou ser um importante preditor de risco para eventos cardiovasculares graves, como morte total, morte cardiovascular e ocorrência de taquiarritmias ventriculares sustentadas, independentemente da função ventricular e do escore de RASSI. Vale destacar que um dos estudos 424424. Senra T, Ianni BM, Costa ACP, Mady C, Martinelli-Filho M, Kalil-Filho R, et al. Long-Term Prognostic Value of Myocardial Fibrosis in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2577-87. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.2195.
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possibilitou a comparação direta entre o valor prognóstico da quantidade de fibrose miocárdica e o escore de RASSI.

Utilizando mortalidade total como desfecho final (considerado desfecho secundário), após seguimento mediano de 5,4 anos, o poder de associação pelo escore de RASSI foi mais marcante do que o da fibrose miocárdica. Expressas como variáveis categóricas (risco baixo, intermediário e alto para o escore de RASSI e massa < 12,3 e ≥ 12,3 g para fibrose miocárdica), apenas o escore de RASSI esteve associado a pior prognóstico (HR: 1,24; IC 95%: 1,13-1,36; p < 0,001 versus HR: 1,33; IC 95%: 0,68-2,61; p = 0,406). Expressas como variáveis contínuas (escore de RASSI em pontos e fibrose miocárdica em gramas), ambas foram preditoras de risco, mas com maior relevância para o escore de RASSI (HR: 1,23; IC 95%: 1,12-1,35; p < 0,001 versus HR: 1,02; IC 95%: 1,00-1,04; p = 0,043), ou seja, para cada ponto adicional no escore de RASSI, o risco de óbito aumenta em 23%, enquanto para cada 1 grama adicional de fibrose miocárdica, esse aumento é de apenas 2%. A massa de fibrose, como variável dicotômica, apresentou estatística C de 0,709 (IC 95%: 0,618-0,793) na predição de óbito por qualquer causa, ao passo que, para o escore de RASSI, esse valor não foi informado. 476476. Senra T. Avaliação da Fibrose Miocárdica pela Ressonância Magnética Cardíaca na Estratificação Prognóstica na Miocardiopatia Chagásica [dissertation]. São Paulo: Universidade de São Paulo; 2018. doi: 10.11606/T.5.2018.tde-12092018-093643.
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Outro resultado relevante deste estudo foi a capacidade do escore de RASSI e da fibrose miocárdica predizerem o desfecho combinado que incluiu óbito por qualquer causa, TC, morte súbita revertida, choque apropriado ou terapia antitaquicardia pelo CDI, um desfecho de menor importância do ponto de vista hierárquico como risco, mas que foi considerado o desfecho primário no estudo em questão. Apesar desses resultados expressivos com o escore de RASSI, 477477. Rassi A Jr, Rassi A. Rassi Score: Another External Validation with High Performance in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;73(13):1734-5. doi: 10.1016/j.jacc.2018.12.079.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.12.0...
os autores concluíram apenas que a fibrose miocárdica poderia contribuir para uma melhor estratificação de risco e, possivelmente, guiar o tratamento de pacientes com CCDC. 424424. Senra T, Ianni BM, Costa ACP, Mady C, Martinelli-Filho M, Kalil-Filho R, et al. Long-Term Prognostic Value of Myocardial Fibrosis in Patients with Chagas Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72(21):2577-87. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.2195.
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Como a RMC não faz parte do arsenal diagnóstico inicial de avaliação da CCDC e, provavelmente, não entrará para o rol dos exames cardiológicos de rotina devido a seu alto custo, indisponibilidade em muitos centros e algumas contraindicações relativas ou absolutas para sua realização (e.g. pacientes com claustrofobia, portadores de alguns tipos de órteses/próteses ou modelos mais antigos de MP, ou insuficiência renal quando exames de ressonância exigem injeção de gadolínio), o passo lógico seguinte será testar se o método é capaz de melhorar o desempenho de modelos de estratificação de risco já existentes por meio de novas técnicas estatísticas, como a Tabela de reclassificação, o índice de reclassificação líquida (NRI) e a melhora da discriminação integrada (IDI). 478478. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the Added Predictive Ability of a New Marker: from Area Under the ROC Curve to Reclassification and Beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72. doi: 10.1002/sim.2929.
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De acordo com a prevalência dos grupos de risco no escore de RASSI, sabe-se que, se o mesmo for aplicado a 1.000 pacientes com cardiomiopatia, 610 serão classificados como de baixo risco para óbito total, 190 como de risco intermediário e 200 como de alto risco. Com taxas de óbito de 10%, 44% e 84% em 10 anos, respectivamente, para os três subgrupos, 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
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ao final de 10 anos teríamos 61 óbitos no grupo de baixo risco, 84 óbitos no grupo intermediário e 168 óbitos no grupo de alto risco. Assim, de um total de 313 óbitos durante os 10 anos de seguimento, apesar de a maioria (168 ou 54%) ocorrer no grupo de alto risco (o que é desejável em termos de estratificação de risco), ainda teríamos 145 óbitos nos grupos de risco baixo e intermediário. Para que um novo preditor de risco prove sua utilidade clínica, o ideal é que, uma vez adicionado ao escore de RASSI, ele seja capaz de identificar corretamente os pacientes de risco baixo e intermediário que irão a óbito ou, menos provavelmente, aqueles de alto risco que irão sobreviver. Talvez a fibrose miocárdica seja esse marcador, uma hipótese ainda a ser testada.

Ademais, não há na literatura dados informando se a mudança na pontuação do escore de RASSI (particularmente com diminuição no número de pontos) é capaz de avaliar e monitorar a eficácia de determinado tratamento e de melhorar o prognóstico dos pacientes. No entanto, como o escore integra seis variáveis, atribuindo-se de 0 a 20 pontos ao conjunto, e duas delas possuem maior chance de sofrer alterações (a classe funcional III/IV da NYHA e a presença de TVNS ao Holter), essa é outra investigação atraente a ser considerada.

Por fim, deve-se enfatizar que pacientes com idade > 70 anos, MP cardíaco artificial, TVS ou FV (documentadas), por apresentarem, a priori , risco de óbito elevado, bem como pacientes com doença isquêmica, hipertensiva ou valvular associada, para evitar confusão com óbitos não relacionados à CCDC, foram excluídos do cálculo e padronização do escore de RASSI. 408408. Rassi A Jr, Rassi A, Little WC, Xavier SS, Rassi SG, Rassi AG, et al. Development and Validation of a Risk Score for Predicting Death in Chagas’ Heart Disease. N Engl J Med. 2006;355(8):799-808. doi: 10.1056/NEJMoa053241.
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O valor prognóstico do EEF em pacientes com CCDC ainda não está bem estabelecido. No tocante à prevenção primária de morte súbita, os dados disponíveis sugerem que o EEF não tenha utilidade prognóstica em pacientes com EV isoladas ou TVNS, desde que a função sistólica de VE seja normal. Em estudo incluindo 72 pacientes com função de VE preservada (fração de ejeção média de 0,60) e 400 a 1.200 EV/hora ao Holter (35% com TVNS), a estimulação ventricular programada não induziu TVS em nenhum dos pacientes. 479479. Scanavacca M, Sosa E. Electrophysiologic Study in Chronic Chagas’ Heart Disease. Sao Paulo Med J. 1995;113(2):841-50. doi: 10.1590/s1516-31801995000200016.
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Durante seguimento médio de 36 meses, apenas 1 dos 72 pacientes apresentou TVS espontânea.

Posteriormente, outro estudo 480480. Silva RM, Távora MZ, Gondim FA, Metha N, Hara VM, Paola AA. Predictive Value of Clinical and Electrophysiological Variables in Patients with Chronic Chagasic Cardiomyopathy and Nonsustained Ventricular Tachycardia. Arq Bras Cardiol. 2000;75(1):33-47. doi: 10.1590/s0066-782x2000000700004.
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avaliou o valor prognóstico da indução de TVS em resposta à estimulação ventricular programada em 78 pacientes com TVNS ao Holter (FEVE média de 0,47 ± 0,18) e sem história clínica de arritmias sustentadas. TVS monomórfica foi induzida em 25 pacientes (32%), todos tratados com fármacos antiarrítmicos da classe III, a maioria com amiodarona, e apenas um com sotalol. Após acompanhamento médio de 56 meses, as probabilidades de ocorrência de morte cardíaca e de eventos combinados (morte cardíaca, TVS espontânea ou recorrência de síncope) foram 2,2 e 2,6 vezes maiores (p < 0,05), respectivamente, nos pacientes indutíveis em comparação aos não indutíveis. Por outro lado, a indução de TV polimórfica ou de FV não teve significado prognóstico, tratando-se, provavelmente, de resposta ventricular inespecífica ao teste. 480480. Silva RM, Távora MZ, Gondim FA, Metha N, Hara VM, Paola AA. Predictive Value of Clinical and Electrophysiological Variables in Patients with Chronic Chagasic Cardiomyopathy and Nonsustained Ventricular Tachycardia. Arq Bras Cardiol. 2000;75(1):33-47. doi: 10.1590/s0066-782x2000000700004.
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Quanto à prevenção secundária (pacientes com arritmias ventriculares sustentadas documentadas ou com morte súbita ressuscitada), alguns autores avaliaram a importância do EEF na estratificação de risco e escolha da terapia antiarrítmica, mas os dados disponíveis são limitados.

O maior estudo de natureza observacional 481481. Leite LR, Fenelon G, Simoes A Jr, Silva GG, Friedman PA, Paola AA. Clinical Usefulness of Electrophysiologic Testing in Patients with Ventricular Tachycardia and Chronic Chagasic Cardiomyopathy Treated with Amiodarone or Sotalol. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14(6):567-73. doi: 10.1046/j.1540-8167.2003.02278.x.
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incluiu 115 pacientes apresentando TV sintomática (FEVE média de 0,49 ± 0,14), dos quais, 78 com TVS espontânea e 37 com TVNS espontânea e TVS induzida ao EEF. Após impregnação com antiarrítmicos da classe III de Vaughan-Williams (sotalol ou amiodarona), os pacientes foram divididos em três grupos, com base em suas respostas aos testes eletrofisiológicos. Os pacientes do grupo 1 não tinham TVS indutível, aqueles do grupo 2 tinham TVS indutível bem tolerada e aqueles do grupo 3 tinham TVS indutível, hemodinamicamente instável. Após seguimento médio de 52 meses, a taxa de mortalidade total foi significativamente maior no grupo 3 em comparação com os grupos 1 e 2 (69% versus 26% e 22%, respectivamente). 481481. Leite LR, Fenelon G, Simoes A Jr, Silva GG, Friedman PA, Paola AA. Clinical Usefulness of Electrophysiologic Testing in Patients with Ventricular Tachycardia and Chronic Chagasic Cardiomyopathy Treated with Amiodarone or Sotalol. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14(6):567-73. doi: 10.1046/j.1540-8167.2003.02278.x.
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Com base nesses resultados, embora o EEF seja capaz de identificar pacientes com maior risco de óbito ou que não respondem bem ao tratamento com fármacos antiarrítmicos, seu papel em guiar outros tipos de terapias, como, por exemplo, o implante de um CDI, permanece indefinido, o que torna o método de pouca utilidade para esse fim.

8. Condutas Terapêuticas na Forma Indeterminada da Doença de Chagas

A FIDC constitui período latente que, em geral, se inicia logo após o término da fase aguda, podendo permanecer indefinidamente, ou seja, por toda a existência do indivíduo. Esse estágio da DC foi reconhecido desde os estudos primordiais por Carlos Chagas, 229229. Chagas C. Processos Patojenicos da Tripanozomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1916;8(2):5-36. doi: 10.1590/S0074-02761916000200002.
https://doi.org/10.1590/S0074-0276191600...
, 304304. Chagas C, Villela E. Forma Cardíaca da Trypanosomiase Americana. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1922;14(1):5-61. , 482482. Chagas C. The discovery of Trypanosoma Cruzi and of American Trypanosomiasis: Historic Retrospect. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1922;15(1):1-11. sendo depois classicamente ratificado, em 1985, 301301. I Reunião de Pesquisa Aplicada em doença de Chagas: Validade do conceito de forma indeterminada. Rev Soc Bras Med Trop. 1985;18:46. para definir a situação de um indivíduo cronicamente infectado pelo T. cruzi mas assintomático, com exame físico normal e sem alterações na radiografia de tórax, no ECG convencional e nos exames radiológicos contrastados de esôfago e cólon.

