Relação entre o Índice Imune-inflamação Sistêmico e Circulação Colateral Coronariana em Pacientes com Oclusão Total Crônica

Resumo

Fundamento

A inflamação desempenha um papel fundamental no início e na progressão da doença arterial coronariana (DAC). O Índice Imune-inflamação Sistêmico (SII) é um novo parâmetro inflamatório que demonstrou estar associado à DAC.

Objetivos

Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre o SII e a circulação colateral coronariana (CCC) em pacientes com DAC estável e oclusão crônica total (OTC).

Métodos

Os pacientes foram divididos em dois grupos, com CCC deficiente e CCC boa, de acordo com a Classificação Rentrop. Noventa e quatro pacientes apresentavam CCC deficiente e 81 pacientes CCC boa. Os parâmetros de inflamação foram calculados a partir dos resultados laboratoriais. O nível de significância estatística aplicado foi de 0,05.

Resultados

Alto nível de SII (OR: 1,003, IC 95%: 1,001-1,004, p<0,001), ausência de OTC na ACD (artéria coronária direita) (OR: 0,204, IC 95%: 0,096-0,436, p<0,001) e baixo escore de Gensini (OR: 0,980, IC 95%: 0,962-0,998, p=0,028) foram significantemente associados com CCC deficiente. O valor de corte do SII foi de 679,96 para o maior poder preditivo de CCC deficiente, com sensibilidade de 74,5% e especificidade de 43,2%. As taxas de mortalidade foram semelhantes entre os dois grupos durante um seguimento médio de 21,5±10,8 meses (p=0,107).

Conclusões

Alto nível de SII, ausência de OTC na artéria coronária direita e baixo escore de Gensini foram significantemente relacionados à CCC deficiente. O uso rápido e custo-efetivo de novos marcadores inflamatórios na prática clínica orienta o prognóstico da DAC.

Circulação Colateral; Oclusão Coronária; Vasos Coronários

Abstract

Background

Inflammation plays a key role in the initiation and progression of coronary artery disease (CAD). The systemic immune-inflammation index (SII) is a novel inflammatory parameter that has been shown to be associated with CAD.

Objective

This study aimed to investigate the relationship between SII and coronary collateral circulation (CCC) in patients with stable CAD and chronic total occlusion (CTO).

Methods

The patients were divided into two groups, with poor CCC and good CCC, according to the Rentrop Classification. Ninety-four patients had poor CCC, and 81 patients had good CCC. Inflammation parameters were calculated from the laboratory results. The statistical significance level applied was 0.05.

Results

High SII level (OR: 1.003, 95% CI: 1.001-1.004, p<0,001), absence of CTO in RCA (OR: 0.204, 95% CI: 0.096-0.436, p<0,001) and low Gensini score (OR: 0.980, 95% CI: 0.962-0.998, p=0,028) were significantly associated with poor CCC. The cutoff value of SII was 679.96 for the highest predictive power of poor CCC, with a sensitivity of 74.5% and specificity of 43.2%. Mortality rates were similar between the two groups during a mean follow-up of 21.5±10.8 months (p=0.107).

Conclusions

High SII level, the absence of CTO in the right coronary artery, and low Gensini score were significantly related to poor CCC. The rapid and cost-effective use of new inflammatory markers in clinical practice guides the prognosis of CAD.

Collateral Circulation; Coronary Occlusion; Coronary Vessels

Introdução

A oclusão total crônica (OTC) é uma forma de doença arterial coronariana (DAC) que se caracteriza pela oclusão completa ou quase completa das artérias coronárias epicárdicas por pelo menos 3 meses e apresenta pior evolução clínica. A OTC tem incidência que varia de 18% a 52% a partir do exame de cineangiocoronariografia.¹ A circulação colateral coronariana (CCC) é uma resposta adaptativa que se desenvolve para manter a perfusão do tecido miocárdico em pacientes com lesões coronarianas estenóticas ou oclusivas. Em uma meta-análise de Meier et al., foi relatado que pacientes com boa CCC apresentaram 36% menos mortalidade do que pacientes com CCC deficiente.²

