Resultados Clínicos e Hemodinâmicos de Longo Prazo após o Transplante de Coração em Pacientes Pré-Tratados com Sildenafil

Sofia Lázaro Mendes Nadia Moreira Manuel Batista Ana Rita Ferreira Ana Vera Marinho David Prieto Rui Baptista Susana Costa Fatima Franco Mariano Pego Manuel de Jesus Antunes Sobre os autores

Resumo

Fundamento

A resistência vascular pulmonar elevada ainda é um grande problema na seleção de candidatos ao transplante cardíaco.

Objetivo

Nosso objetivo foi avaliar o efeito da administração de sildenafila pré-transplante cardíaco em pacientes com hipertensão pulmonar fixa.

Métodos

O estudo retrospectivo, de centro único, incluiu 300 candidatos a transplante cardíaco consecutivos tratados entre 2003 e 2013. Destes, 95 pacientes tinham hipertensão pulmonar fixa e, dentre eles, 30 pacientes foram tratados com sildenafila e acabaram passando pelo transplante, formando o Grupo A. O Grupo B incluiu 205 pacientes sem hipertensão pulmonar que passaram pelo transplante cardíaco. A hemodinâmica pulmonar foi avaliada antes do transplante, 1 semana e 1 ano após o transplante. A taxa de sobrevivência foi comparada entre os grupos. Neste estudo, um P valor < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Após o tratamento com sildenafila, mas antes do TxC, a RVP (-39%) e a PAPs (-10%) diminuíram significativamente. A PAPs diminuiu após o TxC em ambos os grupos, mas permaneceu significativamente alta no grupo A em relação ao grupo B (40,3 ± 8,0 mmHg versus 36,5 ± 11,5 mmHg, P=0,022). Um ano após o TxC, a PAPs era 32,4 ± 6,3 mmHg no Grupo A versus 30,5 ± 8,2 mmHg no Grupo B (P=0,274). O índice de sobrevivência após o TxC 30 dias (97% no grupo A versus 96% no grupo B), 6 meses (87% versus 93%) e um ano (80% versus 91%) após o TxC não foi estatisticamente significativo (Log-rank P=0,063). Depois do primeiro ano, o índice de mortalidade era similar entre os dois grupos (sobrevivência condicional após 1 ano, Log-rank p=0,321).

Conclusão

Nos pacientes com HP pré-tratados com sildenafila, a hemodinâmica pós-operatória inicial e o prognóstico são numericamente piores em pacientes sem HP, mas depois de 1 ano, a mortalidade em médio e longo prazo são semelhantes. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):219-226)

Resistência Vascular; Transplante de Coração; Hipertensão Pulmonar; Citrato de Sildenafila; Inibidores da Fosfodiesterase 5; Disfunção Ventricular Direita

Abstract

Background

Elevated pulmonary vascular resistance remains a major problem for heart transplant (HT) candidate selection.

Objective

This study sought at assess the effect of pre-HT sildenafil administration in patients with fixed pulmonary hypertension.

Methods

This retrospective, single-center study included 300 consecutive, HT candidates treated between 2003 and 2013, in which 95 patients had fixed PH, and of these, 30 patients were treated with sildenafil and eventually received a transplant, forming Group A. Group B included 205 patients without PH who underwent HT. Pulmonary hemodynamics were evaluated before HT, as well as 1 week after and 1 year after HT. Survival was compared between the groups. In this study, a p value < 0.05 was considered statistically significant.

Results

After treatment with sildenafil but before HT, PVR (-39%) and sPAP (-10%) decreased significantly. sPAP decreased after HT in both groups, but it remained significantly higher in group A vs. group B (40.3 ± 8.0 mmHg vs 36.5 ± 11.5 mmHg, p=0.022). One year after HT, sPAP was 32.4 ± 6.3 mmHg in group A vs 30.5 ± 8.2 mmHg in group B (p=0.274). The survival rate after HT at 30 days (97% in group A versus 96% in group B), at 6 months (87% versus 93%) and at one year (80% vs 91%) were not statistically significant (Log-rank p=0.063). After this first year, the attrition rate was similar among both groups (conditional survival after 1 year, Log-rank p=0.321).

