CTRP-3 em Pacientes com Doença Arterial Coronariana Estável e Fibrilação Atrial Paroxística: Um Novo Biomarcador Potencial nas Doenças Cardiovasculares

Palavras-chave
C1q (Fatores Imunológicos); Fatores de Necrose Tumoral; Adiponectina; Anti-Inflamatórios; Doença da Artéria Coronariana; Fatores de Risco; Fibrilação Atrial

A família de proteínas relacionadas ao fator de necrose tumoral C1q (CTRP), composta por 15 membros (CTRP1-CTRP15), é um parálogo recentemente descoberto e altamente conservado da adiponectina. Embora a família CTRP e a adiponectina apresentem similaridades estruturais, elas exercem efeito pleiotrópico sobre o metabolismo celular e apresentam diferentes padrões regulatórios.¹-³ A CTRP3, membro dessa família, é uma potente adipocina anti-inflamatória que inibe vias pró-inflamatórias em monócitos e microcélulas, exercendo um efeito anti-inflamatório, anti-apoptótico, e cardioprotetor durante o desenvolvimento da doença arterial coronariana (DAC).³-⁵ Ainda, essa adiponectina tem propriedades cardioprotetoras, e uma associação inversa com parâmetros de resistência insulínica; seus níveis circulantes diminuem na obesidade e na hipertensão.⁶

Um dos primeiros estudos a avaliar níveis circulantes de CTRP-3 e progranulina em pacientes com DAC foi conduzido na Coreia, com 362 adultos com síndrome coronária aguda (SCA) e angina estável, e indivíduos controle com vários fatores de risco cardiometabólicos. As concentrações de CTRP-3 encontravam-se significativamente reduzidos em pacientes com SCA ou angina estável em comparação aos controles. Análise de correlação, ajustada por idade e sexo, revelou que os níveis de CTRP-3 apresentaram uma relação negativa significativa com níveis de glicose e proteína C reativa, e uma relação positiva com níveis de HDL e adiponectina. Na análise de regressão logística multivariada, o odds ratio para DAC foi 5,14 no segundo tercil, e 9,04 no primeiro tercil dos níveis de CTRP-3 em comparação ao terceiro tercil, após ajuste para as variáveis de risco cardiometabólico. Tais resultados sugerem que CTRP-3 possa ser útil na avaliação de risco para DAC.⁷

Fadaei et al.,⁸ determinaram os níveis séricos de CTRP-3, CTRP-13, adiponectina e citocinas inflamatórias, e sua expressão gênica em células mononucleares no sangue periférico em 172 indivíduos categorizados como grupo I (sem diabetes mellitus tipo 2 [DM2] e DAC, grupo II [com DAC e sem DM2], grupo III [com DM2 e sem DAC] e grupo IV [com DM2 e DAC]). Os níveis séricos e a expressão gênica de CTRP-3, CTRP-13, e adiponectina no grupo I foram maiores em comparação aos outros grupos. Os níveis de CTRP-3 associaram-se de maneira independente com IMC, tabagismo e expressão gênica de CTRP-3. Níveis reduzidos de CTRP-3 e CTRP-13 também apresentaram associação com DAC. Níveis diminuídos de CTRP-3, particularmente CTRP-13, parecem estar associados com risco aumentado de DM2 e DAC. A CTRP-3 apresentou uma associação negativa e independente significativa com DAC na população total do estudo.⁸

No estudo de Wang et al.,⁹ 145 pacientes que se submeteram à angiografia coronária foram divididos em dois grupos: sem DAC e com DAC. O grupo com DAC foi ainda dividido em três grupos: pacientes com doença de um, dois ou três vasos. Os níveis de CTRP-3 foram significativamente mais altos em pacientes com DAC que em pacientes sem DAC. Diferenças significativas de CTRP-3 também foram encontradas entre os pacientes com doença em dois vasos e em pacientes com doença em três vasos. Análise de regressão logística múltipla revelou que os níveis de CTRP-3, juntamente com colesterol HDL e glicose, correlacionaram-se com DAC.⁹