A clássica definição de FIDC não considera indivíduos com alterações eletrocardiográficas “inespecíficas”, ou seja, não definidoras de CCDC. 483483. Rassi A, Rassi A Jr. Forma indeterminada da doença de Chagas. In: Porto CC, editor. Doenças do Coração: Prevenção e Tratamento. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1998. , 484484. Hasslocher-Moreno AM, Xavier SS, Saraiva RM, Sousa AS. Indeterminate form of Chagas Disease: Historical, Conceptual, Clinical, and Prognostic Aspects. Rev Soc Bras Med Trop. 2021;54:e02542021. doi: 10.1590/0037-8682-0254-2021.
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Nessa situação, orienta-se o uso do termo “sem cardiopatia aparente” para esses pacientes em específico. Da mesma forma, essa denominação clássica não se aplica a pacientes assintomáticos em relação ao sistema digestório, porém sem avaliação de esôfago e cólon por exames contrastados.

No quadro abaixo são listadas as alterações que em geral definem a presença de CCDC e aquelas que, isoladamente, não são suficientes para firmar esse diagnóstico, sendo consideradas “não definidoras”. Essas alterações “inespecíficas” devem ser interpretadas judiciosamente, levando em consideração o contexto clínico subjacente. 328328. Brito BOF, Ribeiro ALP. Electrocardiogram in Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2018;51(5):570-77. doi: 10.1590/0037-8682-0184-2018.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0184-2...
, 485485. Biolo A, Ribeiro ALP, Clausell N. Chagas Cardiomyopathy--Where do we Stand After a Hundred Years? Prog Cardiovasc Dis. 2010;52(4):300-16. doi: 10.1016/j.pcad.2009.11.008.
https://doi.org/10.1016/j.pcad.2009.11.0...
Por exemplo, mesmo a baixa voltagem do complexo QRS no plano frontal, que conota mau prognóstico pelo escore de RASSI, é também detectável em indivíduos enfisematosos ou obesos mórbidos ( Quadro 8.1 ).

Quadro 8.1
– Alterações eletrocardiográficas da doença de Chagas

Também é necessário reconhecer que o ECG normal, embora constitua critério definidor da FIDC, não é indicador fidedigno absoluto da ausência de acometimento cardíaco. Assim, quando se aprofunda a investigação com uso de outros métodos propedêuticos complementares, como o ECO, 312312. Barros MV, Rocha MO, Ribeiro ALP, Machado FS. Doppler Tissue Imaging to Evaluate Early Myocardium Damage in Patients with Undetermined form of Chagas’ Disease and Normal Echocardiogram. Echocardiography. 2001;18(2):131-6. doi: 10.1046/j.1540-8175.2001.00131.x.
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, 313313. Barbosa MM, Rocha MOC, Vidigal DF, Carneiro RBC, Araújo RD, Palma MC, et al. Early Detection of Left Ventricular Contractility Abnormalities by Two-Dimensional Speckle Tracking Strain in Chagas’ Disease. Echocardiography. 2014;31(5):623-30. doi: 10.1111/echo.12426.
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, 486486. Terzi FVO, Siqueira Filho AG, Nascimento EM, Pereira BB, Pedrosa RC. Regional Left Ventricular Dysfunction and its Association with Complex Ventricular Arrhythmia, in Chagasic Patients with Normal or Borderline Electrocardiogram. Rev Soc Bras Med Trop. 2010;43(5):557-61. doi: 10.1590/S0037-86822010000500017.
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488. Almeida-Filho OC, Maciel BC, Schmidt A, Pazin-Filho A, Marin-Neto JA. Minor Segmental Dyssynergy Reflects Extensive Myocardial Damage and Global Left Ventricle Dysfunction in Chronic Chagas disease. J Am Soc Echocardiogr. 2002;15(6):610-6. doi: 10.1067/mje.2002.117845.
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- 489489. Cianciulli TF, Albarracín GA, Llobera MN, Prado NG, Saccheri MC, Vásquez YMH, et al. Speckle Tracking Echocardiography in the Indeterminate form of Chagas Disease. Echocardiography. 2021;38(1):39-46. doi: 10.1111/echo.14917.
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o teste de esforço ergométrico ou mesmo cardiopulmonar, 490490. Costa HS, Nunes MC, Souza AC, Lima MM, Carneiro RB, Sousa GR, et al. Exercise-Induced Ventricular Arrhythmias and Vagal Dysfunction in Chagas disease Patients with no Apparent Cardiac Involvement. Rev Soc Bras Med Trop. 2015;48(2):175-80. doi: 10.1590/0037-8682-0295-2014.
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o Holter de 24 horas, 413413. Barros ML, Ribeiro ALP, Nunes MC, Rocha MO. Association between Left Ventricular Wall Motion Abnormalities And Ventricular Arrhythmia in the Indeterminate form of Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2011;44(2):213-6. doi: 10.1590/s0037-86822011005000020.
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, 497497. Junqueira Júnior LF, Gallo Júnior L, Manço JC, Marin-Neto JA, Amorim DS. Subtle Cardiac Autonomic Impairment in Chagas’ Disease Detected by Baroreflex Sensitivity Testing. Braz J Med Biol Res. 1985;18(2):171-8. doi: 10.1590/S0066-782X2002001000001.
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a cintilografia cardíaca, 183183. Simões MV, Pintya AO, Bromberg-Marin G, Sarabanda AV, Antloga CM, Pazin-Filho A, et al. Relation of Regional Sympathetic Denervation and Myocardial Perfusion Disturbance to Wall Motion Impairment in Chagas’ Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000;86(9):975-81. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01133-4.
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os estudos hemodinâmicos e cineangiográficos, 502502. Mady C, Moraes AV, Galiano N, Décourt LV. Hemodynamic Study of the Indeterminate form of Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 1982;38(4):271-5. a RMC 311311. Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, Ianni BM, Parga JR, Avila LF, et al. Myocardial Delayed Enhancement by Magnetic Resonance Imaging in Patients with Chagas’ Disease: A Marker of Disease Severity. J Am Coll Cardiol. 2005;46(8):1553-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.067.
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, 503503. Noya-Rabelo MM, Macedo CT, Larocca T, Machado A, Pacheco T, Torreão J, et al. The Presence and Extension of Myocardial Fibrosis in the Undetermined Form of Chagas’ Disease: A Study Using Magnetic Resonance. Arq Bras Cardiol. 2018;110(2):124-31. doi: 10.5935/abc.20180016.
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, 504504. Regueiro A, García-Álvarez A, Sitges M, Ortiz-Pérez JT, De Caralt MT, Pinazo MJ, et al. Myocardial Involvement in Chagas Disease: Insights from Cardiac Magnetic Resonance. Int J Cardiol. 2013;165(1):107-12. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.089.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.07...
e até mesmo a biópsia endomiocárdica, 505505. Mady C, Barretto AC, Stolf N, Lopes EA, Dauar D, Wajngarten M, et al. Endomyocardial Biopsy in the Indeterminate Form of Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 1981;36(6):387-90. um número substancial desses pacientes com ECG normal apresenta anormalidades em alguns desses exames, muitas vezes de pequena monta ou baixa intensidade e frequência isolada.

Tais anormalidades, em sua maioria, com pouca ou nenhuma repercussão clínica, podem ser ocasionalmente encontradas em indivíduos saudáveis, sem infecção pelo T. cruzi . 506506. Barretto AC, Amato Neto V. Subsidies for the new concept of the indeterminate form of Chagas’ disease. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 1986;41(6):249-53.

507. Amor M, Rousse MG, Schmitt G, Velázquez R, Flores JF, Acunzo RS, et al. Utilidad del Strain Bidimensional Longitudinal por Speckle Tracking en Pacientes con Enfermedad de Chagas-Mazza sin Cardiopatía Demostrada. Insuf Card. 2016;11(1):2-9.
- 508508. Furtado RG, Frota DC, Silva JB, Romano MM, Almeida Filho OC, Schmidt A, et al. Right Ventricular Doppler Echocardiographic Study of Indeterminate Form of Chagas Disease. Arq Bras Cardiol. 2015;104(3):209-17. doi: 10.5935/abc.20140197.
https://doi.org/10.5935/abc.20140197...
Dessa forma, não obstante algum criticismo embasado em estudos que evidenciaram tais alterações em alguns dos indivíduos, o conceito de FIDC permanece vigente, 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682199800...
sendo prático e de ampla aplicabilidade. 300300. Dias JC. The Indeterminate form of Human Chronic Chagas’ Disease: A Clinical Epidemiological Review. Rev Soc Bras Med Trop. 1989;22(3):147-56. doi: 10.1590/s0037-86821989000300007.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682198900...
Proposta para modificação dos critérios - incluindo a de substituição da radiografia de tórax por um ECO transtorácico em repouso - não teve maior receptividade. 306306. Marin-Neto JA, Almeida Filho OC, Pazin-Filho A, Maciel BC. Indeterminate form of Chagas’ Disease. Proposal of New Diagnostic Criteria and Perspectives for Early Treatment of Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2002;79(6):623-7. doi: 10.1590/s0066-782x2002001500008.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200200...

Por outro lado, embora haja trabalhos que demonstrem que essas alterações não impactam na progressão para a CCDC, 211211. Ianni BM, Arteaga E, Frimm CC, Barretto ACP, Mady C. Chagas’ Heart Disease: Evolutive Evaluation of Electrocardiographic and Echocardiographic Parameters in Patients with the Indeterminate form. Arq Bras Cardiol. 2001;77(1):59-62. doi: 10.1590/s0066-782x2001000700006.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200100...
, 509509. Hasslocher-Moreno AM, Xavier SS, Saraiva RM, Sangenis LHC, Holanda MT, Veloso HH, et al. Progression Rate from the Indeterminate Form to the Cardiac Form in Patients with Chronic Chagas Disease: Twenty-two-year follow-up in a Brazilian Urban Cohort. Trop Med Infect Dis. 2020;5(2):76. doi: 10.3390/tropicalmed5020076.
https://doi.org/10.3390/tropicalmed50200...
respaldando, assim, a noção de que são desprovidas de conotação prognóstica, os resultados da maioria desses estudos ainda precisam ser melhor avaliados em seguimento de longo prazo, não existindo prova definitiva de que não constituam potenciais gatilhos para ocorrência de futuros eventos cardiovasculares.

Infelizmente, a despeito de décadas de pesquisa, ainda não estão totalmente esclarecidos os fatores que levam cerca de 30% dos indivíduos na FIDC a desenvolverem a CCDC. 176176. Marin-Neto JA, Cunha-Neto E, Maciel BC, Simões MV. Pathogenesis of Chronic Chagas Heart Disease. Circulation. 2007;115(9):1109-23. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624296.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.1...
Muitos fatores estão envolvidos no risco de progressão da FIDC para a CCDC, tais como: idade; sexo masculino; origem geográfica; intensidade da carga parasitária; cepa do T. cruzi e suas “ discrete typing units ” (TcI–TcVI e Tc-bat); aspectos genéticos do hospedeiro; gravidade da infecção aguda inicial relacionada com a via de transmissão; exposição à reinfecção pelo parasito em áreas com transmissão vetorial sustentada; estado nutricional e presença de comorbidades; contexto social; qualidade de vida dos indivíduos com DC; e ausência de tratamento antiparasitário. 247247. Zingales B, Miles MA, Campbell DA, Tibayrenc M, Macedo AM, Teixeira MM, et al. The Revised Trypanosoma cruzi Subspecific Nomenclature: Rationale, Epidemiological Relevance and Research Applications. Infect Genet Evol. 2012;12(2):240-53. doi: 10.1016/j.meegid.2011.12.009.
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, 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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, 510510. Macêdo V. Influência da Exposição à Reinfecção na Evolução da Doença de Chagas. Rev Pat Trop. 1976;5:33-116.