O grau de estenose coronariana, a presença de diabetes mellitus, a prática de exercícios físicos, as crises anginosas, os mediadores que afetam a angiogênese, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, do inglês vascular endothelial growth factor ), e os níveis de células inflamatórias afetam o desenvolvimento colateral coronariano.² - ⁶ Por causa dos processos inflamatórios que afetam a DAC em larga escala, os parâmetros inflamatórios obtidos de exames de rotina, como hemograma completo (CBC, do inglês complete blood count ) e bioquímica sanguínea, são frequentemente utilizados em uma ampla variedade de estudos clínicos como preditores tanto do desenvolvimento colateral coronariano quanto da gravidade da DAC.⁷ - ⁹

O Índice Imune-inflamação Sistêmico (SII, do inglês Systemic immune-inflammation index ), um novo parâmetro inflamatório, foi considerado um preditor independente de eventos cardiovasculares em pacientes com DAC submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP).¹⁰ Embora muitos parâmetros inflamatórios tenham sido estudados em pacientes com DAC com OTC, a razão de monócitos para lipoproteína de alta densidade (MHR, do inglês monocyte to high-density lipoprotein ratio ) e o SII não foram anteriormente estudados na literatura nesta situação clínica. Portanto, nosso objetivo foi investigar o valor preditor do SII no desenvolvimento colateral coronariano em pacientes com DAC estável com OTC.

Métodos

População e desenho do estudo

Após a aprovação do comitê de ética local, 2.576 procedimentos de cineangiocoronariografia foram avaliados entre janeiro de 2018 e julho de 2020 a partir dos registros do instituto. O fluxograma de inclusão dos pacientes pode ser visto na Figura 1 . Cento e setenta e cinco pacientes com DAC estável com OTC foram incluídos no estudo e foram agrupados de acordo com a classificação de Rentrop¹¹ quanto ao desenvolvimento colateral coronariano na OTC. Os pacientes foram divididos em dois grupos com CCC deficiente (Grau 0 e 1) e CCC boa (Grau 2 e 3). Noventa e quatro pacientes apresentavam CCC deficiente e 81 pacientes tinham CCC boa. As características clínicas e demográficas, fatores de risco para DAC, medicamentos, resultados laboratoriais, eletrocardiograma (ECG) e registros de mortalidade dos pacientes foram registrados no banco de dados do hospital. SII, MHR, razão plaquetas/linfócitos (PLR, do inglês platelet to lymphocyte ratio ) e razão neutrófilos-linfócitos (NLR, do inglês neutrophil-lymphocyte ratio ) foram calculados a partir dos resultados laboratoriais de CBC e parâmetros bioquímicos. O valor do SII foi calculado utilizando a fórmula SII = (P × N) / L. Na fórmula P, N e L simbolizam plaquetas, neutrófilos e linfócitos, respectivamente. A hipertensão foi definida como registro prévio de pressão arterial sistólica de 140 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica de 90 mm Hg em pelo menos duas medições ou uso ativo de qualquer agente anti-hipertensivo. Diabetes mellitus foi definida como um nível plasmático de glicose em jejum acima de 126 mg/dL, um nível de glicose acima de 200 mg/dL ou um nível de hemoglobina glicada acima de 6,5% em qualquer medida, ou o uso ativo de um agente antidiabético. Colesterol total >200 mg/dL e triglicérides >150 mg/dL ou o uso ativo de medicamentos anti-hiperlipidêmicos foram considerados como hiperlipidemia.

Figura 1
Fluxograma de inclusão de pacientes.

Foram excluídos do estudo pacientes com patologia valvar cardíaca moderada a grave, síndrome coronariana aguda nos últimos 3 meses, insuficiência cardíaca descompensada (classe III ou IV do NYHA), doença pulmonar obstrutiva crônica, sinais clínicos de infecção ativa, insuficiência renal aguda ou crônica, insuficiência hepática e aqueles com histórico de malignidade, cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), embolia pulmonar, doença inflamatória crônica ou autoimune e aqueles submetidos a transplante renal-hepático.

