Perfil neuro-hormonal de pacientes reumáticos com insuficiência aórtica crônica importante

Resumos

BACKGROUND: Neurohormones are involved in the physiopathology of heart failure, but little is known about its behavior in significant chronic aortic regurgitation (AR). We aimed at analyzing the behavior of these mediators in AF. OBJECTIVE: We aimed at analyzing the behavior of these mediators in AF. METHODS: We analyzed 89 patients with AF, whose mean age was 33.6±11.5 years and of whom 84.6% were males, 60% asymptomatic, all with rheumatic etiology. After the clinical and echocardiographic assessment, plasma measurements of tumor necrosis factor (TNF), soluble TNF receptor types I and II (sTNFRI e sTNFRII), interleukin-6 (IL-6), its soluble receptor (sIL6R), endothelin-1 and B-type natriuretic peptide (BNP) were carried out; 12 healthy individuals were used as controls. RESULTS: The mean values of the left ventricle diastolic diameter (LVDD) were 71.9±8.3mm, whereas the mean values of the LV systolic diameter (LVSD) were 50.4±9.3mm. The neurohormonal levels were elevated in patients with AF (TNF 92.65±110.24 pg/mL vs. 1.67±1.21 pg/ml in controls, p<0.001), (IL-6 7.17±7.78pg/ml vs. 0.81±0.38pg/mL in controls, p=0.0001) and TNFRI (894.75±348.87pg/mL vs. 521.42±395.13pg/ml, p=0.007). Except for the BNP levels, symptomatic and asymptomatic patients presented a similar neurohormonal profile. There was a correlation between TNFRII and LVDD (r=-0.329, p=0.038) and LVSD (r=-0.352, p=0.027). BNP levels were significantly higher in symptomatic patients and only in the latter it was possible to establish a correlation between BNP and ventricular diameters. CONCLUSION: Patients with significant chronic AF present high neurohormonal levels, with no correlation with the symptomatic status. The TNFRII and BNP levels could be correlated with ventricular diameters, but only the latter could be correlated with symptoms.

Aortic valve insufficiency; rheumatic diseases; cardiomegaly; pituitary hormones posterior

FUNDAMENTO: Las neurohormonas están involucradas en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca, pero poco se sabe sobre su comportamiento en la insuficiencia aórtica crónica severa (IAo severa). OBJETIVO: Analizar el comportamiento de estos mediadores en la IAo severa. MÉTODOS: Analizamos a 89 pacientes con IAo severa, con un promedio de edad de 33,6±11,5 años, el 84,6% del sexo masculino, el 60% asintomáticos, todos de etiología reumática. Después de una evaluación clínica y ecocardiográfica, se realizaron dosificaciones plasmáticas de factor de necrosis tumoral (TNF), sus antagonistas receptores solubles tipos I y II (sTNFRI y sTNFRII), interleucina-6 (IL-6), su receptor soluble, endotelina-1 y péptido natriurético tipo B (BNP). Un grupo de 12 individuos saludables sirvieron como control. RESULTADOS: El valor promedio de diámetro diastólico (DD) del ventrículo izquierdo (VI) fue de 71,9±8,3 mm, y el del diámetro sistólico (DS) del VI, de 50,4±9,3 mm. Los niveles de neurohormonas estaban elevados en los pacientes con IAo severa: TNF 92,65±110,24 pg/ml vs 1,67±1,21 pg/ml en los controles, p<0,001; IL-6 7,17±7,78 pg/ml vs 0,81±0,38 pg/ml en los controles, p<0,0001; y TNFRI 894,75±348,87 pg/ml vs 521,42±395,13 pg/ml, p = 0,007. Con excepción de los niveles de BNP, los pacientes sintomáticos y asintomáticos presentaron perfil neurohormonal similar. Se registró una correlación entre el TNFRII y el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (DDVI) (r = -0,329, p = 0,038) y el diámetro sistólico del ventrículo izquierdo (DSVI) (r = -0,352, p = 0,027). Los niveles de BNP se presentaban significativamente más altos en pacientes sintomáticos, y sólo en ellos fue posible una correlación entre BNP y los diámetros ventriculares. CONCLUSIÓN: Pacientes con insuficiencia aórtica crónica severa presentan altos niveles de neurohormonas, sin correlación con el status sintomático. Los niveles de TNFRII y BNP se pudieron correlacionar con los diámetros ventriculares, pero sólo este último con síntomas.