Conclusion

In patients with severe PH pre-treated with sildenafil, early post-operative hemodynamics and prognosis are numerically worse than in patients without PH, but after 1 year, the medium to long-term mortality proved to be similar. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):219-226)

Vascular Resistance; Heart Transplantation; Hypertension Pulmonary; Sildenafil Citrate; Phosphodiesterase 5 Inhibitors; Ventricular Dysfunction, Right

Introdução

O transplante cardíaco (TxC) é o padrão ouro do cuidado da insuficiência cardíaca terminal.11. Ferreira AR, Mendes S, Leite L, Monteiro S, Pego M. Pulse pressure can predict mortality in advanced heart failure. Rev Port Cardiol. 2016;35(4):225-8. Estudos epidemiológicos mostraram que 60-70% dos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) desenvolvem hipertensão pulmonar (HP).22. Wu X, Yang T, Zhou Q, Li S, Huang L. Additional use of a phosphodiesterase 5 inhibitor in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic systolic heart failure: a meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2014;16(4):444-53.,33. Lam CSP, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J Am Coll Cardiol. 2009;53(13):1119-26. Em um estudo da Mayo Clinic,44. Bursi F, McNallan SM, Redfield MM, Nkomo VT, Lam CSP, Weston SA, et al. Pulmonary pressures and death in heart failure: a community study. J Am Coll Cardiol. 2012;59(3):222-31. detectou-se uma forte associação graduada entre pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs) e mortalidade e, por isso, a presença de HP grave é uma das maiores contraindicações ao TxC, devido à disfunção do coração direito pós-operatória.55. Reichenbach A, Al-Hiti H, Malek I, Pirk J, Goncalvesova E, Kautzner J, et al. The effects of phosphodiesterase 5 inhibition on hemodynamics, functional status and survival in advanced heart failure and pulmonary hypertension: a case-control study. Int J Cardiol. 2013;168(1):60-5.

Pressões elevadas no lado direito em IC geralmente resultam de pressões de enchimento elevadas no ventrículo esquerdo (VE). Portanto, a pressão arterial pulmonar diastólica (PAPd) está firmemente correlacionada com a pressão capilar pulmonar (PCP).66. Guglin M, Rajagopalan N, Anaya P, Charnigo R. Sildenafil in heart failure with reactive pulmonary hypertension (Sildenafil HF) clinical trial (rationale and design). Pulm Circ. 2016;6(2):161-7.,77. Moreira N, Baptista R, Costa S, Franco F, Pêgo M, Antunes M. Lowering pulmonary wedge pressure after heart transplant: pulmonary compliance and resistance effect. Arq Bras Cardiol. 2015;105(3):292-300. Por outro lado, o componente vasorreativo da HP se desenvolve com a HP duradoura. Ele é caracterizado por vasoespasmo, vasoconstrição e alterações morfológicas dos vasos.88. Guglin M, Khan H. Pulmonary hypertension in heart failure. J Card Fail. 2010;16(6):461-74.,99. Guazzi M. Pulmonary hypertension in heart failure preserved ejection fraction: prevalence, pathophysiology, and clinical perspectives. Circ Heart Fail. 2014;7(2):367-77.Nesse caso, a HP persiste, independentemente da diminuição da PCP após o TxC. Refletindo os componentes “fixos” da HP, a resistência vascular pulmonar (RVP) e o gradiente transpulmonar (GTP) são elevados.66. Guglin M, Rajagopalan N, Anaya P, Charnigo R. Sildenafil in heart failure with reactive pulmonary hypertension (Sildenafil HF) clinical trial (rationale and design). Pulm Circ. 2016;6(2):161-7.