O estudo está em conformidade com os princípios descritos na Declaração de Helsinque.

Avaliação da circulação colateral coronariana

A cineangiocoronariografia foi indicada para pacientes com dor torácica ou aqueles submetidos a testes não-invasivos que mostraram isquemia miocárdica. A cineangiocoronariografia foi realizada por acesso transfemoral ou transradial utilizando a técnica de rotina de Judkins. A OTC foi definida como uma oclusão total de uma artéria coronária com fluxo distal TIMI 0 há pelo menos 3 meses. Foram incluídos no estudo pacientes que apresentavam pelo menos uma artéria coronária com OTC. A CCC foi avaliada por dois cardiologistas com mascaramento. A CCC foi avaliada utilizando o sistema de escore desenvolvido por Cohen et al. (classificação Rentrop).¹¹ De acordo com o sistema de classificação: Grau 0, sem enchimento visível de qualquer coronária colateral; Grau 1, enchimento de ramos laterais da artéria a ser dilatada por canais colaterais sem visualização da parte epicárdica; Grau 2, enchimento parcial da parte epicárdica por canais colaterais; Grau 3, enchimento completo da artéria epicárdica sendo dilatada através de canais colaterais.

Análise estatística

Todos os dados foram analisados utilizando o pacote estatístico SPSS 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis contínuas foram relatadas como média ± desvio padrão e as variáveis categóricas como frequências absolutas e relativas. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para determinar a normalidade dos dados. O teste t de Student Independente foi usado para comparar variáveis com distribuição normal. As variáveis categóricas foram comparadas com o teste do χ² ou teste exato de Fisher. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significante. Os efeitos de diferentes variáveis na CCC deficiente foram avaliados por análise de regressão logística backward . A inclusão de covariáveis no modelo multivariável foi determinada pela seleção daquelas que exibiram um valor de p bilateral < 0,10 em análises não ajustadas. A inclusão de covariáveis adicionais foi determinada através de um processo de seleção stepwise-backward até que todas as outras variáveis do modelo exibissem p < 0,10. A análise da curva ROC ( Receiver Operating Characteristic ) foi utilizada para determinar o melhor valor de corte do nível de SII na previsão de CCC deficiente.

Resultados

No total, 175 pacientes com DAC estável com OTC foram incluídos no estudo. A média de idade dos pacientes foi de 68,2±10,9 e 80,6% dos pacientes eram do sexo masculino. Havia dois grupos: um com 94 pacientes no grupo com CCC deficiente (Grau de Rentrop 0 ou 1) e 81 pacientes no grupo com CCC boa (Grau de Rentrop 2 ou 3). Idade, gênero, presença de hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, histórico familiar de doença cardiovascular (DCV), IM anterior e medicações foram semelhantes entre os dois grupos. Em todos os pacientes, a localização da OTC foi maior na artéria coronária direita (ACD) e estatisticamente mais alta no grupo com CCC boa. A taxa de doença multiarterial (≥ 2 DAC) foi discreta e o escore de Gensini foi significativamente maior no grupo com CCC boa. As taxas de mortalidade foram semelhantes entre os dois grupos durante um seguimento médio de 21,5±10,8 meses. As características basais demográficas, clínicas, fatores de risco para DAC e medicação prévia dos pacientes são mostradas na Tabela 1 .

