Microalbuminuria es un marcador pronóstico independiente en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

Resúmenes

FUNDAMENTO: A microalbuminúria tem sido descrita como um fator de risco para doenças cardiovasculares e renais progressivas. Pouco se sabe sobre seu valor prognóstico em pacientes (pts) com Insuficiência Cardíaca (IC) estabelecida. OBJETIVO: Avaliar o papel da microalbuminúria como um marcador de prognóstico em pacientes com IC crônica recebendo medicação padrão. MÉTODOS: De janeiro de 2008 até setembro de 2009, 92 pacientes com IC crônica foram prospectivamente incluídos. A idade média foi de 63,7 ± 12,2 e 37 (40,7%) eram do sexo masculino. A média de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi de 52,5 ± 17,5%. Pacientes em diálise foram excluídos. A Concentração de Albumina Urinária (CAU) foi determinada em primeira amostra de urina da manhã. O tempo decorrido até o primeiro evento (internação por IC, consulta no departamento de emergência por IC ou morte cardiovascular) foi definido como endpoint. O seguimento médio foi de 11 ± 6,1 meses. RESULTADOS: No momento da inclusão no estudo, 38 (41,3%) pacientes tinham microalbuminúria e nenhum paciente teve albuminúria evidente. Pacientes com microalbuminúria apresentaram menor fração de ejeção ventricular esquerda do que o restante dos indivíduos (47,9 ± 18,5 vs. 54,5 ± 17,7%, p = 0,08). A CAU apresentou-se maior em pacientes com eventos (mediana 59,8 vs. 18 mg/L, p = 0,0005). Sobrevida livre de eventos foi menor nos pacientes com microalbuminúria quando comparados com albuminúria normal (p < 0,0001). As variáveis independentes relacionadas a eventos cardíacos foram CAU (taxa de risco p < 0,0001 = 1,02, 95% CI = 1,01-1,03 por 1-U aumento da CAU), e histórico de infarto do miocárdio (p = 0,025, IC = 3,11, 95% IC = 1,15-8,41). CONCLUSÃO: A microalbuminúria é um marcador prognóstico independente em pacientes com IC crônica. Pacientes com microalbuminúria tinham tendência para FEVE inferior.

Albuminúria; insuficiência cardíaca; doenças renais; prognóstico

BACKGROUND: Microalbuminuria has been described as a risk factor for progressive cardiovascular and renal diseases. Little is known about its prognostic value in patients (pts) with established heart failure (HF). OBJECTIVE: To assess the role of microalbuminuria as a prognostic marker in patients with chronic HF receiving standard medication. METHODS: From January 2008 through September 2009, 92 pts with chronic HF, were prospectively included. Mean age was 63.7±12.2 and 37 (40.7%) were male. Mean left ventricular ejection fraction (LVEF) was 52.5±17.5%. Pts under dialysis were excluded. Urinary albumin concentration (UAC) was determined in first morning spot sample of urine. Time to first event (HF hospitalization, emergency department visit for HF or cardiovascular death) was defined as endpoint. Mean follow-up was 11±6.1 months. RESULTS: At the time of inclusion in the study, 38 (41.3%) pts had microalbuminuria and no patient had overt albuminuria. Pts with microalbuminuria had lower left ventricular ejection fraction than the rest of the individuals (47.9±18.5 vs 54.5±17.7%, p=0.08). UAC was higher in patients with events (median 59.8 vs 18 mg/L, p=0.0005). Event-free survival was lower in pts with microalbuminuria as compared with normoalbuminuria (p<0.0001). Independent variables related to cardiac events were UAC (p<0.0001, hazard ratio=1.02, 95% CI=1.01 to 1.03 per 1-U increase of UAC), and previous myocardial infarction (p=0.025, HR=3.11, 95% CI=1.15 to 8.41). CONCLUSION: Microalbuminuria is an independent prognostic marker in pts with chronic HF. Pts with microalbuminuria had a trend for lower LVEF.