511. Basquiera AL, Sembaj A, Aguerri AM, Omelianiuk M, Guzmán S, Barral JM, et al. Risk Progression to Chronic Chagas Cardiomyopathy: Influence of Male Sex and of Parasitaemia Detected by Polymerase Chain Reaction. Heart. 2003;89(10):1186-90. doi: 10.1136/heart.89.10.1186.
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512. Ferreira AM, Sabino ÉC, Oliveira LC, Oliveira CDL, Cardoso CS, Ribeiro ALP, et al. Impact of the Social Context on the Prognosis of Chagas Disease Patients: Multilevel Analysis of a Brazilian Cohort. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(6):e0008399. doi: 10.1371/journal.pntd.0008399.
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514. Ayo CM, Dalalio MM, Visentainer JE, Reis PG, Sippert EÂ, Jarduli LR, et al. Genetic Susceptibility to Chagas Disease: An Overview About the Infection and About the Association Between Disease and the Immune Response Genes. Biomed Res Int. 2013;2013:284729. doi: 10.1155/2013/284729.
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515. Sousa GR, Costa HS, Souza AC, Nunes MC, Lima MM, Rocha MO. Health-related quality of Life in Patients with Chagas Disease: A Review of the Evidence. Rev Soc Bras Med Trop. 2015;48(2):121-8. doi: 10.1590/0037-8682-0244-2014.
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516. Castilhos MP, Huguenin GVB, Rodrigues PRM, Nascimento EMD, Pereira BB, Pedrosa RC. Diet Quality of Patients with Chronic Chagas Disease in a Tertiary Hospital: A Case-control Study. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):795-804. doi: 10.1590/0037-8682-0237-2017.
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- 517517. Echeverría LE, Rojas LZ, López LA, Rueda-Ochoa OL, Gómez-Ochoa SA, Morillo CA. Myocardial Involvement in Chagas Disease and Insulin Resistance: A Non-metabolic Model of Cardiomyopathy. Glob Heart. 2020;15(1):36. doi: 10.5334/gh.793.
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A despeito do pouco conhecimento sobre a história natural da DC, é importante enfatizar que a FIDC tem geralmente bom prognóstico, 509509. Hasslocher-Moreno AM, Xavier SS, Saraiva RM, Sangenis LHC, Holanda MT, Veloso HH, et al. Progression Rate from the Indeterminate Form to the Cardiac Form in Patients with Chronic Chagas Disease: Twenty-two-year follow-up in a Brazilian Urban Cohort. Trop Med Infect Dis. 2020;5(2):76. doi: 10.3390/tropicalmed5020076.
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, 518518. Pereira JB, Willcox HP, Coura JR. Morbidity of Chagas disease: III. Six-year Longitudinal Study, at Virgem da Lapa, MG, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1985;80(1):63-71. doi: 10.1590/S0074-02761985000100010.
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, 519519. Gonzáles J, Azzato F, Ambrosio G, Milei J. Sudden Death in Indeterminate Chagas Disease is Uncommon. A Systematic Review. Rev Argent Cardiol. 2012;80(3):240-6. sendo a própria mortalidade superponível à da população geral não infectada, enquanto o ECG for normal. 404404. Maguire JH, Hoff R, Sherlock I, Guimarães AC, Sleigh AC, Ramos NB, et al. Cardiac Morbidity and Mortality due to Chagas’ Disease: Prospective Electrocardiographic Study of a Brazilian Community. Circulation. 1987;75(6):1140-5. doi: 10.1161/01.cir.75.6.1140.
https://doi.org/10.1161/01.cir.75.6.1140...
O indivíduo com a FIDC pode permanecer por muitas décadas nessa condição, 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
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, 300300. Dias JC. The Indeterminate form of Human Chronic Chagas’ Disease: A Clinical Epidemiological Review. Rev Soc Bras Med Trop. 1989;22(3):147-56. doi: 10.1590/s0037-86821989000300007.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682198900...
sendo que a realização anual ou mesmo bianual do ECG, de maneira seriada, pode detectar a evolução para CCDC. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...

Alterações eletrocardiográficas podem surgir no seguimento, em porcentagens variáveis, porém sem correspondente direto com a FEVE, que costuma permanecer inalterada. 211211. Ianni BM, Arteaga E, Frimm CC, Barretto ACP, Mady C. Chagas’ Heart Disease: Evolutive Evaluation of Electrocardiographic and Echocardiographic Parameters in Patients with the Indeterminate form. Arq Bras Cardiol. 2001;77(1):59-62. doi: 10.1590/s0066-782x2001000700006.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200100...
As taxas anuais de progressão para CCDC, a partir da FIDC, variam de 0,3% a 10,3%, com média de 1,9%. 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen....
Na FIDC, a presença de ECO alterado por dissinergias regionais, mesmo em vigência de função ventricular sistólica global preservada, pode significar risco para eventos clínicos, como BAVT, AVC, taquiarritmias ventriculares e/ou IC, traduzindo pior prognóstico quando comparado a indivíduos na FIDC com ECO normal. 341341. Pazin-Filho A, Romano MM, Almeida-Filho OC, Furuta MS, Viviani LF, Schmidt A, et al. Minor Segmental Wall Motion Abnormalities Detected in Patients with Chagas’ Disease Have Adverse Prognostic Implications. Braz J Med Biol Res. 2006;39(4):483-7. doi: 10.1590/s0100-879x2006000400008.
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, 418418. Nascimento CA, Gomes VA, Silva SK, Santos CR, Chambela MC, Madeira FS, et al. Left Atrial and Left Ventricular Diastolic Function in Chronic Chagas disease. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26(12):1424-33. doi: 10.1016/j.echo.2013.08.018.
https://doi.org/10.1016/j.echo.2013.08.0...

O bom prognóstico dos pacientes com a FIDC foi relatado em vários estudos longitudinais, concluindo que as taxas de mortalidade são similares entre indivíduos com a FIDC e controles não infectados pelo T. cruzi na mesma faixa etária. 299299. Ribeiro ALP, Rocha MO. Indeterminate form of Chagas Disease: Considerations about Diagnosis and Prognosis. Rev Soc Bras Med Trop. 1998;31(3):301-14. doi: 10.1590/s0037-86821998000300008.
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, 404404. Maguire JH, Hoff R, Sherlock I, Guimarães AC, Sleigh AC, Ramos NB, et al. Cardiac Morbidity and Mortality due to Chagas’ Disease: Prospective Electrocardiographic Study of a Brazilian Community. Circulation. 1987;75(6):1140-5. doi: 10.1161/01.cir.75.6.1140.
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, 519519. Gonzáles J, Azzato F, Ambrosio G, Milei J. Sudden Death in Indeterminate Chagas Disease is Uncommon. A Systematic Review. Rev Argent Cardiol. 2012;80(3):240-6. A incidência anual de morte súbita entre os indivíduos com DC e ECG normal é baixa e se assemelha à da população sem DC, 520520. Gonzáles J, Fragola JPO, Azzato F, Milei J. Sudden Death is Uncommon in Chronic Chagas Disease without Evident Heart Disease. Rev Argent Cardiol.2019;87:52-4. sendo essa uma complicação rara, que incide de igual forma na população geral e, portanto, sua causa não deve ser atribuída à DC.

Em relação ao tratamento com medicamentos tripanocidas na fase crônica da DC, a FIDC constitui uma das principais indicações, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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sendo que pacientes adultos jovens tratados etiologicamente progridem menos para CCDC, em comparação aos não tratados. 320320. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Bertocchi G, Petti M, Alvarez MG, et al. Long-Term Cardiac Outcomes of Treating Chronic Chagas Disease with Benznidazole versus no Treatment: A Nonrandomized Trial. Ann Intern Med. 2006;144(10):724-34. doi: 10.7326/0003-4819-144-10-200605160-00006.
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321. Fabbro DL, Streiger ML, Arias ED, Bizai ML, del Barco M, Amicone NA. Trypanocide Treatment Among Adults with Chronic Chagas Disease Living in Santa Fe City (Argentina), Over a Mean Follow-Up of 21 Years: Parasitological, Serological and Clinical Evolution. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40(1):1-10. doi: 10.1590/s0037-86822007000100001.
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322. Fragata-Filho AA, França FF, Fragata CS, Lourenço AM, Faccini CC, Costa CA. Evaluation of Parasiticide Treatment with Benznidazol in the Electrocardiographic, Clinical, and Serological Evolution of Chagas Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10(3):e0004508. doi: 10.1371/journal.pntd.0004508.
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, 521521. Machado-de-Assis GF, Diniz GA, Montoya RA, Dias JC, Coura JR, Machado-Coelho GL, et al. A Serological, Parasitological and Clinical Evaluation of Untreated Chagas Disease Patients and Those Treated with Benznidazole Before and Thirteen Years After Intervention. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2013;108(7):873-80. doi: 10.1590/0074-0276130122.
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O seguimento de indivíduos com FIDC deve ser mantido em nível de APS, sendo recomendada a realização anual ou bianual do ECG, uma vez que algumas alterações eletrocardiográficas têm caráter evolutivo e são prioritárias como definidoras de CCDC. 522522. Dias JC, Kloetzel K. The Prognostic Value of the Electrocardiographic Features of Chronic Chagas’ Disease. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1968;10(3):158-62. No caso particular de paciente com ECG normal e ECO evidenciando alterações segmentares da contração ventricular, esse indivíduo deve receber a mesma abordagem propedêutica daquele que apresenta ECG definidor de CCDC.

Pacientes com FIDC podem apresentar comorbidades que são mais frequentes à medida que essa população envelhece. 523523. Alves RM, Thomaz RP, Almeida EA, Wanderley JS, Guariento ME. Chagas’ Disease and Ageing: The Coexistence of Other Chronic Diseases with Chagas’ Disease in Elderly Patients. Rev Soc Bras Med Trop. 2009;42(6):622-8. doi: 10.1590/s0037-86822009000600002.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682200900...
A questão da relação entre envelhecimento e comorbidades nos pacientes com FIDC parece ser independente da própria presença de DC. 524524. Gurgel CB, Almeida EA. Frequency of Hypertension in Patients with Chronic Chagas Disease and its Consequences on the Heart: A Clinical and Pathological Study. Arq Bras Cardiol. 2007;89(3):174-82. doi: 10.1590/s0066-782x2007001500008.
https://doi.org/10.1590/s0066-782x200700...
Porém, pacientes idosos com a FIDC constituem grupo populacional particularmente vulnerável em relação aos efeitos prejudiciais de doenças crônicas degenerativas. 525525. Ianni BM, Mady C, Arteaga E, Fernandes F. Cardiovascular Diseases Observed During Follow-up of a Group of Patients with Undetermined Form of Chagas’ Disease. Arq Bras Cardiol. 1998;71(1):21-4. doi: 10.1590/s0066-782x1998000700005.
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Entre as comorbidades cardiovasculares, predomina a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e, menos frequentemente, a doença arterial coronariana. 526526. Guariento ME, Alegre SM, Souza LRMF. Evolução Clínica de Pacientes Chagásicos Acompanhados em um Serviço de Referência. Rev Soc Bras Med Trop. 2002;35(Supl III):206-7. O monitoramento e o tratamento dessas comorbidades, associadas a dislipidemia e diabetes mellitus , devem ser feitos de forma individualizada. O controle desses agravos é fundamental na prevenção secundária da CCDC. 527527. Guariento ME, Orosz JE, Gontijo JA. Clinical Relationship Between Chagas’ Disease and Primary Arterial Hypertension at an Outpatient Referral Service. Arq Bras Cardiol. 1998;70(6):431-4. doi: 10.1590/s0066-782x1998000600009.
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, 528528. Saraiva RM, Mediano MFF, Mendes FS, Silva GMS, Veloso HH, Sangenis LHC, et al. Chagas Heart Disease: An Overview of Diagnosis, Manifestations, Treatment, and Care. World J Cardiol. 2021;13(12):654-75. doi: 10.4330/wjc.v13.i12.654.
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A conduta médica geral frente a indivíduo cronicamente infectado pelo T. cruzi (comprovado por pelo menos duas sorologias positivas com técnicas laboratoriais distintas) deve ser, a princípio, conservadora, com objetivo de caracterizar-se a FIDC e estabelecerem-se as seguintes recomendações: 1) Na ausência de sintomas cardiovasculares e digestivos (particularmente, disfagia e constipação) e sendo o exame físico e o ECG (de preferência com registro de 30seg em derivação única) normais, não há necessidade de exames adicionais, dispensando-se os exames radiológicos de tórax, esôfago e cólon; 2) Devem-se repetir a anamnese dirigida, o exame físico e o ECG anualmente ou bianualmente; 3) Não deve ser instituída restrição para exercícios físicos (mesmo competitivos); 4) Não se deve implementar restrição profissional, inclusive para condução de veículos coletivos; e 5) O apoio psicológico é indispensável, explicitando-se as noções prognósticas favoráveis, que norteiam essas condutas médicas mais conservadoras.