Tabela 1
Características demográficas e clínicas basais da população estudada

Características	Todos os pacientes (n = 175)	Circulação colateral coronariana		p-valor
		Deficiente (n = 94)	Boa (n = 81)
Idade (anos), média±DP	68,2±10,9	69,1±11,2	67,3±10,5	0,275
Masculino, n (%)	141 (80,6)	74 (78,7)	67 (82,7)	0,568
PAS, mm Hg	138,4±20,44	127,8±16	129,7±18,6	0,478
PAD, mm Hg	74,19±12,79	76,1±11,6	76,7±13	0,742
Fumante atual, n (%)	36 (20,6)	18 (19,1)	18 (22,2)	0,708
Hipertensão, n (%)	103 (58,9)	59 (62,8)	44 (54,3)	0,283
Diabetes mellitus, n (%)	69 (39,4)	38 (40,4)	31 (38,2)	0,877
Hiperlipidemia, n (%)	15 (8,6)	10 (10,6)	5 (6,1)	0,418
História familiar de DCV, n (%)	15 (8,6)	10 (10,6)	5 (6,1)	0,418
MI anterior, n (%)	77 (44)	44 (46,8)	37 (45,7)	0,448
Medicação, n (%)
ASA	92 (52,6)	56 (59,6)	36 (44,4)	0,050
Inibidor de P2Y12	42 (24)	27 (28,7)	15 (18,5)	0,155
Estatina	52 (29,7)	29 (30,8)	23 (28,4)	0,743
IECA/BRA	71 (40,6)	40 (42,5)	31 (38,2)	0,644
Betabloqueador	83 (47,4)	48 (51)	35 (43,2)	0,363
Bloqueador de canais de cálcio	31 (17,7)	18 (19,1)	13 (16)	0,692
FE, %, média±DP	47,1±12,2	46,1±12,2	48,3±12,2	0,224
Doença multiarterial, n (%)	121 (69,1)	59 (62,8)	62 (76,5)	0,071
Localização do OTC, n (%)
ADA	46 (26,3)	30 (31,9)	16 (19,7)	0,085
Cx	25 (14,3)	16 (17)	9 (11,1)	0,287
ACD	96 (54,9)	38 (40,4)	58 (71,6)	<0,001
Outros	22 (12,6)	13 (13,8)	9 (11,1)	0,652
Escore de Gensini, média±DP	58,6±23,2	55±18,6	62,8±27,1	0,025
Mortalidade, n (%)	41 (23,4)	27 (28,7)	14 (17,3)	0,107

• IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina; ASA: ácido acetilsalicílico; OTC: oclusão crônica total; CVD: doença cardiovascular; Cx: artéria coronária circunflexa; PAD: pressão arterial diastólica; FE: fração de ejeção; ADA: artéria coronária descendente anterior esquerda; IM: infarto do miocárdio; ACD: artéria coronária direita; PAS: pressão arterial sistólica.

Os resultados laboratoriais e os parâmetros inflamatórios de ambos os grupos são mostrados na Tabela 2 . A contagem de plaquetas, leucócitos e neutrófilos foi notavelmente maior no grupo com CCC deficiente. A contagem de linfócitos foi maior no grupo com CCC boa. Hemoglobina, contagem de monócitos, taxa de filtração glomerular e níveis de colesterol foram semelhantes entre os dois grupos. Entre os parâmetros inflamatórios, a proteína C-reativa (PCR) e a MHR não apresentaram diferenças significantes entre os grupos, mas os valores de NLR, PLR e SII foram estatisticamente menores no grupo com CCC boa.