A princípio, a HP é reversível por vasodilatadores sistêmicos, mas, posteriormente ela se torna relativamente estática ou “fixa”.66. Guglin M, Rajagopalan N, Anaya P, Charnigo R. Sildenafil in heart failure with reactive pulmonary hypertension (Sildenafil HF) clinical trial (rationale and design). Pulm Circ. 2016;6(2):161-7.,99. Guazzi M. Pulmonary hypertension in heart failure preserved ejection fraction: prevalence, pathophysiology, and clinical perspectives. Circ Heart Fail. 2014;7(2):367-77.,1010. Hefke T, Zittermann A, Fuchs U, Schulte-Eistrup S, Gummert JF, Schulz U. Bosentan effects on hemodynamics and clinical outcome in heart failure patients with pulmonary hypertension awaiting cardiac transplantation. Thorac Cardiovasc Surg. 2012;60(1):26-34.A RVP elevada aumenta a mortalidade no período inicial pós-TxC e continua sendo um grande problema para a seleção dos candidatos.1111. Costard-Jäckle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality after heart transplantation: testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol. 1992;19(1):48-54.,1212. Pons J, Leblanc MH, Bernier M, Cantin B, Bourgault C, Bergeron S, et al. Effects of chronic sildenafil use on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(12):1281-7. A impossibilidade do coração transplantado de se adaptar a HP significativa pré-existente geralmente resulta em insuficiência do ventrículo direito (VD), que representa aproximadamente 50% de todas as complicações cardíacas e até 19% de todas as mortes precoces no pós-operatório.1212. Pons J, Leblanc MH, Bernier M, Cantin B, Bourgault C, Bergeron S, et al. Effects of chronic sildenafil use on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(12):1281-7.,1313. Taylor DO, Stehlik J, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, et al. Registry of the International Society for Heart and lung transplantation: Twenty-sixth Official Adult Heart Transplant Report-2009. J Heart Lung Transplant. 2009;28(10):1007-22.Por isso, a avaliação correta que a reatividade do sistema vascular pulmonar exerce para a terapia vasodilatadora tem um papel crucial na seleção do candidato. As diretrizes da American Heart Association definem HP fixa como média da pressão arterial pulmonar (mPAP) ≥ 25 mmHg e RVP ≥ 2,5 unidades Wood (UW) e/ou GTP ≥ 12 mmHg, mesmo depois da testagem com vasodilatador farmacológico.1414. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M, O’Connell JB, Driscoll D, et al. Selection and treatment of candidates for heart transplantation. A statement for health professionals from the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation. 1995;92(12):3593-612.

A sildenafila é um inibidor de fosfodiestarase tipo 5 (PDE5) seletivo e potente que, especificamente, degrada a guanosina monofosfato cíclico, o segundo mensageiro do óxido nítrico nas células musculares lisas vasculares.88. Guglin M, Khan H. Pulmonary hypertension in heart failure. J Card Fail. 2010;16(6):461-74.,1515. Schwartz BG, Levine LA, Comstock G, Stecher VJ, Kloner RA. Cardiac uses of phosphodiesterase-5 inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2012;59(1):9-15. A sildenafila tem um perfil favorável sem desnaturação do oxigênio ou alterações significativas da frequência cardíaca ou da pressão sanguínea.1616. Lewis GD, Lachmann J, Camuso J, Lepore JJ, Shin J, Martinovic ME, et al. Sildenafil improves exercise hemodynamics and oxygen uptake in patients with systolic heart failure. Circulation. 2007;115(1):59-66. Vários estudos de centro único demonstraram efeito hemodinâmico favorável da administração da sildenafila pré-TxC em candidatos ao TxC com HP.1212. Pons J, Leblanc MH, Bernier M, Cantin B, Bourgault C, Bergeron S, et al. Effects of chronic sildenafil use on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(12):1281-7.,1717. Groote P, El Asri C, Fertin M, Goéminne C, Vincentelli A, Robin E, et al. Sildenafil in heart transplant candidates with pulmonary hypertension. Arch Cardiovasc Dis. 2015;108(6-7):375-84. Entretanto, há uma escassez de dados sobre os resultados iniciais e de longo prazo sobre esses pacientes de alto risco.

O objetivo deste estudo é comparar o efeito na hemodinâmica inicial do VD e mortalidade após o TxC da administração da sildenafila pré-TxC em pacientes com HP fixa que se qualificaram para o TxC e em pacientes sem HP. Nossa hipótese é de que os pacientes com HP que foram transplantados com o uso de sildenafila têm prognósticos comparáveis aos dos pacientes sem HP.

Métodos

População do Estudo

Este estudo de observação, de centro único e retrospectivo incluiu 300 pacientes consecutivos, candidatos a TxC, observados entre novembro de 2003 e dezembro de 2013. A população incluiu 95 pacientes com hipertensão pulmonar fixa. Dentre eles, 30 pacientes foram tratados com sildenafila e acabaram passando pelo transplante, formando o Grupo A. O Grupo B incluiu 205 pacientes sem HP fixa que passaram pelo TxC.