A realização anual ou bianual de ECG em pacientes com FIDC tem recomendação forte, com nível de evidência B. Reiterando o exposto em capítulo específico da diretriz, o tratamento tripanocida com benznidazol deve ser oferecido, como recomendação forte, nível de evidência B, aos indivíduos cursando com a FIDC até os 50 anos de idade.

9. Tratamento Etiológico da Doença de Chagas

9.1. Introdução

Assegurar acesso a tratamento etiológico antiparasitário (tripanocida) eficaz, eficiente e seguro para a infecção por T. cruzi persiste como um desafio crítico ao se analisarem os avanços ao longo dos últimos 50 anos. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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É inequívoca a importância da realização dessa modalidade de tratamento da DC para tanto as pessoas acometidas, quanto, de modo mais amplo, suas famílias e comunidades. Trata-se de questão central para os sistemas nacionais de saúde e barreiras devem ser superadas para que todos os pacientes possam ter acesso a diagnóstico e tratamento adequados. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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Esse dilema ético depende da atuação mais proativa de gestores, profissionais de saúde (particularmente profissionais da Medicina, incluindo a Cardiologia como especialidade), movimentos sociais e todas as demais pessoas interessadas.

A DC insere-se no extenso grupo de DTN, em que falhas críticas da ciência, do ambiente mercadológico e da saúde pública, tornam esse desafio ainda maior. 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
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, 530530. Mahoney RT, Morel CM. A Global Health Innovation System (GHIS). Innovation Strategy Today. 2006;2(1):1-12. Apesar dos avanços, esses ainda têm sido insuficientes para uma resposta consistente em saúde pública, com vista ao controle da doença na rede de serviços locais de saúde nos diversos países. 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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Em muitos cenários locorregionais, métodos para diagnóstico complementar e medicamentos para tratamento não estão disponíveis e as populações locais não estão suficientemente informadas de sua factibilidade.

Nessas últimas cinco décadas, ainda se registra gritante limitação de opções para tratamento etiológico, havendo disponibilidade apenas de dois medicamentos comprovadamente eficazes, o benznidazol (1971) e o nifurtimox (1965). 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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Em linhas gerais, há evidências contundentes de que ambos são efetivos em reduzir a duração e a gravidade clínica da doença, ao possibilitarem a eliminação de parasitos quando do tratamento precoce na história natural da doença, 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60...
, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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, 377377. Rassi A, Luquetti AO. Therapy of Chagas´Disease. In: Wendel S, Brener Z, Camargo ME, Rassi A, editors. Chagas´Disease (American trypanosomiasis): Its Impact on Transfusion and Clinical Medicine. São Paulo: Editora ISBT; 1992. , 379379. Organización Mundial de la Salud. Organización Panamericana de la Salud. Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas: Conclusiones de Reunión de Especialistas. Rev Patol Trop. 1999;28(2):247-79. doi: 10.5216/rpt.v28i2.31717.
https://doi.org/10.5216/rpt.v28i2.31717...
com ganhos potenciais em termos da qualidade de vida mediante prevenção de eventuais limitações de capacidade física. 4343. Almeida ILGI, Oliveira LFL, Figueiredo PHS, Oliveira RDB, Damasceno TR, Silva WT, et al. The Health-Related Quality of Life in Patients with Chagas Disease: The State of the Art. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0657. doi: 10.1590/0037-8682-0657-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0657-2...
, 537537. Santos-Filho JCL, Vieira MC, Xavier IGG, Maciel ER, Rodrigues LF Jr, Curvo, et al. Quality of Life and Associated Factors in Patients with Chronic Chagas Disease. Trop Med Int Health. 2018;23(11):1213-22. doi: 10.1111/tmi.13144.
https://doi.org/10.1111/tmi.13144...

Em geral, o benznidazol ainda é o mais eficaz tripanocida, com sistemática comprovação em ensaios clínicos que o utilizaram como comparador para avaliação de novos fármacos. Entretanto, ainda há críticas lacunas para o desenvolvimento de novas opções terapêuticas com menor toxicidade, visando a melhorar o perfil de segurança e o acesso ao tratamento. Reconhece-se o caráter estratégico de desenvolvimento de novos estudos para avaliar não apenas o uso de terapias combinadas, mas também de esquemas mais curtos temporalmente, com doses fixas e menores, em consonância com a busca de melhores e mais confiáveis parâmetros clínicos e biomarcadores laboratoriais, para se avaliar a eficácia do tratamento. 536536. Malone CJ, Nevis I, Fernández E, Sanchez A. A Rapid Review on the Efficacy and Safety of Pharmacological Treatments for Chagas Disease. Trop Med Infect Dis. 2021;6(3):128. doi: 10.3390/tropicalmed6030128.
https://doi.org/10.3390/tropicalmed60301...
Entretanto, os estudos disponíveis até o momento não permitem recomendar esquemas terapêuticos diferentes dos classicamente estabelecidos. Ressalte-se que, na realidade brasileira do SUS, o benznidazol representa o fármaco mais disponível e utilizado, ainda com limitada operacionalização frente à demanda esperada. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0433-2...
, 113113. Ramos AN Jr, Souza EA, Guimarães MCS, Vermeij D, Cruz MM, Luquetti AO, et al. Response to Chagas disease in Brazil: Strategic Milestones for Achieving Comprehensive Health Care. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e01932022. doi: 10.1590/0037-8682-0193-2022.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0193-2...

O tratamento etiológico adequado é reconhecidamente custo-efetivo 55. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States: A Systematic Review. JAMA. 2007;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
https://doi.org/10.1001/jama.298.18.2171...
, 5050. Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global Economic Burden of Chagas Disease: A Computational Simulation Model. Lancet Infect Dis. 2013;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(13)70...
, 5252. Assis TM, Rabello A, Cota G. Economic Evaluations Addressing Diagnosis and Treatment Strategies for Neglected Tropical Diseases: An Overview. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2021;63:e41. doi: 10.1590/S1678-9946202163041.
https://doi.org/10.1590/S1678-9946202163...
, 5353. Bartsch SM, Avelis CM, Asti L, Hertenstein DL, Ndeffo-Mbah M, Galvani A, et al. The Economic Value of Identifying and Treating Chagas Disease Patients Earlier and the Impact on Trypanosoma cruzi Transmission. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(11):e0006809. doi: 10.1371/journal.pntd.0006809.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...
e traz, como benefícios potenciais para a pessoa acometida, a redução da parasitemia, com impacto positivo na evolução clínica, como o impedimento da progressão para a forma cardíaca, a redução de complicações clínicas nas duas fases da doença e o aumento da expectativa de vida, além da melhora da capacidade física e da qualidade vital. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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, 3232. Bern C. Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2015;373(19):1882. doi: 10.1056/NEJMc1510996.
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, 4141. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
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, 4343. Almeida ILGI, Oliveira LFL, Figueiredo PHS, Oliveira RDB, Damasceno TR, Silva WT, et al. The Health-Related Quality of Life in Patients with Chagas Disease: The State of the Art. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0657. doi: 10.1590/0037-8682-0657-2021.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0657-2...
, 5353. Bartsch SM, Avelis CM, Asti L, Hertenstein DL, Ndeffo-Mbah M, Galvani A, et al. The Economic Value of Identifying and Treating Chagas Disease Patients Earlier and the Impact on Trypanosoma cruzi Transmission. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(11):e0006809. doi: 10.1371/journal.pntd.0006809.
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, 318318. Cardoso CS, Ribeiro ALP, Oliveira CDL, Oliveira LC, Ferreira AM, Bierrenbach AL, et al. Beneficial Effects of Benznidazole in Chagas Disease: NIH SaMi-Trop Cohort Study. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(11):e0006814. doi: 10.1371/journal.pntd.0006814.
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, 322322. Fragata-Filho AA, França FF, Fragata CS, Lourenço AM, Faccini CC, Costa CA. Evaluation of Parasiticide Treatment with Benznidazol in the Electrocardiographic, Clinical, and Serological Evolution of Chagas Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10(3):e0004508. doi: 10.1371/journal.pntd.0004508.
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, 323323. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Sangenis LHC, Xavier SS, Sousa AS, Costa AR, et al. Benznidazole Decreases the Risk of Chronic Chagas Disease Progression and Cardiovascular Events: A Long-Term Follow Up Study. EClinicalMedicine. 2020;31:100694. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100694.
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, 537537. Santos-Filho JCL, Vieira MC, Xavier IGG, Maciel ER, Rodrigues LF Jr, Curvo, et al. Quality of Life and Associated Factors in Patients with Chronic Chagas Disease. Trop Med Int Health. 2018;23(11):1213-22. doi: 10.1111/tmi.13144.
https://doi.org/10.1111/tmi.13144...

538. Díaz-Bello Z, Noya BA, Muñoz-Calderón A, Ruiz-Guevara R, Mauriello L, Colmenares C, et al. Ten-year Follow-up of the Largest Oral Chagas Disease Outbreak. Laboratory Biomarkers of Infection as Indicators of Therapeutic Failure. Acta Trop. 2021;222:106034. doi: 10.1016/j.actatropica.2021.106034.
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539. Villar JC, Perez JG, Cortes OL, Riarte A, Pepper M, Marin-Neto JA, et al. Trypanocidal Drugs for Chronic Asymptomatic Trypanosoma cruzi Infection. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(5):CD003463. doi: 10.1002/14651858.CD003463.pub2.
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- 540540. Coura JR, Borges-Pereira J. Chronic phase of Chagas Disease: Why Should it be Treated? A Comprehensive Review. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2011;106(6):641-5. doi: 10.1590/s0074-02762011000600001.
https://doi.org/10.1590/s0074-0276201100...

Reconhece-se que, entre os principais desafios, insere-se a necessidade de que o tratamento etiológico esteja disponível e implementado nos sistemas locais de saúde 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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, 112112. Abras A, Ballart C, Fernández-Arévalo A, Pinazo MJ, Gascón J, Muñoz C, et al. Worldwide Control and Management of Chagas Disease in a New Era of Globalization: A Close Look at Congenital Trypanosoma cruzi Infection. Clin Microbiol Rev. 2022;35(2):e0015221. doi: 10.1128/cmr.00152-21.
https://doi.org/10.1128/cmr.00152-21...
, 113113. Ramos AN Jr, Souza EA, Guimarães MCS, Vermeij D, Cruz MM, Luquetti AO, et al. Response to Chagas disease in Brazil: Strategic Milestones for Achieving Comprehensive Health Care. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e01932022. doi: 10.1590/0037-8682-0193-2022.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0193-2...
, 533533. Bulla D, Luquetti A, Sánchez M, Estani SS, Salvatella R. Basic Decalogue for Care of Chagas’s Disease at Primary Level. Rev Chilena Infectol. 2014;31(5):588-9. doi: 10.4067/S0716-10182014000500011.
https://doi.org/10.4067/S0716-1018201400...
e de que a oferta desses medicamentos seja contínua, fato ainda limitado pelo número restrito de seus fornecedores e a baixa demanda pelos produtos nos próprios sistemas locais de saúde. 5656. Chaves GC, Arrieche MAS, Rode J, Mechali D, Reis PO, Alves RV, et al. Estimación de la Demanda de Medicamentos Antichagásicos: Una Contribución para el Acceso en América Latina. Rev Panam Salud Publica. 2017;41:45. doi: 10.26633/RPSP.2017.45.
https://doi.org/10.26633/RPSP.2017.45...
Torna-se, portanto, fundamental evitar oportunidades perdidas para o estabelecimento de diagnóstico e tratamento. Tendo em vista estar relacionada à pobreza e a contextos de grande vulnerabilidade social, reconhece-se também que a atenção integral às pessoas com DC potencialmente reduzirá inequidades em saúde, em particular nos territórios endêmicos. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
, 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0495-2...
, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0433-2...
, 113113. Ramos AN Jr, Souza EA, Guimarães MCS, Vermeij D, Cruz MM, Luquetti AO, et al. Response to Chagas disease in Brazil: Strategic Milestones for Achieving Comprehensive Health Care. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e01932022. doi: 10.1590/0037-8682-0193-2022.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0193-2...