Tabela 2
Resultados laboratoriais e parâmetros inflamatórios dos pacientes

Características	Todos os pacientes (n = 175)	Circulação colateral coronariana		p-valor
		Deficiente (n = 94)	Boa (n = 81)
Resultados laboratoriais, média±DP
Hemoglobina, g/L	13,2±2	13±2,2	13,5±1,8	0,139
Contagem de plaquetas, 103/µL	253,8±60,4	267,5±65,2	237,9±50,1	0,001
Contagem de leucócitos, 103/µL	9,4±2,8	10,1±3,1	8,7±2	0,001
Contagem de neutrófilos, 103/µL	6,5±2,5	7,3±2,9	5,6±1,6	<0,001
Contagem de linfócitos, 103/µL	2,1±0,9	1,9±0,85	2,2±0,88	0,028
Contagem de monócitos, 103/µL	0,62±0,25	0,62±0,26	0,62±0,25	0,251
Creatinina, mg/dL	1,04±0,28	1,04±0,27	1,04±0,29	0,895
TFG, mL/min	74,1±20,1	73,2±19,9	75,1±20,5	0,526
Colesterol total, mg/dL	180,9±46,3	126±70,3	113±46,3	0,583
HDL-C, mg/dL	40,8±12,3	42±11,4	39,5±13,2	0,174
LDL-C, mg/dL	107,4±42,8	104,3±43,2	110,8±42,3	0,319
Triglicérides, mg/dL	171±112	167,9±99,8	174,6±125,2	0,694
PCR, mg/L	13,2±22	14,2±23,4	12,1±20,2	0,533
MHR	17,1±10,1	15,9±8	18,4±12	0,112
NLR	4,1±3,7	5,1±4,7	2,9±1,3	<0,001
PLR	152,5±108,7	179,5±136,7	121,2±46	<0,001
SII	1030,6±1008,9	1335,3±1275,4	679,9±295,3	<0,001

• PCR: proteína C reativa; TFG: taxa de filtração glomerular; HDL-C: colesterol de lipoproteína de alta densidade; LDL-C: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; MHR: razão de monócitos para lipoproteína de alta densidade; NLR: razão neutrófilos/linfócitos; PLR: razão plaquetas/linfócitos; SII: Índice Imune-inflamação Sistêmico.

Foi realizada uma análise multivariada de regressão backward dos fatores de risco para CCC deficiente. O modelo incluiu idade, gênero, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo atual, IM anterior, doença multiarterial, frequência cardíaca, fração de ejeção, uso de ácido acetilsalicílico, uso de estatina, presença de OTC na ACD, estado colateral, escore de Gensini, NLR, PLR e SII. A análise mostrou que a ausência de OTC na ACD e o baixo escore de Gensini estavam relacionados à CCC deficiente. Além disso, um nível alto de SII foi significantemente associado a uma CCC deficiente ( Tabela 3 ).

Tabela 3
Análise multivariada de regressão backward dos fatores de risco para CCC deficiente

Variáveis *,**,***	OR, IC 95%	p-valor
Hiperlipidemia	0,313 (0,091-1,071)	0,064
OTC na ACD	0,204 (0,096-0,436)	<0,001
Escore de Gensini	0,980 (0,962-0,998)	0,028
Uso de ASA	0,526 (0,249-1,111)	0,092
SII	1,003 (1,001-1,004)	<0,001

• ²

Avaliamos o valor preditor do SII para CCC deficiente em uma análise da curva ROC. Quando o valor de corte do SII foi estabelecido em 679,96, o poder preditivo de CCC deficiente foi o mais alto, com sensibilidade de 74,5% e especificidade de 43,2% (AUC: 0,732; IC 95%, 0,659–0,804, p< 0,001) ( Figura 2 ).

Figura 2
Curvas ROC de pacientes com CCC deficiente predita pelo SII.

Discussão

Que seja de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que avalia a relação entre SII e CCC em pacientes com DAC estável e OTC. No presente estudo, verificamos que um alto nível de SII, ausência de OTC na ACD, e baixo escore de Gensini estavam relacionados a uma CCC deficiente.

Os vasos colaterais coronários são um mecanismo adaptativo que é ativado por eventos isquêmicos miocárdicos crônicos ou recorrentes; eles progridem gradualmente e protegem da isquemia miocárdica e suas complicações associadas.² , ¹² Hipóxia, aumento do potencial redox ou estresse de cisalhamento e algumas expressões genômicas causam ativação de células endoteliais e o início das cascatas inflamatórias.¹³ Devido ao papel central da inflamação no início e na progressão da DAC, vários estudos têm sido realizados para identificar o efeito dos processos inflamatórios na CCC. Valores altos de PCR, NLR, PLR, relação PCR/albumina (CAR, do inglês CRP to albumin ratio ) e razão fibrinogênio/albumina (FAR, do inglês fibrinogen to albumin ratio ) têm sido utilizados para este propósito.⁷ , ⁸ , ¹⁴ - ¹⁶

Acar et al. descobriram que a PLR foi um preditor de fluxo colateral deficiente em pacientes com angina estável e OTC.⁷ Em outro estudo, a NLR foi associada à redução do fluxo colateral coronariano na DAC com OTC.⁸ Também encontramos níveis elevados de PLR e NLR no grupo com CCC deficiente (p<0,001), mas essa significância não foi encontrada na análise de regressão.