Insuficiencia de la válvula aórtica; enfermedades reumáticas; cardiomegalia; hormonas neurohipofisarias

ARTIGO ORIGINAL

VALVOPATIAS

Perfil neuro-hormonal de pacientes reumáticos com insuficiência aórtica crônica importante

Guilherme Sobreira Spina; Flávio Tarasoutchi; Roney Orismar Sampaio; Marcelo Luiz Campos Vieira; Célia Strunz; Francisco Rafael Laurindo; Max Grinberg

Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Os neuro-hormônios estão envolvidos na fisiopatologia da insuficiência cardíaca, mas pouco se sabe sobre seu comportamento na insuficiência aórtica crônica importante (IAo).

OBJETIVO: Analisar o comportamento desses mediadores na IAo.

MÉTODOS: Analisamos 89 pacientes com IAo, com média etária de 33,6±11,5 anos, 84,6% do sexo masculino, 60% assintomáticos, todos de etiologia reumática. Após avaliação clínica e ecocardiográfica, realizaram-se dosagens plasmáticas de fator de necrose tumoral (TNF), seus antagonistas receptores solúveis tipos I e II (sTNFRI e sTNFRII), interleucina-6 (IL-6), seu receptor solúvel, endotelina-1 e peptídeo natriurético tipo B (BNP). Doze indivíduos saudáveis serviram como controle.

RESULTADOS: O valor médio de diâmetro diastólico (DD) do ventrículo esquerdo (VE) foi de 71,9±8,3 mm, e o do diâmetro sistólico (DS) do VE, de 50,4±9,3 mm. Os níveis de neuro-hormônios estavam elevados nos pacientes com IAo: TNF 92,65±110,24 pg/ml vs. 1,67±1,21 pg/ml nos controles, p<0,001; IL-6 7,17±7,78 pg/ml vs. 0,81±0,38 pg/ml nos controles, p = 0,0001; e TNFRI 894,75±348,87 pg/ml vs. 521,42±395,13 pg/ml, p = 0,007. Com exceção dos níveis de BNP, os pacientes sintomáticos e assintomáticos apresentaram perfil neuro-hormonal semelhante. Houve correlação entre TNFRII e diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) (r = -0,329, p = 0,038) e diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (DSVE) (r = -0,352, p = 0,027). Os níveis de BNP estavam significativamente mais altos em pacientes sintomáticos, e apenas nestes foi possível correlação entre BNP e diâmetros ventriculares.

CONCLUSÃO: Pacientes com insuficiência aórtica crônica importante apresentam altos níveis neuro-hormônios, sem correlação com o status sintomático. Os níveis de TNFRII e BNP puderam ser correlacionados com diâmetros ventriculares, mas apenas este último com sintomas.

Palavras-chave: Insuficiência da valva aórtica, doenças reumáticas, cardiomegalia, hormônios neurohipofisários.

Introdução

A insuficiência aórtica crônica importante (IAo) desenvolve uma das maiores respostas de hipertrofia miocárdica observadas nas doenças cardíacas, sendo um modelo clássico de remodelação ventricular. O paciente mantém-se assintomático por um longo período e, conforme o momento da história natural e do grau de hipertrofia, pode desenvolver quadro de insuficiência cardíaca (ICC) e/ou disfunção ventricular esquerda. Entretanto, os mecanismos responsáveis que norteiam essas evoluções permanecem desconhecidos¹.

Durante as duas últimas décadas¹, estudos clínicos se basearam primariamente nas dimensões do VE e na função sistólica por meio de ecodopplercardiograma e ventriculografia radioisotópica e hemodinâmica, como indicação do momento ideal para a troca da valva aórtica. Até hoje o momento ideal para interrupção da história natural é controversa.