Este capítulo específico sobre tratamento etiológico fundamenta-se na análise de consensos, protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas, que foram escritos e atualizados em diferentes contextos recentes. Representam estratégias relevantes que visam a contribuir com a ampliação do acesso a diagnóstico e tratamento, com base no apoio consubstanciado a decisões clínicas. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 4141. Echeverría LE, Marcus R, Novick G, Sosa-Estani S, Ralston K, Zaidel EJ, et al. WHF IASC Roadmap on Chagas Disease. Glob Heart. 2020;15(1):26. doi: 10.5334/gh.484.
https://doi.org/10.5334/gh.484...
, 4949. Ramos NA Jr, Sousa AS. The Continuous Challenge of Chagas Disease Treatment: Bridging Evidence-Based Guidelines, Access to Healthcare, and Human Rights. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(6):745-7. doi: 10.1590/0037-8682-0495-2017.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0495-2...
, 5656. Chaves GC, Arrieche MAS, Rode J, Mechali D, Reis PO, Alves RV, et al. Estimación de la Demanda de Medicamentos Antichagásicos: Una Contribución para el Acceso en América Latina. Rev Panam Salud Publica. 2017;41:45. doi: 10.26633/RPSP.2017.45.
https://doi.org/10.26633/RPSP.2017.45...
Os documentos referenciais apresentados a seguir estiveram fundamentados, em maior ou menor grau, nos procedimentos metodológicos do sistema GRADE, 2727. Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, Tugwell P, Knottnerus A. GRADE Guidelines: A New Series of Articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):380-2. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.09.011.
https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2010....
adaptado para fins específicos destas diretrizes (ver capítulo relacionado).

Entre as diretrizes clínicas regionais, incluiu-se a análise do guia para diagnóstico e tratamento da DC ( Guía para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Chagas / Guidelines for the diagnosis and treatment of Chagas disease ), publicado em 2019 pela OPAS/OMS. 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
Considerou-se ainda na revisão, a I Diretriz Latino-Americana para o Diagnóstico e Tratamento da Cardiopatia Chagásica, de 2011, coordenada pela SBC. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...

Tendo em vista tratar-se de uma diretriz de base nacional e respeitando-se as especificidades das pactuações e organização do SUS, tomou-se como principal referência o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) em DC, conduzido pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde. 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...

Adicionalmente, foi analisado o 2º Consenso Brasileiro em DC de 2015, um importante marco referencial, coordenado pela Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde em parceria com a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
na sequência do Consenso Brasileiro em DC de 2005. 33. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Consenso Brasileiro em Doença de Chagas. Rev Soc Bras Med Trop. 2005;38(Suppl III):1-29.

9.2. Fármacos e Administração

Dois compostos antiparasitários nitro-heterocíclicos estão disponíveis, com eficácia estabelecida para o tratamento etiológico da DC: benznidazol, um agente derivado nitroimidazólico, e o nifurtimox, um composto nitrofurânico. 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0433-2...
, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
, 377377. Rassi A, Luquetti AO. Therapy of Chagas´Disease. In: Wendel S, Brener Z, Camargo ME, Rassi A, editors. Chagas´Disease (American trypanosomiasis): Its Impact on Transfusion and Clinical Medicine. São Paulo: Editora ISBT; 1992. , 534534. Falk N, Berenstein AJ, Moscatelli G, Moroni S, González N, Ballering G, et al. Effectiveness of Nifurtimox in the Treatment of Chagas Disease: a Long-Term Retrospective Cohort Study in Children and Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(5):e0202121. doi: 10.1128/aac.02021-21.
https://doi.org/10.1128/aac.02021-21...
, 535535. Thakare R, Dasgupta A, Chopra S. Update on Nifurtimox for Treatment of Chagas Disease. Drugs Today (Barc). 2021;57(4):251-63. doi: 10.1358/dot.2021.57.4.3251712.
https://doi.org/10.1358/dot.2021.57.4.32...
Há pesquisas clínicas que incluíram outros fármacos sem eficácia comprovada, por exemplo, alopurinol e antifúngicos azólicos (por reposicionamento de moléculas), 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
não fazendo, entretanto, parte do escopo da presente diretriz.

Nesse sentido, estudos têm sido conduzidos nos últimos 7 anos para avaliação da eficácia e segurança de monoterapia ou terapias em combinação de benznidazol com outros agentes, como posaconazol ou fosravuconazol. Tais pesquisas foram conduzidas em indivíduos infectados com T. cruzi , mas sem evidência de dano em órgão-alvo, e tiveram resultados limitados apenas a aspectos parasitológicos por meio da avaliação via qPCR de longo prazo (12 meses). 385385. Molina I, Gómez i Prat J, Salvador F, Treviño B, Sulleiro E, Serre N, et al. Randomized Trial of Posaconazole and Benznidazole for Chronic Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2014;370(20):1899-908. doi: 10.1056/NEJMoa1313122.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1313122...
, 541541. Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, et al. Treatment of Adult Chronic Indeterminate Chagas Disease with Benznidazole and Three E1224 Dosing Regimens: A Proof-of-concept, Randomised, Placebo-controlled Trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):419-30. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30...
, 542542. Morillo CA, Waskin H, Sosa-Estani S, Bangher MC, Cuneo C, Milesi R, et al. Benznidazole and Posaconazole in Eliminating Parasites in Asymptomatic T. cruzi Carriers: The STOP-CHAGAS Trial. J Am Coll Cardiol. 2017;69(8):939-47. doi: 10.1016/j.jacc.2016.12.023
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.12.0...
Apesar dos resultados desapontadores com os novos fármacos, os estudos comparativos reforçaram o papel relevante do benznidazol no tratamento da doença.

Revisão recente identificou 109 estudos epidemiológicos publicados após 1997 sobre tratamento etiológico da DC (31 observacionais e 78 de intervenção), incluindo 23.116 indivíduos, com grande heterogeneidade não apenas do manejo clínico para tratamento etiológico, assim como no delineamento e na condução dos estudos, o que limita as evidências disponíveis. 543543. Maguire BJ, Dahal P, Rashan S, Ngu R, Boon A, Forsyth C, et al. The Chagas Disease Study Landscape: A Systematic Review of Clinical and Observational Antiparasitic Treatment Studies to Assess the Potential for Establishing an Individual Participant-level Data Platform. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(8):e0009697. doi: 10.1371/journal.pntd.0009697.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

Em linhas gerais, o grau de recomendação ‘ponderado’ ou ‘condicional’ estabelecido pela OPAS para o uso de benznidazol e nifurtimox, principalmente em casos com DC crônica, justifica-se pelo limitado nível de certeza do corpo de evidências sobre resultados de eficácia, oriundos da escassez de ECR nessa área. 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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Em grande parte, as evidências em DC devem ser aduzidas por serem fundamentadas em tratamento focado na infecção por T. cruzi . Diante da comprovação da ação tripanocida, na ausência de estudos experimentais aleatorizados utilizando desfechos clínicos relevantes, evidências por meio de estudos menos robustos, observacionais e de boa qualidade devem ser consideradas.

Ademais, dentro do princípio da assimetria, a magnitude de um eventual dano do tratamento, caso ocorra, é significativamente menor do que o benefício associado, particularmente com seguimento qualificado. Portanto, justifica-se o tratamento etiológico para DC em número considerável dos casos.

Na perspectiva dos gestores, o tratamento com benznidazol, portanto, pode ser adotado como política de saúde em contextos específicos, levando em consideração o balanço entre benefícios e riscos e prioridades em saúde. Para profissionais de saúde, há a possibilidade de diferentes escolhas para a tomada de decisão, que deve ser sempre compartilhada e informada em relação às pessoas acometidas pela doença. Por fim, a maioria das pessoas acometidas, quando bem-informadas, teria elevada probabilidade de desejar receber a intervenção.

O benznidazol representa a primeira opção no contexto brasileiro, devido não apenas à maior experiência de uso, mas também ao perfil de eventos adversos e à disponibilidade, particularmente de apresentações pediátricas. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0433-2...
, 113113. Ramos AN Jr, Souza EA, Guimarães MCS, Vermeij D, Cruz MM, Luquetti AO, et al. Response to Chagas disease in Brazil: Strategic Milestones for Achieving Comprehensive Health Care. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e01932022. doi: 10.1590/0037-8682-0193-2022.
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O uso do nifurtimox no Brasil é recomendado nos casos em que o benznidazol não foi tolerado, como na ocorrência de eventos adversos graves, e em algumas outras circunstâncias mais particularizadas e específicas. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
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Em geral, o tratamento etiológico com quaisquer dos medicamentos anteriores não deve ser instituído de modo rotineiro e indiscriminado em mulheres em idade fértil que não estejam em uso regular de método anticoncepcional reconhecidamente eficaz. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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De forma análoga, a indicação em casos com outras afecções graves (insuficiência hepática e renal) deve ser avaliada criteriosamente de modo individualizado, de acordo com a gravidade clínica.

O benznidazol encontra-se disponível como comprimidos de 100 mg e 50 mg (adultos) e de 12,5mg e 50mg (crianças). A absorção ocorre através do trato gastrointestinal, enquanto a excreção é predominantemente renal, com meia vida de 12 horas. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
No Brasil, somente as apresentações de 100mg e 12,5mg estão disponíveis na rede do SUS. 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0433-2...
, 544544. Dias JC, Coura JR, Yasuda MA. The Present Situation, Challenges, and Perspectives Regarding the Production and Utilization of Effective Drugs Against Human Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2014;47(1):123-5. doi: 10.1590/0037-8682-0248-2013.
https://doi.org/10.1590/0037-8682-0248-2...
O benznidazol foi aprovado em 2017 pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) para tratamento da infecção por T. cruzi , fato que não foi suficiente para garantir o pleno acesso de pacientes ao medicamento naquele país. 545545. Yoshioka K, Manne-Goehler J, Maguire JH, Reich MR. Access to Chagas Disease Treatment in the United States After the Regulatory Approval of Benznidazole. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(6):e0008398. doi: 10.1371/journal.pntd.0008398.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