Ahmed et al.¹⁰ mediram marcadores bioquímicos e níveis séricos de CTRPs e MCP-1 em 86 mulheres pós-menopausa. As participantes foram divididas em quatro grupos: 13 aparentemente sadios como controle (grupo 1), 29 pacientes com DAC (grupo II), 29 pacientes com DM2 há mais de cinco anos, e 15 pacientes com DAC secundária a DM2 (grupo IV). Níveis séricos de CTRP-3 eram significativamente mais altos nos grupos III e IV, e significativamente mais baixos no grupo II em comparação ao grupo I. As duas CTRPs apresentaram correlação significativa negativa entre si.¹⁰

No cenário da fibrilação atrial (FA), não há estudo relatando se a CTRP-3 pode ter um papel na FA e remodelação atrial concomitante. Chen et al.,¹¹ estudaram 75 pacientes com FA que se submeteram à ablação por cateter e 47 pacientes com ritmo sinusal e encontraram que as concentrações plasmáticas de CTRP-3 foram significativamente mais baixas em pacientes com FA em comparação ao grupo controle. Em estudos com subgrupos de pacientes, aqueles com FA persistente apresentaram concentrações mais baixas de CTRP-3 que pacientes com FA paroxística. As concentrações plasmáticas de CTRP-3 no grupo com recorrência após ablação por radiofrequência da FA foram mais baixas que no grupo sem recorrência. Análise de regressão multivariada revelou uma correlação independente entre CTRP-3 e FA.¹¹

Na presente edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, no artigo de Yildirim et al.,¹² 252 pacientes com DAC e 50 controles sadios foram divididos em grupos de pacientes com e sem DAC, e grupos de pacientes com DAC e FA paroxística e com DAC sem FA paroxística. Os níveis séricos de CTRP-3 foram significativamente mais baixos em pacientes com DAC que no grupo controle. A FA foi detectada em 15,08% do grupo com DAC. A frequência de hipertensão, indivíduos do sexo feminino, proteína C-reativa ultrassensível, nitrogênio ureico no sangue, níveis de creatinina e diâmetro diastólico do átrio esquerdo foram maiores, e os níveis de CTRP-3 foram mais baixos em pacientes com FA. Neste estudo, cada redução de 1ng/mL nos níveis de CTRP-3 aumentou o risco de FA em 10,7%. Na análise ROC dos valores de CTRP-3 para detectar pacientes com FA, a área sob a curva ROC para CTRP-3 foi 0,971, considerada estatisticamente significativa. Um ponto de corte de 300 ng/mL apresentou uma sensibilidade de 87,9% e especificidade de 86,8% para a presença de FA. Os autores concluíram que níveis séricos de CTRP-3 caíram significativamente em pacientes com DAC estável, e níveis reduzidos de CTRP-3 relacionaram-se com a presença de FA nesses pacientes.¹² Esta é a primeira publicação que tenta associar os níveis de CTRP-3 com DAC e FA, necessitando de mais estudos para determinar a real importância dessa informação.¹²

CTRP-3 é um fator independente de FA e, de certa forma, a proteína está relacionada ao prognóstico dos pacientes com FA após ablação com radiofrequência.¹¹

A família CTRP exerce um importante papel em todos os estágios da DAC pela regulação imune, de inflamação, do metabolismo da glicose e de lipídios, e função endotelial vascular. A CTRP-1 representa marcadores pró-inflamatórios e pró-ateroscleróticos ao contribuir para a secreção de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão e promover a formação de células espumosas a partir de macrófagos. A CTRP-5 promove o crescimento, a migração e a inflamação de células musculares lisas vasculares. Por outro lado, CTRP-3, CTRP-9, CTRP-12, e CTRP-13 ativam mecanismos anti-inflamatórios e anti-ateroscleróticos da DAC, por inibição da inflamação endotelial e redução da formação de placas.¹³,¹⁴

Resultados positivos dessa investigação e maior conhecimento dos mecanismos moleculares possibilitarão a inclusão desses biomarcadores às diretrizes da DAC e FA.³