Albuminuria; heart failure; kidney diseases; prognosis

ARTÍCULO ORIGINAL

Universidade Federal Fluminense - Curso de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ, Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La microalbuminuria ha sido descripta como un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y renales progresivas. Poco se sabe sobre su valor pronóstico en pacientes (pts) con Insuficiencia Cardíaca (IC) establecida.

OBJETIVOS: Evaluar el papel de la microalbuminuria como un marcador de pronóstico en pacientes con IC crónica recibiendo medicación estándar.

MÉTODOS: De enero de 2008 hasta setiembre de 2009, 92 pacientes con IC crónica fueron prospectivamente incluidos. La edad media fue de 63,7 ± 12,2 y 37 (40,7%) eran del sexo masculino. La media de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue de 52,5 ± 17,5%. Pacientes en diálisis fueron excluidos. La Concentración de Albúmina Urinaria (CAU) fue determinada en primera muestra de orina de la mañana. El tiempo transcurrido hasta el primer evento (internación por IC, consulta en el departamento de emergencia por IC o muerte cardiovascular) fue definido como endpoint. El seguimiento medio fue de 11 ± 6,1 meses.

RESULTADOS: En el momento de la inclusión en el estudio, 38 (41,3%) pacientes tenían microalbuminuria y ningún paciente tuvo albuminuria evidente. Pacientes con microalbuminuria presentaron menor fracción de eyección ventricular izquierda que el resto de los individuos (47,9 ± 18,5 vs. 54,5 ± 17,7%, p = 0,08). La CAU presentó mayor en pacientes con eventos (mediana 59,8 vs. 18 mg/L, p = 0,0005). La sobrevida libre de eventos fue menor en los pacientes con microalbuminuria cuando fueron comparados con albuminuria normal (p < 0,0001). Las variables independientes relacionadas a eventos cardíacos fueron CAU (tasa de riesgo p < 0,0001 = 1,02, 95% CI = 1,01-1,03 por 1-U aumento de la CAU), e historia de infarto de miocardio (p = 0,025, IC = 3,11, 95% IC = 1,15-8,41).

CONCLUSIÓN: La microalbuminuria es un marcador pronóstico independiente en pacientes con IC crónica. Pacientes con microalbuminuria tenían tendencia a FEVI inferior.

Palabras clave: Albuminuria, insuficiencia cardíaca, enfermedades renales, pronóstico.

Introducción

La Concentración de Albúmina Urinaria (CAU) ha sido descripta como un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y renales progressivas^1-4. La prevalencia de microalbuminuria en pacientes con hipertensión y diabetes es de 10% a 15%, y 15% para 20%, respectivamente, siendo mayor que la prevalencia en individuos de la población general para los cuales los valores de 6% a 8% fueron descriptos^1,2. Niveles superiores de excreción de albúmina pueden ser un marcador de lesión vascular difusa, inflamación sistémica, activación del sistema renina-angiotensina, o insuficiencia renal precoz. Muchas de esas anomalías también ocurren en la Insuficiencia Cardíaca (IC). La CAU ha estado asociada al aumento de la mortalidad, no sólo en pacientes con diabetes e hipertensión^5-9, sino también en la población en general^3,4. Mientras tanto, poco se sabe sobre el valor pronóstico de la microalbuminuria en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida. Por lo tanto, en este estudio, evaluamos la prevalencia y el valor pronóstico de la microalbuminuria en pacientes con IC crónica estable.