O Ministério da Saúde brasileiro adquire o benznidazol 100mg e o distribui às Secretarias Estaduais de Saúde mediante solicitação no Sistema de Informação de Insumos Estratégicos. O fluxo de distribuição para regionais de saúde e/ou municípios é estabelecido por cada secretaria, integrando ações da Assistência Farmacêutica, Vigilância Epidemiológica e Atenção Básica. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
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Por outro lado, a distribuição do benznidazol 12,5 mg é centralizada no Ministério da Saúde, considerando o limitado registro de casos pediátricos no país. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
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Reconhece-se que o processo de definição da dose apropriada de benznidazol para garantir eficácia e tolerabilidade foi estabelecido por uma abordagem de tentativa e erro. 546546. Ciapponi A, Barreira F, Perelli L, Bardach A, Gascón J, Molina I, et al. Fixed vs Adjusted-dose Benznidazole for Adults with Chronic Chagas Disease without Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(8):e0008529. doi: 10.1371/journal.pntd.0008529.
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Em adultos com DC crônica, o benznidazol é utilizado por via oral na dose de 5mg/kg/dia dividida em duas ou três tomadas, durante 60 dias, com dose máxima recomendada de 300mg/dia. Para casos de DC aguda, essa dose pode ser de até 10mg/kg/dia. Pessoas com peso acima de 60kg podem estender o esquema terapêutico para que se alcance a dose-alvo ideal, mantendo-se 300 mg como limite diário, com vistas a prevenir a ocorrência de eventos adversos. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
Pode-se utilizar o esquema de 300mg de benznidazol pelo número de dias equivalente ao peso da pessoa, limitado ao total de 80 dias, mesmo que a pessoa possua mais de 80kg. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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Esse esquema posológico, que parece ser melhor tolerado, foi proposto originalmente pelo Professor Anis Rassi ( in memoriam ) e adotado posteriormente na segunda metade da investigação com os cerca de 1.500 indivíduos arrolados no estudo BENEFIT, publicado em 2015. 324324. Morillo CA, Marin-Neto JA, Avezum A, Sosa-Estani S, Rassi A Jr, Rosas F, et al. Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2015;373(14):1295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1507574.
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Em crianças, a dose utilizada pode variar de 5 a 10mg/kg/dia, dividida em duas tomadas diárias por 60 dias, com dose máxima de 300 mg/dia. Quando a dose diária ultrapassar os 300mg, recomenda-se estender o tempo de tratamento até alcançar a dose total calculada para 60 dias. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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Há a possibilidade de uso da formulação pediátrica de 12,5mg em comprimidos solúveis, tendo a vantagem de poder ser utilizada para tratar desde recém-nascidos até crianças de 2 anos de idade. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 5454. Pinheiro E, Brum-Soares L, Reis R, Cubides JC. Chagas Disease: Review of Needs, Neglect, and Obstacles to Treatment Access in Latin America. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50(3):296-300. doi: 10.1590/0037-8682-0433-2016.
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A principal vantagem do comprimido de 50mg (não disponível no Brasil) é poder utilizá-lo para tratar o restante da população pediátrica, incluindo adolescentes e adultos jovens. 544544. Dias JC, Coura JR, Yasuda MA. The Present Situation, Challenges, and Perspectives Regarding the Production and Utilization of Effective Drugs Against Human Chagas Disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2014;47(1):123-5. doi: 10.1590/0037-8682-0248-2013.
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Mais recentemente, os ensaios clínicos randomizados CHAGASAZOL, 385385. Molina I, Gómez i Prat J, Salvador F, Treviño B, Sulleiro E, Serre N, et al. Randomized Trial of Posaconazole and Benznidazole for Chronic Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2014;370(20):1899-908. doi: 10.1056/NEJMoa1313122.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1313122...
STOP-CHAGAS 542542. Morillo CA, Waskin H, Sosa-Estani S, Bangher MC, Cuneo C, Milesi R, et al. Benznidazole and Posaconazole in Eliminating Parasites in Asymptomatic T. cruzi Carriers: The STOP-CHAGAS Trial. J Am Coll Cardiol. 2017;69(8):939-47. doi: 10.1016/j.jacc.2016.12.023
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e E1224, 541541. Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, et al. Treatment of Adult Chronic Indeterminate Chagas Disease with Benznidazole and Three E1224 Dosing Regimens: A Proof-of-concept, Randomised, Placebo-controlled Trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):419-30. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8.
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que não demonstraram efeito parasitológico de longo prazo com posaconazol ou fosravuconazol isoladamente, descreveram evidência superior a 85% de depuração parasitológica precoce (PCR negativo) após 2 a 4 semanas de tratamento com benznidazol isoladamente ou associado a posaconazol ou fosravuconazol, efeito que foi sustentado durante o seguimento de 12 meses. 385385. Molina I, Gómez i Prat J, Salvador F, Treviño B, Sulleiro E, Serre N, et al. Randomized Trial of Posaconazole and Benznidazole for Chronic Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2014;370(20):1899-908. doi: 10.1056/NEJMoa1313122.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1313122...
, 541541. Torrico F, Gascon J, Ortiz L, Alonso-Vega C, Pinazo MJ, Schijman A, et al. Treatment of Adult Chronic Indeterminate Chagas Disease with Benznidazole and Three E1224 Dosing Regimens: A Proof-of-concept, Randomised, Placebo-controlled Trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):419-30. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30538-8.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30...
, 542542. Morillo CA, Waskin H, Sosa-Estani S, Bangher MC, Cuneo C, Milesi R, et al. Benznidazole and Posaconazole in Eliminating Parasites in Asymptomatic T. cruzi Carriers: The STOP-CHAGAS Trial. J Am Coll Cardiol. 2017;69(8):939-47. doi: 10.1016/j.jacc.2016.12.023
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Posteriormente, foi publicado o ensaio clínico BENDITA, um estudo clínico duplo-cego, duplo simulado, de fase 2, multicêntrico e randomizado conduzido na Bolívia, que incluiu pessoas com 18 anos a 50 anos de idade com a FIDC. 531531. Torrico F, Gascón J, Barreira F, Blum B, Almeida IC, Alonso-Vega C, et al. New Regimens of Benznidazole Monotherapy and in Combination with Fosravuconazole for Treatment of Chagas Disease (BENDITA): A Phase 2, Double-blind, Randomised Trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(8):1129-40. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30844-6.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30...
Como resultados, evidenciou-se que o benznidazol induziu resposta antiparasitária eficaz (variando de 83% a 89%), independentemente da duração do tratamento (2 ou 4 semanas), dose diária (150 mg ou 300 mg) ou de combinação com fosravuconazol, tendo sido bem tolerado (3% de eventos adversos graves) em adultos com doença crônica. 531531. Torrico F, Gascón J, Barreira F, Blum B, Almeida IC, Alonso-Vega C, et al. New Regimens of Benznidazole Monotherapy and in Combination with Fosravuconazole for Treatment of Chagas Disease (BENDITA): A Phase 2, Double-blind, Randomised Trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(8):1129-40. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30844-6.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30...
Mesmo não sendo “definitivo”, esse estudo sugere o uso do benznidazol como padrão de tratamento e ressalta a necessidade de se avançar em novos estudos para utilização de esquemas encurtados ou com doses reduzidas de benznidazol. 531531. Torrico F, Gascón J, Barreira F, Blum B, Almeida IC, Alonso-Vega C, et al. New Regimens of Benznidazole Monotherapy and in Combination with Fosravuconazole for Treatment of Chagas Disease (BENDITA): A Phase 2, Double-blind, Randomised Trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(8):1129-40. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30844-6.
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Esses achados ampliam as evidências de que o uso do benznidazol, nesses novos esquemas, poderia ampliar o acesso ao tratamento etiológico, assim como assegurar sua maior tolerabilidade. 536536. Malone CJ, Nevis I, Fernández E, Sanchez A. A Rapid Review on the Efficacy and Safety of Pharmacological Treatments for Chagas Disease. Trop Med Infect Dis. 2021;6(3):128. doi: 10.3390/tropicalmed6030128.
https://doi.org/10.3390/tropicalmed60301...
Entretanto, há ainda a necessidade de se disponibilizar evidências mais contundentes para a futura adoção de um esquema terapêutico encurtado. Nesse sentido, estão em curso outros ensaios clínicos, como por exemplo: estudo BETTY - um ECR de não inferioridade do tratamento com benznidazol em curto prazo para reduzir a carga parasitária de T. cruzi, em mulheres em idade reprodutiva; 547547. Cafferata ML, Toscani MA, Althabe F, Belizán JM, Bergel E, Berrueta M, et al. Short-course Benznidazole Treatment to Reduce Trypanosoma cruzi Parasitic Load in Women of Reproductive Age (BETTY): A Non-inferiority Randomized Controlled Trial Study Protocol. Reprod Health. 2020;17(1):128. doi: 10.1186/s12978-020-00972-1.
https://doi.org/10.1186/s12978-020-00972...
o estudo MULTIBENZ – um ECR multicêntrico de não inferioridade de fase II, para avaliação de eficácia e segurança de diferentes doses de benznidazol para tratamento da DC em fase crônica em adultos; 548548. Molina-Morant D, Fernández ML, Bosch-Nicolau P, Sulleiro E, Bangher M, Salvador F, et al. Efficacy and Safety Assessment of Different Dosage of Benznidazol for the Treatment of Chagas Disease in Chronic Phase in Adults (MULTIBENZ Study): Study Protocol for a Multicenter Randomized Phase II Non-inferiority Clinical Trial. Trials. 2020;21(1):328. doi: 10.1186/s13063-020-4226-2.
https://doi.org/10.1186/s13063-020-4226-...
e o estudo TESEO - um ensaio clínico aberto, randomizado, prospectivo, de fase 2, para avaliação de segurança e eficácia de novos esquemas terapêuticos com benznidazol e nifurtimox, em adultos na fase crônica da DC, além de ampla avaliação com biomarcadores. 549549. Alonso-Vega C, Urbina JA, Sanz S, Pinazo MJ, Pinto JJ, Gonzalez VR, et al. New Chemotherapy Regimens and Biomarkers for Chagas Disease: The Rationale and Design of the TESEO Study, an Open-label, Randomised, Prospective, Phase-2 clinical Trial in the Plurinational State of Bolivia. BMJ Open. 2021;11(12):e052897. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052897.
https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-052...

O benznidazol tem sua eficácia demonstrada por vários estudos, mas tem limitações relacionadas à tolerabilidade, por sua relativamente elevada toxicidade, que pode levar à interrupção do tratamento antiparasitário em cerca de 10-25% dos casos. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 55. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States: A Systematic Review. JAMA. 2007;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
https://doi.org/10.1001/jama.298.18.2171...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
, 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
https://doi.org/10.1093/jac/dkx180...
, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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, 324324. Morillo CA, Marin-Neto JA, Avezum A, Sosa-Estani S, Rassi A Jr, Rosas F, et al. Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2015;373(14):1295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1507574.
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, 536536. Malone CJ, Nevis I, Fernández E, Sanchez A. A Rapid Review on the Efficacy and Safety of Pharmacological Treatments for Chagas Disease. Trop Med Infect Dis. 2021;6(3):128. doi: 10.3390/tropicalmed6030128.
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, 550550. Fonseca KDS, Perin L, Paiva NCN, Silva BC, Duarte THC, Marques FS, et al. Benznidazole Treatment: Time- and Dose-dependence Varies with the Trypanosoma cruzi Strain. Pathogens. 2021;10(6):729. doi: 10.3390/pathogens10060729.
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, 551551. Brasil. Ministério da Saúde. Normas de Segurança para Infecções Acidentais com o Trypanosoma cruzi, Agente Causador da Doença de Chagas. Rev Patol Trop. 1997;26(1):129-30. doi: 10.5216/rpt.v26i1.17376.
https://doi.org/10.5216/rpt.v26i1.17376...
A incidência média de eventos adversos associados ao uso de benznidazol é de cerca de 50%, sendo que manifestações cutâneas, sintomas gastrointestinais e distúrbios do sistema nervoso têm representado as razões mais comuns para interrupção do tratamento. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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, 324324. Morillo CA, Marin-Neto JA, Avezum A, Sosa-Estani S, Rassi A Jr, Rosas F, et al. Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2015;373(14):1295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1507574.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507574...