No grupo A, a sildenafila foi administrada via oral a 20 mg t.i.d., durante um período médio de 65 dias (faixa 4 - 81) antes do TxC. A sildenafila foi bem tolerada em todos os pacientes envolvidos, sem que eventos adversos sérios tivessem sido observados.

Coleta de Dados

Dados clínicos, laboratoriais e hemodinâmicos foram extraídos usando um software dedicado. Todos os pacientes passaram por um cateterismo do coração direito (CCD) com um cateter Swan-Ganz, pela veia femoral, antes do começarem a usar a sildenafila. O grupo de pacientes que foram expostos à sildenafila passaram por um segundo CCD para avaliar o efeito hemodinâmico da droga. Depois do TxC, as pressões sistólica do ventrículo direito e diastólica final foram registradas durante a primeira biópsia endomiocárdica, que foi realizada 1 semana após o TxC. Um acompanhamento hemodinâmico tardio foi coletado durante o CCD pré-definido 1 ano após o TxC em ambos os grupos.

O débito cardíaco (DC) foi medido pelo método de Fick, e o índice cardíaco (IC) foi calculado dividindo-se o DC pela área da superfície do corpo. A PCP, a PAPs, a PAPd e a mPAP foram medidas automaticamente. RVP e GTP foram calculados utilizando-se as seguintes fórmulas: GTP (mmHg) = mPAP - PCP; RVP (UW) = GTP/DC.1818. Galie N, Humbert M, Vachieryc JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2015;37(1):67-119. Um acompanhamento foi realizado por um período médio de 6,9 anos (faixa 4,2 - 6,9 anos) por entrevista pessoal na clínica, análise de registros hospitalares e contato telefônico, e foi realizado para todos os pacientes incluídos. A confidencialidade foi sempre respeitada.

Endpoints

As medidas de resultados coprimários foram (1) Pressão sistólica de VD e pressão diastólica final (a última usada como substituta da função VD) 7 dias após o TxC e (2) a PAPs e RVP, 1 ano após o TxC. O resultado secundário foi a mortalidade global após o TxC. Os endpoints forma comparados entre grupos pré-definidos.

Análise Estatística

Variáveis contínuas foram distribuídas normalmente e avaliado usando-se o teste de Shapiro-Wilk, e expressas como média ± desvio padrão, e as com distribuição não normal foram expressas como média (faixa interquartil). Variáveis dicotômicas foram expressas como frequências (porcentagens). Para comparar dados entre os grupos, utilizamos o teste T de Student (teste T não pareado) para variáveis contínuas, teste Mann-Whitney para dados não contínuos, e teste qui-quadrado (Fisher, conforme apropriado) para dados dicotômicos. O teste de McNemar foi usado para análise de dados categóricos pareados. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meyer foram construídas e comparadas usando o teste Log-rank. A sobrevivência condicional foi avaliada limitando-se o grupo de pacientes analisado aos que sobreviveram pelo menos 1 ano. A análise total foi realizada utilizando-se o software STATA 12.0 (College Station, Texas, EUA). Os gráficos foram construídos com o software GraphPad 5.0 (La Jolla, California, EUA). Neste estudo, um P valor < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Todos os 235 pacientes passaram por TxC com sucesso. As características da linha de base são apresentadas na Tabela 1. A maioria dos pacientes era do sexo masculino, e a média de idade do grupo A foi de 53,6 ± 10,9 anos, e do grupo B 52,9 ± 13,4 anos (p = 0,545). A hemodinâmica pré-TxC é apresentada na Tabela 2 e foi significativamente diferente entre os grupos. Os pacientes do grupo A apresentaram hemodinâmica pulmonar mais grave do que os pacientes do grupo B. Após o tratamento com sildenafila, mas antes do TxC, o RVP (-39%) e a PAPs (-10%) diminuíram significativamente (Tabela 3).