Há evidências crescentes da necessidade de estudar as citocinas pró-inflamatórias que têm participação na descompensação cardíaca em várias etiologias de ICC^2-4. São peptídeos de baixo peso molecular (de 15 a 30 kd), potentes e pleiotrópicos, secretados por uma variedade de células em resposta a diversos estímulos, inclusive estresse mecânico como ocorre na IAo. Além de potentes efeitos inotrópicos negativos, citocinas como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF) e a interleucina-6 (IL-6) mostraram ter um papel central na fisiopatologia da remodelação ventricular esquerda, em várias etiologias de ICC^2-4.

Sobrecarga de pressão ao miocárdio e distensão das fibras miocárdicas são estímulos suficientes para provocar a secreção de TNF pelos miócitos cardíacos⁵, aumentando sua expressão gênica⁵ e deflagrando uma reação em cadeia que aumenta também os níveis de outras citocinas⁶. Os peptídeos natriuréticos, especialmente o peptídeo natriurético tipo B (BNP), são outros exemplos de proteínas, cuja secreção é estimulada por estresse mecânico ao miocárdio.

O aumento da resistência vascular periférica é evento-chave no desenvolvimento da insuficiência cardíaca, e a endotelina é dos mais potentes vasoconstritores presentes nessa doença⁷. Além de ação vasoconstritora, a endotelina também estimula a secreção de citocinas^8,9 e tem papel importante no desenvolvimento de hipertrofia miocárdica.

Assim, o objetivo do presente estudo foi determinar na IAo o comportamento dos níveis séricos desses mediadores relacionados à resposta de hipertrofia miocárdica e sua correlação com sintomas e remodelação ventricular esquerda.

Métodos

Seleção de pacientes

A IAo foi definida de acordo com os critérios de Spagnuolo e cols.¹⁰. Esses critérios exigem um índice cardiotorácico >0,5, evidência eletrocardiográfica de hipertrofia ventricular esquerda, pressão de pulso maior que 80 mmHg e pressão arterial diastólica menor que 60 mmHg. Critérios de exclusão foram qualquer valvopatia que não a IAo, fibrilação atrial, qualquer doença inflamatória em atividade, insuficiência renal ou neoplasias. Como a totalidade dos pacientes era portador de febre reumática, antes da inclusão no protocolo foram realizados exames de atividade inflamatória para excluir fase aguda desse tipo de febre. Também não foram incluídos pacientes com menos de 18 anos ou mais de 60 anos de idade. A etiologia reumática foi definida como paciente com história típica de febre reumática (FR) na infância ou achado ecocardiográfico compatível com FR. Todos os pacientes assinaram termo de consentimento livre e informado antes da participação no estudo.

Avaliação clínica

Todos os pacientes foram avaliados e examinados pelo mesmo observador antes da coleta do perfil neuro-hormonal. Pacientes sintomáticos foram definidos como aqueles que apresentavam insuficiência cardíaca, dor precordial ou síncope.

Perfil neuro-hormonal

O sangue foi colhido da veia antecubital em tubos com EDTA. Os tubos foram imediatamente imersos em gelo e imediatamente centrifugados a 1.500 rpm a 4ºC por 15 minutos. O plasma foi separado e congelado a -80ºC até análise. As dosagens de citocinas foram feitas por métodos comercialmente disponíveis. Para TNF, IL-6 e interleucina 1-beta, utilizou-se um ensaio automatizado quimioluminescente (Immulite, DPC, Estados Unidos). Para os receptores solúveis de TNF tipos I e II (TNFRI e TNFRII), receptor solúvel de IL-6 e antagonista do receptor de IL-1, utilizou-se ELISA tradicional de placa (Quantikine, RD Systems, Estados Unidos). A endotelina-1 foi medida por um método específico enzimático (Parameter, RD Systems, Estados Unidos). O BNP foi medido por imunoensaio específico (Advia Centaur BNP, Bayer diagnostics, Alemanha).