Métodos

De enero de 2008 hasta setiembre de 2009, 92 pacientes con IC crónica, clase funcional II a IV de la New York Heart Association (NYHA), fueron prospectivamente incluidos. Los pacientes fueron reclutados en la Clínica de Insuficiencia Cardíaca de nuestro Hospital Universitario. El diagnóstico de IC fue hecho con base en la historia clínica, síntomas en curso, y anamnesis. En los casos en que el diagnóstico clínico de IC era incierto, péptido natriurético del tipo B (PNB) fue medido (Triage, Biosite Inc., San Diego, EUA). Los pacientes habían permanecido clínicamente estables por al menos tres meses antes del estudio y se encontraban bajo dosis estable de inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) y Bloqueadores de los Receptores de la Angiotensina (BRA), y un betabloqueante, a no ser en casos de contraindicación. En todos los pacientes, la Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) fue evaluada por ecocardiografía por el método de Sympson. La FEVI media de toda la población fue de 52,5 ± 17,5%. Pacientes con FEVI < 50% fueron considerados como teniendo IC con fracción de eyección reducida (ICFER), en cuanto los pacientes con FEVI > 50% fueron clasificados como IC con fracción de eyección normal (ICFEN). Pacientes en diálisis fueron excluidos. El Comité de Ética del hospital aprobó el proyecto, y consentimiento libre y aclarado escrito fue obtenido de todos los pacientes.

Fueron colectadas muestras de sangre venosa y analizadas en el laboratorio local. La creatinina sérica fue medida usando técnicas estándar. Creatinina sérica, edad, raza y género fueron usados para calcular la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) utilizando la ecuación del estudio de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)). La primera muestra de orina matinal fue colectada con el paciente en posición vertical e inmediatamente transportada al laboratorio. La CAU fue determinada por medio de un ensayo turbidimétrico (Bioclin, Quibasa Química Básica, Belo Horizonte, Brasil) y la microalbuminuria fue definida como CAU 25-200 mg/L, de acuerdo con las instruciones del fabricante. La CAU fue determinada en el momento basal y después seis meses.

Los pacientes fueron controlados en nuestro ambulatorio de IC, con visitas cada tres meses. El seguimiento medio fue de 11 ± 6,1 meses. El endpoint primario del estudio fue un desenlace compuesto de óbito por causa cardiovascular, internación por IC, consulta en el departamento de emergencia debido a IC exigiendo diuréticos intravenosos. Todos los endpoints fueron juzgados independientemente.

Los valores son expresados como valores medios ± DE o número absoluto y porcentual. Las diferencias entre los grupos fueron evaluadas con la utilización del test t no pareado para muestras independientes o el test del Chi-cuadrado, cuando era apropiado. Variables sin distribución gaussiana son expresadas como mediana y intervalo intercuartil y fueron analizadas utilizando el test de Mann-Whitney. Curvas de sobrevida libre de eventos Kaplan-Meyer fueron construidas y comparadas por el test de log-rank. Modelos de riesgos proporcionales de Cox fueron utilizados para investigar la asociación prospectiva entre CAU y eventos durante el período de seguimiento.

Resultados

La edad media de la población era de 63,6 ± 12,2 anos y 36 (39,1%) de los pacientes eran del sexo masculino. Cincuenta y ocho (63%) pacientes estaban en la clase funcional II de la NYHA, 26 (28,3%) en la clase III, y ocho (8,7%) en la clase IV. La CAU mediana fue de 21 mg/dL (faixa intercuartil 9,72-50,95). Treinta y ocho (41,3%) pacientes presentaban microalbuminuria y ningún paciente presentaba macroalbuminuria. Las características basales de los pacientes con y sin microalbuminuria son presentadas en la tabla 1. No hubo diferencias en relación a las características basales entre los grupos, excepto que los pacientes con microalbuminuria presentaban una tendencia a menor FEVI. Mientras tanto, los valores medios de CAU no fueron diferentes en pacientes con FEVI < 50% en comparación con FEVI > 50%, como mostrado en la figura 1. No hubo correlación entre la CAU y la creatinina sérica (r = 0,06, p = 0,82). De la misma forma, ninguna correlación fue encontrada entre la CAU y TFG (r = -0,04, p = 0,84).

Veintisiete (29,3%) pacientes presentaron un evento durante el seguimiento. La CAU basal fue mayor en esos pacientes, como es mostrado en ^{la figura 2}. Mientras tanto, no hubo cambio significativo en la prórroga de la CAU en pacientes con o sin eventos. Pacientes con eventos también se mostraron más propensos a tener una FEVI reducida. La comparación univariada de pacientes con y sin eventos es mostrada en la tabla 2. La sobrevida libre de eventos fue menor en los pacientes con microalbuminuria cuando fueron comparados con albuminuria normal, como es mostrado en la figura 3. Usando modelos de riesgos proporcionales de Cox, apenas microalbuminuria (variable continua) e historia de infarto de miocardio fueron predictores independientes de eventos (tabla 3).