Tabela 1
– Características de pacientes com (Grupo A) e sem (Grupo B) pré-tratamento com sildenafila antes do transplante cardíaco
Tabela 2
– Variáveis hemodinâmicas antes do transplante cardíaco em pacientes com (Grupo A) e sem (Grupo B) hipertensão grave
Tabela 3
– Variáveis hemodinâmicas antes e depois do Transplante cardíaco em pacientes com (Grupo A) e sem (Grupo B) pré-tratamento com sildenafila

Dados Peri-TxC e Resultados Pós-TxC

As medidas de endpoints coprimários, avaliadas 1 semana após o TxC, são apresentadas na Tabela 3. A evolução da PAPs durante o período de acompanhamento em ambos os grupos é apresentada na Figura 1. A PAPs diminuiu após o TxC em ambos os grupos, mas permaneceu significativamente alta no grupo A em relação ao grupo B (40,3 ± 8,0 mmHg versus 36,5 ± 11,5 mmHg, p=0,022). Não foram encontradas diferenças em relação à pressão diastólica final do VD uma semana após o TxC, usado como substituo da disfunção de VD inicial (Tabela 3). Um ano após o TxC, a PAPs era 32,4 ± 6,3 mmHg no Grupo A versus 30,5 ± 8,2 mmHg no Grupo B (P=0,274) (Tabela 3). A RVP também foi semelhante entre os dois grupos (1,8 ± 0,8 mmHg versus 1,8 ± 1,0 UW, p = 0,789).

Figura 1
– (Painel esquerdo) Pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs, em mmHg) em quatro momentos diferentes: linha de base antes do transplante cardíaco (TxC) sem tratamento com sildenafila, antes do TxC com tratamento com sildenafila, logo após o TxC (7 dias) e muito tempo após o TxC (um ano). ***p < 0,001, * p = 0,022. (Painel direito) Resistência vascular pulmonar (RVP, em unidades Wood) em três pontos no tempo diferentes: linha de base antes do (TxC) sem tratamento com sildenafila, antes do TxC com tratamento com sildenafila, e mais tarde após o TxC (um ano). *** p < 0,001, * p = 0,789. BEM: biópsia endomiocárdica; TxC: transplante cardíaco; CCD: cateterismo do coração direito.

Análise dos Índices de Sobrevivência

A mortalidade global pós TxC é apresentada na Figura 2 (Log-rank p = 0,055). O índice de sobrevivência após o TxC do grupo A foi 97% após 30 dias, 87% após 6 meses, e 80% após um ano. No grupo B, a sobrevivência após os mesmos períodos foi de 96%, 93% e 91%, respectivamente. A diferença no ponto temporal de um ano não foi estatisticamente significativa (Log-rank p = 0,063). Depois do primeiro ano, o índice de mortalidade era similar entre os dois grupos, conforme mostrado na Figura 3 (sobrevivência condicional após 1 ano, Log-rank p = 0,321).

Figura 2
– Análise de Kaplan-Meier da mortalidade global após o transplante de acordo com o grupo de tratamento com sildenafila. Log-rank p = 0,063.

Figura 3
– Análise de Kaplan-Meier, análise de sobrevivência condicional após 1 ano. Log-rank p = 0,321.

Discussão

O tratamento de candidatos a TxC com HP fixa com sildenafila garantiu um período pós-operatório bem-sucedido para a maioria dos pacientes para os quais o TxC havia sido contraindicado inicialmente. Embora apresentassem hemodinâmica pior logo após o TxC, e mortalidade numericamente mais alta durante o primeiro ano, o prognóstico durante o acompanhamento de médio a longo prazo foi semelhante ao dos pacientes de TxC sem HP.

O limite entre HP fixa e reversível não é claro e não há concordância sobre o tempo necessário para se atingir o nível de irreversibilidade teórica ou sobre os melhores parâmetros para definir esse status.1212. Pons J, Leblanc MH, Bernier M, Cantin B, Bourgault C, Bergeron S, et al. Effects of chronic sildenafil use on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(12):1281-7. Em nosso centro, o CCD é utilizado rotineiramente com um teste vasodilatador, pois pose ser útil para estabelecer o risco de morte após o TxC.55. Reichenbach A, Al-Hiti H, Malek I, Pirk J, Goncalvesova E, Kautzner J, et al. The effects of phosphodiesterase 5 inhibition on hemodynamics, functional status and survival in advanced heart failure and pulmonary hypertension: a case-control study. Int J Cardiol. 2013;168(1):60-5. Uma das variáveis mais úteis para avaliar o risco é a RVP.1313. Taylor DO, Stehlik J, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, et al. Registry of the International Society for Heart and lung transplantation: Twenty-sixth Official Adult Heart Transplant Report-2009. J Heart Lung Transplant. 2009;28(10):1007-22. Conforme demonstrado por Taylor et al.1919. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM, Keck BM, Hertz MI. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-first official adult lung and heart-lung transplant report--2004. J Heart Lung Transplant. 2004;23(7):804-15. a RVP é um indicador independente de morte precoce após o TxC. Esse grupo relatou que o índice de sobrevivência em pacientes de TxC foi significativamente melhor quando o RVP ficava entre 1 e 3 UW, em comparação com pacientes com RVP entre 3 a 5 UW. Pacientes com RVP > 5 UW apresentaram os piores resultados. Em nosso estudo, utilizamos a sildenafila para diminuir a RVP (3,3 ± 2,3 UW), qualificando, dessa forma, os pacientes para o TxC. Na verdade, entre nossos pacientes que foram tratados com sildenafila, a RVP média era significativamente elevada e excluiria a possibilidade de TxC (5,4 ± 2,3 UW), se não fosse feita nenhuma intervenção. Se esses pacientes não fossem transplantados, seu prognóstico com tratamento médico teria sido ruim, a menos que um dispositivo de assistência ventricular (LVAD, do inglês left ventricular assist device) fosse implantado.