Ecocardiografia

Ecocardiogramas foram obtidos no máximo 2 semanas após a inclusão dos pacientes no estudo. Mensuraram-se o diâmetro diastólico (DD) do ventrículo esquerdo (VE), o diâmetro sistólico (DS) do VE e a fração de ejeção do VE (FEVE). A tabela 1 mostra as variáveis gerais e ecocardiográficas para os pacientes do estudo. A intensidade da IAo foi definida semiquantitativamente, determinando-se o comprimento e a largura do jato no Doppler colorido.

Os valores de corte para análise de diâmetros e função foram definidos previamente. Utilizamos os valores definidos pelos guidelines da American Heart Association (AHA) como "dilatação ventricular esquerda importante"¹¹ – esses valores de corte para análise foram: DDVE > 75 mm, DSVE > 55 mm e FEVE < 0,50.

Análise estatística

Os dados são expressos como média ± desvio padrão. Para comparação de médias entre dois grupos independentes, foi utilizado o teste t de Student. Quando a normalidade dos dados foi rejeitada, utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Para a análise de três grupos diferentes, foi utilizada a análise de variância (ANOVA). Quando a normalidade dos dados foi rejeitada, utilizou-se o teste de Kruskall-Wallis, com comparações múltiplas pelo teste de Dunn. O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para determinar as correlações entre neuro-hormônios e medidas de diâmetro e função de VE. Foi também utilizada transformação logarítmica dos níveis de neuro-hormônios para obter a normalização dos dados. Adotou-se p < 0,05 como nível de significância estatística.

Resultados

Grupo de pacientes

Oitenta e nove pacientes ambulatoriais consecutivos cumpriram os critérios de inclusão no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2005, sendo 54 (60%) assintomáticos e 35 (40%) sintomáticos. A média etária foi de 33,6±11,5 anos, 84,6% do sexo masculino, todos de etiologia reumática. Na avaliação clínica, 60% estavam assintomáticos e foram orientados para o uso exclusivo de penicilina G benzatina a cada 21 dias, para profilaxia secundária para FR. Os pacientes sintomáticos, enquanto aguardavam tratamento cirúrgico, foram medicados com digital, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA). Como os IECA podem modificar níveis séricos de citocinas, estes foram suspensos 7 dias antes da coleta das amostras de sangue. O grupo-controle foi constituído de 12 voluntários sadios, com média etária de 30±9,5 anos.

Os pacientes assintomáticos e sintomáticos não diferiram em altura, idade e peso. Os pacientes sintomáticos tinham diâmetros ventriculares maiores e uma fração de ejeção mais baixa, mas ainda dentro de limites da normalidade. A tabela 1 resume os dados demográficos e ecocardiográficos para os pacientes sintomáticos e assintomáticos.

Níveis séricos de neuro-hormônios

Os pacientes com IAo apresentaram níveis de TNF, IL-6 e TNFRI significativamente maiores que o grupo-controle. Os pacientes sintomáticos e assintomáticos exibiam níveis semelhantes de neuro-hormônios, com exceção do BNP, que se mostrou significativamente mais elevado nos pacientes sintomáticos. Todos os 89 pacientes tinham níveis de interleucina 1-beta indetectáveis (< 5 pg/ml).

Os níveis séricos de neuro-hormônios nos pacientes assintomáticos e sintomáticos estão resumidos na tabela 2.

Observamos níveis de TNFRII significativamente menores naqueles pacientes com "dilatação ventricular importante", segundo os critérios da AHA⁹ (DDVE > 75 mm, DSVE>55 mm e fração de ejeção menor – FEVE <0,50) (tab. 3). O BNP foi maior nos pacientes com diâmetros ventriculares maiores e menor fração de ejeção (tab. 3).

Houve correlação significativa entre níveis de TNFRII e DDVE (r = -0,329, p = 0,038) e DSVE (r = -0,352, p = 0,027), com decréscimo dos níveis de TNFRII com o aumento dos diâmetros ventriculares (fig. 1). Houve correlação do BNP com diâmetros ventriculares apenas em pacientes sintomáticos (fig. 2).

Não observamos correlação de TNF, TNFRI, IL-6, IL6R, IL-1RA e endotelina (tab. 3) com diâmetros ou FEVE.