• Minieditorial referente ao artigo: Níveis Reduzidos de CTRP3 em Pacientes com Doença Arterial Coronariana Estável Relacionados à Presença de Fibrilação Atrial Paroxística

Referências

• ¹
  Schäffler A, Buechler C. CTRP family: linking immunity to metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2012 Apr;23(4):194-204.
• ²
  Flehmig G, Scholz M, Klöting N, Fasshauer M, Tönjes A, Stumvoll M et al. Identification of adipokine clusters related to parameters of fat mass, insulin sensitivity and inflammation. PLoS One. 2014 Jun 26;9(6):e99785.
• ³
  Si Y, Fan W, Sun L. A Review of the Relationship Between CTRP Family and Coronary Artery Disease. Curr Atheroscler Rep. 2020 May 28;22(6):22.
• ⁴
  Peterson JM, Wei Z, Wong GW. C1q/TNF-related protein-3 (CTRP3), a novel adipokine that regulates hepatic glucose output. J Biol Chem. 2010 Dec 17;285(51):39691-701.
• ⁵
  Hofmann C, Chen N, Obermeier F, Paul G, Büchler C, Kopp A, et al. C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3) is secreted by visceral adipose tissue and exerts antiinflammatory and antifibrotic effects in primary human colonic fibroblasts. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(12):2462–71.
• ⁶
  Li X, Jiang L, Yang M, Wu YW, Sun JZ, Sun SX. CTRP3 improves the insulin sensitivity of 3T3-L1 adipocytes by inhibiting inflammation and ameliorating insulin signalling transduction. Endokrynol Pol. 2014;65(4):252-8.
• ⁷
  Choi KM, Hwang SY, Hong HC, Choi HY, Yoo HJ, Youn BS et al. Implications of C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3) and progranulin in patients with acute coronary syndrome and stable angina pectoris. Cardiovasc Diabetol. 2014 Jan 13;13:14.
• ⁸
  Fadaei R, Moradi N, Baratchian M, Aghajani H, Malek M, Fazaeli AA et al. Association of C1q/TNF-Related Protein-3 (CTRP3) and CTRP13 Serum Levels with Coronary Artery Disease in Subjects with and without Type 2 Diabetes Mellitus. PLoS One. 2016 Dec 29;11(12):e0168773.
• ⁹
  Wang S, Ling Y, Liang W, Shen L. Association of serum C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3) in patients with coronary artery disease. BMC Cardiovasc Disord. 2017 Jul 28;17(1):210.
• ¹⁰
  Ahmed SF, Shabayek MI, Abdel Ghany ME, El-Hefnawy MH, El-Mesallamy HO. Role of CTRP3, CTRP9 and MCP-1 for the evaluation of T2DM associated coronary artery disease in Egyptian postmenopausal females. PLoS One. 2018 Dec 17;13(12):e0208038.
• ¹¹
  Chen L, Liu S, Xu W, Zhang Y, Bai J, Li L, Cui M, Sun L. Association of Plasma C1q/TNF-Related Protein 3 (CTRP3) in Patients with Atrial Fibrillation. Mediators Inflamm. 2020 Dec 24;2020:8873152.
• ¹²
  Yildirim A, Kucukosmanoglu M, Sumbul HE, Koc M. Reduced CTRP3 Levels in Patients with Stable Coronary Artery Disease and Related with the Presence of Paroxysmal Atrial Fibrillation. Arq Bras Cardiol. 2022; 118(1):52-58.
• ¹³
  Yi W, Sun Y, Yuan Y, Lau WB, Zheng Q, Wang X, et al. C1q/tumor necrosis factor-related protein-3, a newly identified adipokine, is a novel antiapoptotic, proangiogenic, and cardioprotective molecule in the ischemic mouse heart. Circulation. 2012;125(25):3159–69.
• ¹⁴
  Wu D, Lei H, Wang JY, Zhang CL, Feng H, Fu FY, et al. CTRP3 attenuates post-infarct cardiac fibrosis by targeting Smad3 activation and inhibiting myofibroblast differentiation. J Mol Med. 2015;93(12):1311–25.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Fev 2022
• Data do Fascículo
  Jan 2022