Curiosamente, dois estudos recentes sugeriram que o suporte do LVAD e a descarga mecânica não pulsante contínua do VE pode reverter uma hipertensão pulmonar que anteriormente não respondia a medicação, e tornar os pacientes aptos ao TxC.2020. Alba AC, Rao V, Ross HJ, Jensen AS, Sander K, Gustafsson F, et al. Impact of fixed pulmonary hypertension on post–heart transplant outcomes in bridge-to-transplant patients. J Heart Lung Transplant. 2010;29(11):1253-8.,2121. Etz CD, Welp HA, Tjan TDT, Hoffmeier A, Weigang E, Scheld HH, et al. Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with nonpulsatile left ventricular assist devices. Ann Thorac Surg. 2007;83(5):1697-705. É interessante notar que a RVP pré-LVAD nesses estudos (4,3 ± 1,7 UW e 4,8 ± 1,8 UW) foi semelhante à do nosso estudo coorte (5,4 ± 2,3 UW). De acordo com Perez-Villa et al.2222. Perez-Villa F, Farrero M, Sionis A, Castel A, Roig E. Therapy with sildenafil or bosentan decreases pulmonary vascular resistance in patients ineligible for heart transplantation because of severe pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant. 2010;29(7):817-8. uma estratégia de redução da RVP elevada usando terapia via oral (sildenafila ou bosentana) em pacientes considerados não aptos ao TxC devido à RVP elevada é viável e pode reduzir o risco de disfunção de VD pós-operatória, como também demonstramos em nosso estudo.

Os inibidores de PDE5 têm despertado o interesse no campo da doença do coração esquerdo.66. Guglin M, Rajagopalan N, Anaya P, Charnigo R. Sildenafil in heart failure with reactive pulmonary hypertension (Sildenafil HF) clinical trial (rationale and design). Pulm Circ. 2016;6(2):161-7.,1212. Pons J, Leblanc MH, Bernier M, Cantin B, Bourgault C, Bergeron S, et al. Effects of chronic sildenafil use on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(12):1281-7.Além da terapia padrão de IC, a intervenção com sildenafila pode melhorar os parâmetros hemodinâmicos pulmonares.66. Guglin M, Rajagopalan N, Anaya P, Charnigo R. Sildenafil in heart failure with reactive pulmonary hypertension (Sildenafil HF) clinical trial (rationale and design). Pulm Circ. 2016;6(2):161-7.,1212. Pons J, Leblanc MH, Bernier M, Cantin B, Bourgault C, Bergeron S, et al. Effects of chronic sildenafil use on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(12):1281-7. Esses efeitos favoráveis surgem de sua inibição seletiva de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) nos vasos pulmonares, que promove a vasodilatação e menos remodelagem, além de um efeito semelhante ao da milrinona no VD, devido a um processo de diafonia molecular que pode inibir o PDE3 e aumentar a contratilidade do VD.1515. Schwartz BG, Levine LA, Comstock G, Stecher VJ, Kloner RA. Cardiac uses of phosphodiesterase-5 inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2012;59(1):9-15.,1818. Galie N, Humbert M, Vachieryc JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2015;37(1):67-119.Em uma meta-análise recente,22. Wu X, Yang T, Zhou Q, Li S, Huang L. Additional use of a phosphodiesterase 5 inhibitor in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic systolic heart failure: a meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2014;16(4):444-53. identificou-se que o tratamento com sildenafila reduz a RVP em comparação com o uso de placebo (diferença de média ponderada -1,0 UW, p < 0,01).22. Wu X, Yang T, Zhou Q, Li S, Huang L. Additional use of a phosphodiesterase 5 inhibitor in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic systolic heart failure: a meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2014;16(4):444-53. Nosso estudo também demonstrou que a administração de sildenafila pré-TxC em candidatos ao TxC com HP teve um efeito hemodinâmico positivo ao reduzir a RVP em aproximadamente 2 UW.