Os eventos adversos dermatológicos são os mais frequentes, particularmente dermatite urticariforme (45%) e rash (30%), e geralmente não demandam a interrupção do tratamento por sua baixa intensidade. 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
A dermatite inicia-se já no final da primeira semana de tratamento, apresentando boa resposta ao tratamento com anti-histamínicos ou com pequenas doses orais de corticosteroides. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
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Podem ocorrer ainda intolerância gastrointestinal (13%), com náuseas, vômitos e diarreia, parestesias (10%) e artralgias (8%). 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
A frequência observada de eventos adversos ao benznidazol foi de 20,2% em crianças e adolescentes com DC na fase aguda, a partir de casuísticas amazônicas em focos de maior ocorrência de casos. Nesses relatos, as alterações dermatológicas ( rash , erupção urticariforme ou exantema heterogêneo descamativo e angioedema angioneurótico) foram as principais (72%), seguidas por alopecia (3%), distúrbios gastrointestinais (2%) e insônia (2%). 279279. Pinto AY, Valente SA, Valente VC, Ferreira AG Jr, Coura JR. Acute Phase of Chagas Disease in the Brazilian Amazon Region: Study of 233 Cases from Pará, Amapá and Maranhão Observed between 1988 and 2005. Rev Soc Bras Med Trop. 2008;41(6):602-14. doi: 10.1590/s0037-86822008000600011.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682200800...
, 291291. Pinto AYDN, Valente VDC, Valente SADS, Motta TAR, Ventura AMRDS. Clinical, Cardiological and Serologic Follow-Up of Chagas Disease in Children and Adolescents from the Amazon Region, Brazil: Longitudinal Study. Trop Med Infect Dis. 2020;5(3):139. doi: 10.3390/tropicalmed5030139.
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A ocorrência de polineuropatia periférica com parestesias e dor em membros inferiores é mais comum em adultos e, em geral, inicia-se ao final do tratamento de 60 dias (particularmente após 50 dias), podendo ter importante impacto sobre a funcionalidade e qualidade de vida, já que pode permanecer por alguns meses, mesmo após a interrupção do tratamento e não responde bem a tratamento com anti-inflamatórios e polivitamínicos. Já a ocorrência de febre, adenomegalia e dor em orofaringe é sugestiva de depressão precoce da medula óssea e agranulocitose, um dos efeitos mais graves, apesar de raro, do benznidazol. Nesses casos, há desenvolvimento de leucopenia significativa às custas de segmentados (neutropenia febril), indicando a necessidade de interrupção imediata e proscrição definitiva do fármaco. Por esse efeito, está indicada a realização rotineira de hemograma 3 semanas após o início do tratamento. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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, 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
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Em síntese, a despeito dos aspectos anteriormente mencionados, ressalta-se que o tratamento etiológico com benznidazol pode ser conduzido com segurança no contexto da APS. Protocolo da organização Médicos sem Fronteiras demonstrou resultados consistentes, pois até 89,8% das pessoas tratadas concluíram o tratamento, apesar de que 56,0% tivessem desenvolvido algum evento adverso. 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
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O sucesso alcançado foi associado ao monitoramento próximo dos casos, o que fortaleceu a vigilância, mas também ao aconselhamento com informação qualificada e identificação oportuna de eventos adversos e seu manejo, que levou à menor taxa de abandono, 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
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reforçando a importância da longitudinalidade do cuidado. 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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No contexto da assistência farmacêutica, recomenda-se o protocolo de dispensação de benznidazol em intervalos de aproximadamente 7 dias, o que pode ampliar a segurança do uso por possibilitar um seguimento mais próximo e qualificado, com detecção e registro mais oportunos de eventos adversos associados. 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
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Ressalta-se que, para além do tratamento etiológico, considerando o caráter crônico da DC, o acompanhamento farmacoterapêutico também possibilita o reconhecimento de eventos associados a outros medicamentos utilizados no manejo dos casos, além de melhorar a adesão e a qualidade de vida. 55. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States: A Systematic Review. JAMA. 2007;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
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, 4343. Almeida ILGI, Oliveira LFL, Figueiredo PHS, Oliveira RDB, Damasceno TR, Silva WT, et al. The Health-Related Quality of Life in Patients with Chagas Disease: The State of the Art. Rev Soc Bras Med Trop. 2022;55:e0657. doi: 10.1590/0037-8682-0657-2021.
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, 4444. Pan American Health Organization. Chronic Care for Neglected Infectious Diseases: Leprosy/hansen’s Disease, Lymphatic Filariasis, Trachoma, and Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2020 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53312/9789275122518_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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, 536536. Malone CJ, Nevis I, Fernández E, Sanchez A. A Rapid Review on the Efficacy and Safety of Pharmacological Treatments for Chagas Disease. Trop Med Infect Dis. 2021;6(3):128. doi: 10.3390/tropicalmed6030128.
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, 552552. Chambela MDC, Mediano MFF, Carneiro FM, Ferreira RR, Waghabi MC, Mendes VG, et al. Impact of Pharmaceutical Care on the Quality of Life of Patients with Heart Failure Due to Chronic Chagas Disease: Randomized Clinical Trial. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(1):143-54. doi: 10.1111/bcp.14152.
https://doi.org/10.1111/bcp.14152...

Nos casos em que for registrada intolerância ao benznidazol, o nifurtimox poderá ser recomendado. Encontra-se disponível em comprimidos de 120mg (adultos) e de 30mg (crianças). 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
, 534534. Falk N, Berenstein AJ, Moscatelli G, Moroni S, González N, Ballering G, et al. Effectiveness of Nifurtimox in the Treatment of Chagas Disease: a Long-Term Retrospective Cohort Study in Children and Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(5):e0202121. doi: 10.1128/aac.02021-21.
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, 535535. Thakare R, Dasgupta A, Chopra S. Update on Nifurtimox for Treatment of Chagas Disease. Drugs Today (Barc). 2021;57(4):251-63. doi: 10.1358/dot.2021.57.4.3251712.
https://doi.org/10.1358/dot.2021.57.4.32...
Em 2020, obteve aprovação da FDA/EUA para uso no tratamento da DC em crianças com menos de 18 anos de idade, 534534. Falk N, Berenstein AJ, Moscatelli G, Moroni S, González N, Ballering G, et al. Effectiveness of Nifurtimox in the Treatment of Chagas Disease: a Long-Term Retrospective Cohort Study in Children and Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(5):e0202121. doi: 10.1128/aac.02021-21.
https://doi.org/10.1128/aac.02021-21...
, 535535. Thakare R, Dasgupta A, Chopra S. Update on Nifurtimox for Treatment of Chagas Disease. Drugs Today (Barc). 2021;57(4):251-63. doi: 10.1358/dot.2021.57.4.3251712.
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abrindo oportunidade para ampliar acesso diante das evidências disponíveis. 55. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States: A Systematic Review. JAMA. 2007;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
https://doi.org/10.1001/jama.298.18.2171...

A absorção do fármaco é gastrointestinal, com metabolização hepática via citocromo P450 e eliminação preferencial por via renal. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 534534. Falk N, Berenstein AJ, Moscatelli G, Moroni S, González N, Ballering G, et al. Effectiveness of Nifurtimox in the Treatment of Chagas Disease: a Long-Term Retrospective Cohort Study in Children and Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(5):e0202121. doi: 10.1128/aac.02021-21.
https://doi.org/10.1128/aac.02021-21...
, 535535. Thakare R, Dasgupta A, Chopra S. Update on Nifurtimox for Treatment of Chagas Disease. Drugs Today (Barc). 2021;57(4):251-63. doi: 10.1358/dot.2021.57.4.3251712.
https://doi.org/10.1358/dot.2021.57.4.32...
O nifurtimox não é disponibilizado pelo mercado farmacêutico do Brasil e o seu fornecimento tem sido regulado por meio de protocolo padronizado pela Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde via OPAS, mediante demanda específica, em geral relacionada à suspeita ou confirmação de resistência ou intolerância ao benznidazol. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...

Em adultos, é utilizado na dose de 10mg/kg/dia por via oral, em três tomadas diárias, durante 60 dias. Já em crianças, a dose preconizada é de 15 mg/kg/dia por via oral, também em três tomadas diárias, durante 60 dias. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 534534. Falk N, Berenstein AJ, Moscatelli G, Moroni S, González N, Ballering G, et al. Effectiveness of Nifurtimox in the Treatment of Chagas Disease: a Long-Term Retrospective Cohort Study in Children and Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(5):e0202121. doi: 10.1128/aac.02021-21.
https://doi.org/10.1128/aac.02021-21...
, 535535. Thakare R, Dasgupta A, Chopra S. Update on Nifurtimox for Treatment of Chagas Disease. Drugs Today (Barc). 2021;57(4):251-63. doi: 10.1358/dot.2021.57.4.3251712.
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O estudo CHICO, um ensaio clínico prospectivo, controlado para avaliar a eficácia e segurança de uma nova formulação pediátrica de nifurtimox em crianças com idades entre 0 e 17 anos com DC após 1 ano de tratamento, reiterou que o esquema de tratamento por 60 dias foi mais eficaz do que a mesma dosagem por 30 dias. 553553. Altcheh J, Corral R, Biancardi MA, Freilij H. Anti-F2/3 Antibodies as Cure Marker in Children with Congenital Trypanosoma cruzi Infection. Medicina (B Aires). 2003;63(1):37-40.

Para o nifurtimox, a frequência média de eventos adversos é de aproximadamente 85%, sendo os mais frequentes a intolerância gastrointestinal, como anorexia e perda de peso (60%), eventos reumatológicos, como artralgias (35%), e acometimento dermatológico (15%). 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
Nos EUA, verificou-se que, na análise de 243 casos que iniciaram o tratamento, 222 (91,4%) relataram pelo menos um evento adverso (total de 1.155 eventos adversos, mediana de 4 por paciente). Os eventos adversos relatados incluíram as seguintes categorias: gastrointestinal (68,7%), neurológica (60,5%) e constitucionais (46,5%), sendo que os mais comumente relatados foram náusea (50,6%), anorexia (46,1%), perda de peso (35,0%), cefaleia (33,3%) e dor abdominal (23,1%). Pelo menos 90% dos pacientes de todas as faixas etárias do estudo (menor de 18 anos, 18 a 50 anos e maior de 50 anos) relataram eventos adversos. 554554. Abbott A, Montgomery SP, Chancey RJ. Characteristics and Adverse Events of Patients for Whom Nifurtimox was Released Through CDC-Sponsored Investigational New Drug Program for Treatment of Chagas Disease - United States, 2001-2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(10):371-4. doi: 10.15585/mmwr.mm7110a2.
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De 1.042 eventos adversos com dados quanto à gravidade disponíveis, 680 (65,3%) foram leves, 254 (24,4%) moderados e 108 (10,4%) graves. Os eventos adversos graves mais frequentes foram: depressão (22,6%), neuropatia periférica (18,5%), parestesia (17,9%) e tontura/vertigem (17,2%). A proporção de pessoas com pelo menos um evento adverso grave foi maior entre os casos com mais de 50 anos (31,8%) comparativamente à queles de 18 a 50 anos (18,1%). 554554. Abbott A, Montgomery SP, Chancey RJ. Characteristics and Adverse Events of Patients for Whom Nifurtimox was Released Through CDC-Sponsored Investigational New Drug Program for Treatment of Chagas Disease - United States, 2001-2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(10):371-4. doi: 10.15585/mmwr.mm7110a2.
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Em seu guia de 2019, a OPAS considerou não haver diferenças substanciais, com base na análise comparativa de efeitos adversos, entre os dois fármacos por meio das evidências analisadas e da experiência do seu painel técnico. Entretanto, foram reconhecidos perfis específicos de eventos adversos predominantes, nifurtimox principalmente associado a perda de peso e efeitos adversos psiquiátricos, e benznidazol a reações cutâneas e neurológicas. 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
Nesse sentido, os eventos adversos e a toxicidade do nifurtimox destacam-se pela menor tolerância digestiva, refletida em anorexia, náuseas e vômitos, com perda de peso e distúrbios psiquiátricos mais frequentes em adultos. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
, 534534. Falk N, Berenstein AJ, Moscatelli G, Moroni S, González N, Ballering G, et al. Effectiveness of Nifurtimox in the Treatment of Chagas Disease: a Long-Term Retrospective Cohort Study in Children and Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(5):e0202121. doi: 10.1128/aac.02021-21.
https://doi.org/10.1128/aac.02021-21...
, 536536. Malone CJ, Nevis I, Fernández E, Sanchez A. A Rapid Review on the Efficacy and Safety of Pharmacological Treatments for Chagas Disease. Trop Med Infect Dis. 2021;6(3):128. doi: 10.3390/tropicalmed6030128.
https://doi.org/10.3390/tropicalmed60301...
, 554554. Abbott A, Montgomery SP, Chancey RJ. Characteristics and Adverse Events of Patients for Whom Nifurtimox was Released Through CDC-Sponsored Investigational New Drug Program for Treatment of Chagas Disease - United States, 2001-2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(10):371-4. doi: 10.15585/mmwr.mm7110a2.
https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7110a2...

Para ambos os antiparasitários, torna-se fundamental garantir o monitoramento clínico do uso para avaliação e manejo oportuno desses eventos adversos, com ênfase em sua tolerabilidade. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...
, 5858. Silva GMS, Mediano MFF, Hasslocher-Moreno AM, Holanda MT, Sousa AS, Sangenis LHC, et al. Benznidazole Treatment Safety: The Médecins Sans Frontières Experience in a Large Cohort of Bolivian Patients with Chagas’ Disease. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2596-2601. doi: 10.1093/jac/dkx180.
https://doi.org/10.1093/jac/dkx180...
, 535535. Thakare R, Dasgupta A, Chopra S. Update on Nifurtimox for Treatment of Chagas Disease. Drugs Today (Barc). 2021;57(4):251-63. doi: 10.1358/dot.2021.57.4.3251712.
https://doi.org/10.1358/dot.2021.57.4.32...
, 536536. Malone CJ, Nevis I, Fernández E, Sanchez A. A Rapid Review on the Efficacy and Safety of Pharmacological Treatments for Chagas Disease. Trop Med Infect Dis. 2021;6(3):128. doi: 10.3390/tropicalmed6030128.
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O Quadro 9.1 resume os principais efeitos adversos do benznidazol e as condutas adequadas para cada situação.