Discussão

Perfil geral de citocinas

O aumento dos diâmetros ventriculares é mecanismo essencial para adaptação do ventrículo esquerdo à sobrecarga de volume-pressão observada na IAo, permitindo a acomodação do grande volume regurgitante com manutenção no nível normal da pressão diastólica final do VE. Mediadores como IL-6 e TNF são fundamentais no processo de hipertrofia miocárdica^12,13, o que pode justificar, mesmo na fase assintomática da IAo, as altas concentrações observadas desses mediadores. As citocinas parecem contribuir para a hipertrofia excêntrica e dilatação ventricular^5,6,14-16 que auxiliam o miocárdio a lidar com a grande sobrecarga hemodinâmica presente na IAo.

Nossos pacientes apresentaram níveis elevados de neuro-hormônios (médias: TNF - 92,6±110,2 pg/ml, TNFRI - 894,7±348,8 pg/ml, TNFRII - 1879±596,1 pg/ml, IL-6 -7,1±7,7 e endotelina de 7,3±6,8pg/ml), mesmo na fase assintomática, em níveis semelhantes aos de ICC não-valvar . Estudos demonstraram que níveis tão elevados quanto estes, como IL-6 > 6,97 pg/ml¹⁷, TNF > 7,8 pg/ml, TNFRI > 1.124 pg/ml, TNFRII > 2.913 pg/ml¹⁷ e endotelina > 5 pg/ml¹⁸, estão associados a pior prognóstico em pacientes com ICC de origem não-valvar (miocardiopatia isquêmica ou dilatada idiopática). Na ICC de origem não-valvar, pacientes assintomáticos têm baixos níveis de citocinas, que aumentam conforme a piora na classe funcional do paciente¹⁷, fenômeno que não observamos na IAo. O significado prognóstico desses níveis em pacientes com IAo ainda não foi estudado.

Comportamento dos receptores de TNF

O comportamento do TNFRII na IAo pode embasar interessantes hipóteses envolvendo o TNF e suas ações benéficas e deletérias ao coração. Quando o TNF se liga a seus receptores de membrana, a parte extracelular desses receptores se destaca da célula e passa a circular no plasma como receptor solúvel¹⁹. Temos, assim, duas formas de receptores de TNF: os solúveis e os de membrana. Os receptores solúveis funcionam como um tampão para o TNF circulante, neutralizando concentrações excessivas e aumentando a meia-vida desse mediador¹⁹.

Na IAo encontramos constantemente altos níveis de TNF, mas um significativo declínio das concentrações de TNFRII nos pacientes com IAo com maiores diâmetros ventriculares e disfunção de VE (fig. 1 e tab. 3). A ligação do TNF a seu receptor de alta afinidade, o TNFRII, deflagra respostas citoprotetoras e antiapoptóticas²⁰, levando em geral à hipertrofia miocárdica²¹. Além disso, quando na forma solúvel, o TNFRII liga-se aos trímeros de TNF, contribuindo para neutralizar suas ações deletérias²². Esse efeito levou ao uso clínico do TNFRII em sua forma solúvel, conhecido como etarnecepte em doenças em que a participação do TNF é central, como a artrite reumatóide²³.

Esses achados sugerem que, nos estágios mais avançados da IAo, o TNF se liga preferencialmente aos receptores TNFRI (que leva a apoptose e respostas miocardiotóxicas), diminuindo sua ligação ao TNFRII, o que diminuiria sua concentração plasmática . Uma outra hipótese é que o declínio na concentração de TNFRII na fase avançada, com maior dilatação ventricular da IAo, faz que as altas concentrações de TNF são sejam neutralizadas adequadamente e contribuam para a progressiva dilatação do VE e piora da função miocárdica²⁴.

Os altos níveis de endotelina-1 na IAo reforçam o conceito de que o paciente, na fase assintomática da IAo, se vale de mecanismos compensatórios, que geralmente estão presentes apenas nas fases mais avançadas da insuficiência cardíaca de etiologia não-valvar.