Discusión

En este estudio, observamos que los pacientes con IC que evolucionan con microalbuminuria tienen peor pronóstico, a pesar de tratamiento optimizado. Ese es un hallazgo importante, visto que 40% de los pacientes con IC crónica en nuestro estudio presentaba microalbuminuria. Curiosamente, ninguna diferencia en relación a las características basales fue observada entre pacientes con y sin microalbuminuria, sugiriendo que CAU elevada estaba relacionada a la IC propiamente dicha y no a la presencia de comorbilidades. Es interesante destacar que la CAU no se alteró significativamente a lo largo del tiempo en grupos con o sin eventos.

En este estudio, la microalbuminuria prevaleció aun en pacientes sin hipertensión o diabetes, sugiriendo que esas alteraciones no son la causa de aumento de la excreción de albúmina.

Aunque la microalbuminuria haya sido descripta como un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca y de mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos^5,9 y pacientes diabéticos⁷ y también en la población en general^3,4, sólo recientemente ha sido estudiada en pacientes con IC establecida. Exámenes de orina para proteinuria fueron realizados en el inicio del estudio en un subgrupo de pacientes en los Estudios de Disfunción Ventricular Izquierda (SOLVD)¹⁰ y en los ensayos de Sobrevida y Ampliación Ventricular (SAVE)¹¹. La prevalencia de proteinuria en esos estudios fue de 3% y 15%, respectivamente. A su vez, van de Wal et al¹², utilizando la razón de albúmina urinaria/creatinina, encontraron mayor prevalencia, relatando que 32% de sus pacientes tenían microalbuminuria. No fueron observadas diferencias significativas entre los pacientes con o sin microalbuminuria, pero un pequeño número de pacientes fue incluido. En este estudio, mientras tanto, no fueron relatados datos sobre los resultados.

Apenas dos estudios recientes evaluaron el valor pronóstico de microalbuminuria en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida. En el estudio CHARM¹³, un ensayo clínico en que la candesartana fue evaluada en pacientes con IC, la microalbuminuria fue encontrada en 30% de los pacientes, en cuanto la macroalbuminuria fue observada en 11%. La albuminuria (como una variable categórica o continua) fue predictor independiente de mortalidad por todas las causas e internación por IC, cuando fue adicionada al análisis de regresión de Cox con 33 características basales como covariables. La candesartana no redujo o previno la excreción urinaria de albúmina. En otro ensayo clínico, datos retrospectivos sobre la microalbuminuria también fueron relatados. En los ensayos GISSI-HF, la prevalencia de micro y macroalbuminuria fue de 20% y 5,4%, respectivamente¹⁴. Hubo un aumento progresivo significativo en la tasa ajustada de mortalidad en la población del estudio y en el subgrupo de pacientes sin diabetes o hipertensión (tasa de riesgo, 1,12; IC 95%, 1,05-1,18 por aumento de 1-U del log de la razón albúmina/creatinina). Tratamientos randomizados (ácidos grasos poliinsaturados n-3 o rosuvastatina) no tuvieron gran impacto en la excreción de albúmina.

Descubrimos que la microalbuminuria fue un predictor independiente de eventos cuando es evaluada como una variable continua. Ese hallazgo sugiere que aun un aumento de la CAU dentro de la franja "normal" está asociado al aumento del riesgo de internación u óbito. El mismo hallazgo fue observado en los ensayos CHARM y GISSI-HF. Resultados semejantes fueron descriptos en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable¹⁵.