Quadro 9.1
– Efeitos adversos do benznidazol e condutas recomendadas para cada situação

9.3. Tratamento Etiológico de Indivíduos com Doença de Chagas

Como já expresso em outro capítulo desta diretriz, na história natural da DC, a maioria dos indivíduos com infecção estabelecida permanece assintomática ao longo de toda a vida. Na fase aguda, 90% dos casos por transmissão clássica vetorial evoluem de forma assintomática ou oligossintomática, sendo que, dos 10% que apresentam alguma evidência de síndrome clínica, menos da metade evolui com formas mais graves ou óbito. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 77. Nunes MCP, Beaton A, Acquatella H, Bern C, Bolger AF, Echeverría LE, et al. Chagas Cardiomyopathy: An Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018;138(12):e169-e209. doi: 10.1161/CIR.0000000000000599.
https://doi.org/10.1161/CIR.000000000000...
, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60...
, 555555. Bruneto EG, Fernandes-Silva MM, Toledo-Cornell C, Martins S, Ferreira JMB, Corrêa VR, et al. Case-fatality from Orally-transmitted Acute Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2021;72(6):1084-92. doi: 10.1093/cid/ciaa1148.
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1148...
Já em contextos com predominância da transmissão por via oral (surtos ou microepidemias familiares), em 75% a 100% dos casos, verifica-se síndrome clínica leve, como no caso de crianças, ou adoecimento evidente de síndrome febril prolongada. 279279. Pinto AY, Valente SA, Valente VC, Ferreira AG Jr, Coura JR. Acute Phase of Chagas Disease in the Brazilian Amazon Region: Study of 233 Cases from Pará, Amapá and Maranhão Observed between 1988 and 2005. Rev Soc Bras Med Trop. 2008;41(6):602-14. doi: 10.1590/s0037-86822008000600011.
https://doi.org/10.1590/s0037-8682200800...
, 556556. Pinto AY, Valente VC, Coura JR, Valente SA, Junqueira AC, Santos LC, et al. Clinical Follow-up of Responses to Treatment with Benznidazol in Amazon: A Cohort Study of Acute Chagas Disease. PLoS One. 2013;8(5):e64450. doi: 10.1371/journal.pone.0064450.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.006...

É oportuno salientar que as lesões orgânicas derivadas da infecção por T. cruzi na fase aguda dependem exclusivamente da presença do parasito, enquanto na fase crônica essas lesões são parcialmente explicadas pela persistência parasitária tissular e pelo grau de resposta imunológica ao parasito. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
https://doi.org/10.1590/S0066-782X201100...
, 55. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and Treatment of Chagas Disease in the United States: A Systematic Review. JAMA. 2007;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
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, 3838. World Health Organization. Control of Chagas Disease: Second Report of the WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series [Intenet]. Geneva: WHO; 2002 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42443/WHO_TRS_905.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
https://apps.who.int/iris/bitstream/hand...
, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60...
, 323323. Hasslocher-Moreno AM, Saraiva RM, Sangenis LHC, Xavier SS, Sousa AS, Costa AR, et al. Benznidazole Decreases the Risk of Chronic Chagas Disease Progression and Cardiovascular Events: A Long-Term Follow Up Study. EClinicalMedicine. 2020;31:100694. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100694.
https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.10...

A fase crônica da DC inclui a forma indeterminada (assintomática) e as formas cardíaca, digestiva e cardiodigestiva. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
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Na fase crônica, aproximadamente 60-70% dos casos permanecem assintomáticos enquanto 30-40% progridem para as formas clínicas da doença, em geral após vários anos, 3232. Bern C. Chagas’ Disease. N Engl J Med. 2015;373(19):1882. doi: 10.1056/NEJMc1510996.
https://doi.org/10.1056/NEJMc1510996...
, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
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, 539539. Villar JC, Perez JG, Cortes OL, Riarte A, Pepper M, Marin-Neto JA, et al. Trypanocidal Drugs for Chronic Asymptomatic Trypanosoma cruzi Infection. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(5):CD003463. doi: 10.1002/14651858.CD003463.pub2.
https://doi.org/10.1002/14651858.CD00346...
com algumas complicações potencialmente graves, em particular aquelas de natureza cardiovascular, associadas a elevada carga de morbimortalidade. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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, 77. Nunes MCP, Beaton A, Acquatella H, Bern C, Bolger AF, Echeverría LE, et al. Chagas Cardiomyopathy: An Update of Current Clinical Knowledge and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018;138(12):e169-e209. doi: 10.1161/CIR.0000000000000599.
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, 4646. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas Disease. Lancet. 2010;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
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, 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen....
, 448448. Chadalawada S, Rassi A Jr, Samara O, Monzon A, Gudapati D, Barahona LV, et al. Mortality Risk in Chronic Chagas Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. ESC Heart Fail. 2021;8(6):5466-5481. doi: 10.1002/ehf2.13648.
https://doi.org/10.1002/ehf2.13648...
O tratamento, quando indicado na fase crônica, tem como objetivo reduzir os níveis de parasitemia, prevenir o surgimento ou a progressão de lesões em órgãos-alvo, além de evitar a transmissão. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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, 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
https://doi.org/10.5123/S1679-4974201600...
, 297297. Chadalawada S, Sillau S, Archuleta S, Mundo W, Bandali M, Parra-Henao G, et al. Risk of Chronic Cardiomyopathy Among Patients with the Acute Phase or Indeterminate form of Chagas Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2015072. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.15072.
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, 318318. Cardoso CS, Ribeiro ALP, Oliveira CDL, Oliveira LC, Ferreira AM, Bierrenbach AL, et al. Beneficial Effects of Benznidazole in Chagas Disease: NIH SaMi-Trop Cohort Study. PLoS Negl Trop Dis. 2018;12(11):e0006814. doi: 10.1371/journal.pntd.0006814.
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, 322322. Fragata-Filho AA, França FF, Fragata CS, Lourenço AM, Faccini CC, Costa CA. Evaluation of Parasiticide Treatment with Benznidazol in the Electrocardiographic, Clinical, and Serological Evolution of Chagas Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10(3):e0004508. doi: 10.1371/journal.pntd.0004508.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.000...

A resposta comprovada em termos parasitológicos ao tratamento etiológico é variável e está na dependência de fatores que incluem: idade do caso no diagnóstico; fase e tempo de duração da doença; exames complementares utilizados para avaliação de eficácia terapêutica; tempo de seguimento após o tratamento; condições associadas; e susceptibilidade de diferentes linhagens (TcI a TcVI) de T. cruzi a medicamentos antiparasitários. 3838. World Health Organization. Control of Chagas Disease: Second Report of the WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series [Intenet]. Geneva: WHO; 2002 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42443/WHO_TRS_905.pdf?sequence=1&isAllowed=y .
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https://doi.org/10.1016/S0169-4758(97)01...
Esses aspectos reforçam a importância do seguimento de todos os casos, independentemente do local onde estejam sendo tratados na rede de serviços de saúde.

O tratamento etiológico da pessoa acometida pela DC deve, portanto, ser conduzido considerando-se o perfil do caso e a forma clínica da doença, conforme demonstrado no Quadro 9.2 . 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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http://conitec.gov.br/images/Protocolos/...

Quadro 9.2
– Recomendações para tratamento etiológico da doença de Chagas, segundo fase da doença ou forma clínica e faixa etária.

9.4. Infecção Aguda

O tratamento etiológico para todos os casos (crianças, adolescentes e adultos) na fase aguda da DC tem grau de recomendação ‘forte’, mesmo com nível de evidência B, de moderada qualidade em termos do benefício do efeito tripanocida. 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
https://iris.paho.org/bitstream/handle/1...
Esse tratamento deve ser realizado o mais precocemente possível após o diagnóstico da infecção, independentemente do modo de transmissão do T. cruzi , tendo em vista os benefícios potenciais. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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Nessa fase, a despeito da evidência científica em nível moderado e da limitação da certeza quanto a desfechos clínicos da doença, o tratamento apresenta elevada eficácia, aumenta a probabilidade de negativação sorológica e/ou da parasitemia, além de melhorar a síndrome clínica potencialmente grave da fase aguda e, consequentemente, a princípio, prevenir a progressão para a forma crônica manifesta da doença pela redução de danos em órgãos específicos. 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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Tendo em vista que o contexto da DC aguda não tratada pode associar-se a mortalidade de até 5% entre os casos diagnosticados 559559. Bern C, Martin DL, Gilman RH. Acute and Congenital Chagas Disease. Adv Parasitol. 2011;75:19-47. doi: 10.1016/B978-0-12-385863-4.00002-2.
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e ainda a potencial evolução para a fase crônica da doença em todos os casos, considera-se que os benefícios potenciais são muito superiores em relação aos eventos adversos, em sua maioria leves. 6060. Pan American Health Organization. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Disease [Internet]. Washington (DC): PAHO; 2019 [cited 2022 Out 7]. Available from: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/49653/9789275120439_eng.pdf?sequence=6&isAllowed=y .
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Nesse sentido, mesmo em casos assintomáticos ou na impossibilidade de confirmação diagnóstica, mas com suspeita persistente (síndrome clínica compatível e vínculo epidemiológico, com evidência de presença de pessoas de convívio domiciliar/familiar com a doença ou exposição a triatomíneos ou suspeita de transmissão oral ou congênita), o tratamento empírico pode ser considerado. 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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Reconhece-se, portanto, que a intervenção deve ser adotada por gestores da saúde como política de saúde na maioria das situações, considerando-se inclusive que a grande maioria dos profissionais de saúde concorda com a recomendação desse tratamento e que a maioria das pessoas acometidas, quando bem-informadas, deseja realizar a intervenção.

No caso de gestantes (em qualquer idade gestacional) com síndrome clínica aguda grave relacionada a miocardite ou a meningoencefalite, o tratamento antiparasitário deve ser indicado independentemente da idade gestacional, em virtude da elevada morbimortalidade materna. 88. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC. Relatório 397 - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da doença de Chagas [Internet]. Brasília: Ministério da Sapude; 2018 [cited 2022 Out 7]. Available from: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatorio_PCDT_Doenca_de_Chagas.pdf .
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Além disso, mesmo com nível C de evidência, justifica-se essa indicação pelo elevado risco associado (20-70%) de transmissão congênita, com potencial impacto na saúde de neonatos afetados, considerando-se ainda que os raros relatos de tratamento etiológico durante a gestação estariam associados às poucas evidências relatadas de malformações. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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Por outro lado, gestantes na fase aguda sem evidências de gravidade clínica devem aguardar, idealmente, o segundo trimestre da gestação para realizar tratamento etiológico. Apesar do benefício potencial de redução da DC neonatal, não existe certeza sobre a eventual ocorrência de mortalidade perinatal ou de malformações fetais. Dessa forma, recomenda-se sempre realizar aconselhamento acerca dos riscos e benefícios da abordagem, com compartilhamento da decisão, sendo justificável o não tratamento em alguns casos. 22. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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9.5 Infecção Congênita

Assim como os casos de infecção aguda, pessoas diagnosticadas com DC por transmissão congênita também devem receber o tratamento etiológico. Nesses casos, o grau de recomendação também é considerado ‘forte’, independentemente de o diagnóstico ter sido estabelecido por meio de métodos parasitológicos, ainda nas primeiras semanas, ou por testes sorológicos convencionais, 9 meses após o nascimento. 11. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al. I Latin American Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chagas Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl 3):1-48. doi: 10.1590/S0066-782X2011001600001.
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2. Dias JC, Ramos AN Jr, Gontijo ED, Luquetti A, Shikanai-Yasuda MA, Coura JR, et al. Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015]. Epidemiol Serv Saude. 2016;25(spe):7-86. doi: 10.5123/S1679-49742016000500002.
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