Em conjunto, esses dados reforçam a percepção de que pacientes com IAo têm um perfil neuro-hormonal diferente de outras etiologias de insuficiência cardíaca.

Neuro-hormônios medidos na IAo estavam aumentados, independentemente dos sintomas do paciente, ao contrário das valvopatias até agora estudadas, como a insuficiência mitral^5,6, estenose aórtica⁶ e estenose mitral²⁵, nas quais níveis séricos de neuro-hormônios estavam próximos aos valores normais nos pacientes assintomáticos e aumentaram na presença dos sintomas.

Na insuficiência mitral, Oral e cols.⁵ demonstraram níveis de TNFRI, TNFRII e IL-6 semelhantes aos encontrados em nosso estudo, porém o nível de TNF em concentrações muito mais baixas (TNF de 3,59± 1,81 pg/ml, no estudo de Oral e cols.⁵, vs. 92,6±110,2 pg/ml, em nosso estudo). Nesse estudo, os níveis de TNFRII aumentavam conforme o aumento dos diâmetros ventriculares, ao contrário do nosso achado no qual a concentração de TNFRII diminuía com o aumento dos diâmetros ventriculares (fig. 1). Na estenose aórtica, observou-se comportamento neuro-hormonal semelhante, com concentrações crescentes com aumento de diâmetros e piora de função ventricular⁵. Essas diferenças podem ser justificadas pela sobrecarga de volume-pressão na IAo, diferentemente da sobrecarga de volume pura que sofre menor estresse mecânico sobre a fibra miocárdica.

Comportamento do BNP

O BNP apresentou comportamento interessante, valores normais em pacientes assintomáticos, mesmo com diâmetros ventriculares bem acima do normal (29% com DDVE > 75 mm, e 12% DSVE > 55 mm). Desse modo, podemos conjecturar que na IAo apenas o aumento do diâmetro VE não é estímulo suficiente para elevação dos níveis de BNP.

Podemos, portanto, conjecturar que a participação da presença de sintomas na IAo é causada principalmente pelo aumento na pressão diastólica final de VE¹, por meio do aumento da tensão diastólica da parede Dessa forma, o BNP pode ser um marcador interessante de progressão da história natural em pacientes com IAo e diâmetros ventriculares bastante aumentados (fig. 2) .

Essa teoria é corroborada por estudos de IAo de etiologia não-reumática em que o BNP mostrou comportamento semelhante ao nosso estudo: BNP elevados apenas em presença de sintomas²⁶. Entretanto, diferentemente do resultado obtido em nosso estudo, alguns autores²⁷ observaram também correlação do BNP com os diâmetros e função ventricular em todos os pacientes, não só os sintomáticos.

Trabalhos com outra metodologia de dosagem de BNP, a dosagem de NT-pro BNP, demonstraram que valores maiores de BNP estão associados a pior prognóstico em pacientes com IAo²⁷.

Um aspecto limitante é tratar-se de estudo transversal. Por esse motivo, não pudemos investigar eventuais implicações prognósticas desses mediadores. Continuaremos a acompanhar essa coorte de pacientes para que possamos no futuro investigar as implicações prognósticas de nossas pesquisas.

Em suma, pacientes com IAo têm um perfil neuro-hormonal peculiar, com altos níveis de mediadores desde a fase assintomática. O TNFRII correlacionou-se com os diâmetros ventriculares e a FEVE. Somente os pacientes sintomáticos apresentaram correlação entre os níveis de BNP e os diâmetros ventriculares e FEVE. Esses dados aumentam nosso conhecimento do processo de remodelação ventricular presente na IAo e propõem novos mecanismos fisiopatológicos a serem investigados nessa doença.

Agradecimentos

Estudo apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), Auxílio-pesquisa nº 00/09472-2.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado por FAPESP.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Guilherme Sobreira Spina pelo Incor-Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Artigo recebido em 12/03/08; revisado recebido em 01/07/08; aceito em 01/07/08.;

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Abr 2009
• Data do Fascículo
  Fev 2009

Histórico

• Recebido
  12 Mar 2008
• Revisado
  01 Jul 2008
• Aceito
  01 Jul 2008