O aumento do nível de MHR foi identificado como um preditor de alto escore SYNTAX em pacientes com DAC estável.⁹ No presente estudo, também objetivamos investigar o efeito desse parâmetro inflamatório no desenvolvimento da CCC, mas não houve diferença significante em termos de MHR.

O SII foi desenvolvido a partir de células inflamatórias, incluindo contagem de plaquetas, neutrófilos e linfócitos. Em primeiro lugar, tem sido associado a mau prognóstico em muitos tipos de câncer.¹⁷ , ¹⁸ Utilizando a coorte de Dongfeng-Tongji, Xu et al. descobriram que o SII estava associado a trombocitose, inflamação e desenvolvimento de doença cerebrovascular em 13.929 adultos de meia-idade e idosos sem DCV e câncer, em um seguimento médio de 8,28 anos.¹⁹ Yang et al. demonstraram que o nível elevado de SII está independentemente associado ao aumento do risco de morte cardiovascular, IAM não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal e hospitalização por insuficiência cardíaca em 5.206 pacientes com DAC submetidos a ICP.¹⁰ Neste estudo, um ponto de corte ideal de SII (≥694,3) foi identificado para eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) na coorte com DAC. Da mesma forma, em nosso estudo, encontramos um ponto de corte ideal do SII de 679,96 para a melhor predição de CCC deficiente, com sensibilidade de 74,5% e especificidade de 43,2%.

O efeito da CCC na mortalidade é discutível. Em uma meta-análise que incluiu mais de 3.000 pacientes, Allahwala et al. indicaram que uma CCC robusta não está associada a menores taxas de infarto agudo do miocárdio ou mortalidade por todas as causas, mas aumenta a chance de sucesso da ICP.¹ Por outro lado, Meier et al. demonstraram que a alta colateralização teve efeito protetor e reduziu em 36% o risco de mortalidade em comparação com pacientes com baixa colateralização.² Entretanto, em nosso estudo, não houve diferença significante nas taxas de mortalidade durante 21,5±10,8 meses de seguimento.

Este estudo tem algumas limitações. Primeiro, havia um número bastante pequeno de pacientes e o estudo foi transversal, unicêntrico, com desenho retrospectivo. Sendo assim, a população amostral selecionada pode não refletir toda a coorte e, portanto, mais estudos são necessários. Em segundo lugar, todas as medidas e parâmetros laboratoriais foram avaliados apenas uma vez durante o seguimento. Finalmente, expressões gênicas específicas, parâmetros inflamatórios como VEGF e TNF-α não foram medidos, de modo que essas medidas podem servir como suporte para demonstrar uma associação da CCC deficiente com o SII.

Conclusão

Neste estudo, verificamos que o alto nível de SII, ausência de OTC na ACD e baixo escore de Gensini foram significativamente relacionados à CCC deficiente. É importante determinar rapidamente o estado inflamatório a partir dos resultados laboratoriais de sangue e para determinar a CCC deficiente e os pacientes de alto risco que resultam em alta mortalidade de pacientes com DAC. O SII é um parâmetro inflamatório fácil de calcular a partir do hemograma completo e pode ser muito útil para identificar pacientes de alto risco com CCC deficiente.

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• Vinculação acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Pamukkale University sob o número de protocolo E-60116787-020-4313. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

• Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Jun 2022
• Data do Fascículo
  Jul 2022

Histórico

• Recebido
  13 Maio 2021
• Revisado
  01 Set 2021
• Aceito
  10 Nov 2021