A insuficiência circulatória do lado direito é a morbidade a ela associada ainda são uma fonte importante de morte no perioperatório para pacientes de TxC. Pons et al.1212. Pons J, Leblanc MH, Bernier M, Cantin B, Bourgault C, Bergeron S, et al. Effects of chronic sildenafil use on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(12):1281-7. também avaliaram os efeito do uso continuado de sildenafila nos resultados clínicos de TxC (acompanhamento médio, 3,4 ± 2,1 anos). Neste estudo, o índice de sobrevivência após o TxC no grupo de pacientes pré-tratados com sildenafila (incluindo apenas 15 pacientes) foi de 87% após 30 dias. É importante observar que nenhum outro paciente morreu durante o período de acompanhamento de 5 anos após o TxC. Comparativamente, o índice de sobrevivência do grupo A foi 97% após 30 dias e 70% após cinco anos. Em conformidade com isso, no ISHLT - International Registry for Heart Transplantation, o índice de sobrevivência após 5 anos era de 72%, semelhante a nosso grupo de pacientes com HP fixa pré-tratada com sildenafila.2323. Yusen RD, Edwards LB, Dipchand AI, Goldfarb SB, Kucheryavaya AY, Levvey BJ, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-third Adult Lung and Heart–Lung Transplant Report-2016; Focus Theme: Primary Diagnostic Indications for Transplant. J Heart Lung Transplant. 2016;35(10):1170-84.

Por todos esses motivos, uma estratégia usando a sildenafila para reduzir a RVP pode ser considerada uma “terapia de resgate” valiosa em um grupo de pacientes com IC terminal, que não estariam aptos ao TxC de outra forma. Nossos dados mostram que ela está associada a índices de mortalidade no perioperatório e em longo prazo semelhantes aos observados em pacientes sem HP.

Limitações

As limitações deste estudo incluem sua natureza retrospectiva e não controlada, o que pode condicionar uma seleção tendenciosa. Entretanto, incluímos todos os pacientes que foram transplantados consecutivamente em nosso centro, e nenhum paciente foi perdido durante o período de acompanhamento. Além disso, o tamanho de nossa amostra é relativamente pequeno, o que limita o poder estatístico. No entanto, relatamos o que acreditamos ser a maior série existentes de pacientes de TxC pré-tratados com sildenafila. Outra limitação é a ausência de medições diretas da função do VD imediatamente após o TxC. Tentamos compensar esse fato utilizando uma medição hemodinâmica da função do VD coletada 7 dias após o procedimento. Apesar de todas essas limitações, acreditamos que os resultados podem ter validade externa para outras populações com IC avançada, já que os dados demográficos, clínicos e hemodinâmicos estão alinhados com os relatados em outros estudos.

Conclusão

O uso de sildenafila em candidatos a TxC com HP fixa melhorou a hemodinâmica pulmonar, levando-a a um limiar em que o transplante seria possível. Nesse grupo de pacientes de alto risco, a hemodinâmica pós-operatória inicial e os resultados foram ligeiramente comprometidos, em comparação com pacientes sem HP. Entretanto, após 1 ano, os resultados de médio a longo prazo foram semelhantes entre os grupos. Nossos achados corroboram o conceito de que a sildenafila pode resgatar pacientes previamente inaptos para o TxC.

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  • Vinculação Acadêmica
    Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
  • Aprovação Ética e Consentimento Informado
    Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

  • Fontes de Financiamento.O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    01 Mar 2021
  • Data do Fascículo
    Fev 2021

Histórico

  • Recebido
    20 Jan 2019
  • Revisado
    26 Nov 2019
  • Aceito
    27 Dez 2019
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