En este estudio, la microalbuminuria prevaleció aun en pacientes sin hipertensión o diabetes, sugiriendo que esas alteraciones no son la causa de aumento de la excreción de albúmina. De la misma forma, no fue observada ninguna correlación entre la CAU y la creatinina o entre la CAU y la TFG. Además de eso, la CAU fue un predictor de eventos independientemente de la función renal, evaluada por la creatinina o TFG y FEVI.

Los mecanismos subyacentes a la albuminuria en pacientes con IC no son conocidos. Anormalidades renales fueron observadas en pacientes con aumento de CAU^16,17 y la microalbuminuria ha sido sugerida como un marcador de daño renal precoz. Aunque la microalbuminuria haya sido observada en la presencia de función renal normal, evaluada por instrumentos tradicionales, tales como creatinina y TFG estimada¹², es posible que anomalías renales sen evidentes cuando se utilizan marcadores más sensibles de la función renal. De hecho, en un estudio en pacientes diabéticos con función renal normal (TFG>60 ml/min/1,73 m²), la CAU estuvo significativamente correlacionada con la cistatina C, un marcador sensible de insuficiencia renal, tanto en pacientes con normoalbuminuria como con microalbuminuria. A su vez, ella no estuvo correlacionada con la creatinina sérica o con el clearance de creatinina calculado¹⁸. En otro estudio, la lipocalina asociada a gelatinasa neutrofílica (NGAL), otro marcador precoz de lesión tubular, se mostró elevada en pacientes con IC y semejante al aumento de la CAU¹⁹. La relación de la CAU con esos marcadores de insuficiencia renal precisa ser definida en estudios de seguimiento prospectivo.

Otra hipótesis posible es que la microalbuminuria puede estar relacionada a la congestión subclínica. En la IC crónica, congestión venosa puede estar ausente aun en la presencia de altas presiones de llenado²⁰. Pacientes con IC son frecuentemente readmitidos al hospital después de una internación índice, habiendo sido observada congestión no reconocida²¹. De hecho, se observa que la presión venosa central es más importante que el índice cardíaco como predictor de óbito en una amplia población de pacientes con enfermedad cardiovascular, incluyendo la IC²². La congestión venosa también ha estado relacionada a la insuficiencia renal en pacientes con IC^22,23. Por lo tanto, la microalbuminuria puede ser un marcador de insuficiencia renal precoz y congestión preclínica.

La disfunción endotelial generalizada también ha sido implicada en la génesis de la albuminuria^12,24,25. Pacientes con IC tienen la función endotelial anormal y eso puede explicar, por lo menos en parte, la alta prevalencia de microalbuminuria en IC.

Algunas limitaciones de este estudio deben ser abordadas. Primeramente, este es un estudio unicéntrico de pequeño porte. Por lo tanto, nuestros datos precisan ser validados en estudios prospectivos mayores. En segundo lugar, nosotros no medimos biomarcadores importantes de la función renal, tales como la cistatina C y NGAL. El PNB fue medido en un pequeño subgrupo de pacientes, lo que limitó el análisis estadístico.

A pesar de esas limitaciones, este fue un estudio prospectivo longitudinal con informaciones relevantes sobre el pronóstico en pacientes con IC estable, usando un método simple y barato que puede ser fácilmente utilizado en la práctica clínica diaria. Estudios en una gran población abordando el curso natural de microalbuminuria en la IC crónica y del potencial de blanco de tratamiento son necesarios.

Conclusión

Constatamos que la microalbuminuria es común en pacientes con IC crónica, a pesar del tratamiento óptimo, siendo independientemente relacionada al pronóstico. Pacientes con microalbuminuria tenían tendencia a FEVI inferior.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de Disertación de Maestría de Paula de Vilhena Ferradaes, por la Universidade Federal Fluminense.

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Microalbuminuria es un marcador pronóstico independiente en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

Humberto Villacorta; Paula de Vilhena Ferradaes; Evandro Tinoco Mesquita; Antônio Cláudio Lucas da Nóbrega

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  13 Dic 2011
• Fecha del número
  Ene 2012

Histórico

• Recibido
  15 Mar 2011
• Acepto
  22 Jun 2011
• Revisado
  13 Jun 2011