REJEIÇÃO AGUDA TARDIA NO TRANSPLANTE DE FÍGADO: REVISÃO SISTEMÁTICA

NACIF, Lucas Souto; PINHEIRO, Rafael Soares; PÉCORA, Rafael Antônio de Arruda; DUCATTI, Liliana; ROCHA-SANTOS, Vinicius; ANDRAUS, Wellington; D'ALBUQUERQUE, Luiz Carneiro

doi:10.1590/S0102-67202015000300017

RESUMO

Introdução:

A rejeição aguda tardia apresenta resultados com pior sobrevida do paciente e do enxerto após o transplante de fígado.

Objetivo:

Analisar os resultados publicados na literatura nos últimos anos pelos principais centros de transplante sobre o tema rejeição aguda tardia para a tualização analisando suas manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento.

Método:

Foi realizado uma revisão sistemática da literatura, utilizando o banco de dados PubMed/Medline com os descritores relacionados à rejeição aguda tardia nos artigos publicados até novembro de 2013. Foram analisados dados demográficos, imunossupressão, rejeição, infecção, bem como as taxas de sobrevida do enxerto e do paciente.

Resultados:

A rejeição aguda tardia no pós transplante de fígado mostra pior resultado na sobrevida do enxerto e do paciente. A grande maioria dos estudos foram coortes retrospectivas e descritivas. A incidência de rejeição aguda tardia variou de 7-40% a partir destes estudos. A rejeição aguda tardia é uma das causas de perda do enxerto. Rejeição aguda tardia tem sua definição variável definida em relação ao tempo. Sua evolução apresenta resultado diferente em relação à sobrevida do enxerto, podendo evoluir para rejeição crônica, apresentando pior prognóstico. A rejeição aguda tardia está presente no momento em que se tende a manter menor imunossupressão, alguns meses depois transplante.

Conclusão:

Os artigos atuais mostram a importância da rejeição aguda tardia. O benefício real está no diagnóstico precoce e no tratamento adequado durante o episódio e no seguimento tardio após transplante de fígado.

Transplante de fígado; Rejeição; Revisão sistemática

[1] Correspondência: Lucas Souto Nacif E-mail: lucasnacif@usp.br

Estudos	Tipo /Tempo	RAT definição (histológica)	Incidência / achados	Resultados
Wang, G.Y. et al. 2013¹⁰	Retrospectivo; 40 biopsias realizadas em 37 pacientes	6 meses depois do TF	RCA (n=24) Contagem de eosinófilos relativa maior do que não-RCA	>contagem de eosinófilos no sangue foi um biomarcador para predizer RAT após TF
Uemura, T. et al. 2008⁹	Retrospectivo; 1604 TF adultos; de 1985 a 2003.	> 6 meses após TF	19.0% (305 /1604)	Sobrevida do paciente (p=0.0083) e enxerto (p=0.0075) foram significativamente menor na RAT
Ramji, A. et al. 2002⁶	Retrospectivo; 524 TF realizados de 1989 a 2000.	6 meses depois do TF	23% (97/415); mediana de 402 dias pos TF (variando, 180 a 3137 dias)	>RC nos pacientes que desenvolveram RAT (p= 0.04) 79% moderada 5% ST resistente
Thurairajah, P.H. et al. 2013⁷	Retrospectivo; 970 TF em adultos de 2000 a 2010.	3 meses depois do TF	11% (103/970), media de 565 dias (mediana, 311 dias; variando, 90-2922 dias)	Sobrevida do enxerto (10 anos) foi 74% na RAT vs 81% na sem RA (p=0.01)
Akamatsu, N. et al. 2006¹	24 LDLT adultos de Janeiro 1996 a Março 2005.	> 6 meses depois LDLT	7% (15 casos) Mediana 302 dias (variando:182-1490)	Sobrevida baseada na imunossupressão: tacrolimus (n=166) vs ciclosporina (n =38) (p< 0.0001)
Florman, S. et al. 2004²	Total de 532 pacientes; mais de 1000 dias de seguimento	33 meses depois TF	8,1% (43) média 1545 ± 441 dias pos-TF. 38 de 43 (88.4%) pacientes com RAT teve episódio de RAP antes de 1000 dias post-TF vs. 295 de 488 pacientes (60.5%) não tiveram RAT (p< 0.01)	Sobrevida paciente por RAT (n=43) foi 81.4% vs 82.0% sem RAT (n=488) (p =ns).
Junge, G. et al. 2005³	1426 TF realizados de 1988 a Abril 2002.	>3 meses depois TF	RA em 5% dos patients. RAT em 79% demonstraram RAP prévia	RC em 3.7%. Sem diferença significativa na sobrevida do paciente (com e sem RAT)
Neil, D.A.H. et al. 2001⁵	Prospectivo; avaliado o atraso no diagnóstico de Bx	> 1 mês pos TF	40.7% (11) RAT. Incidencia em RAT é maior que 25%.	Sem diferença na severidade e RAI p>0.05 (RAP vs RAT); pior prognostico RAT.
Wiesner, R.H. et al. 2006¹¹	9646 TF adultos de Junho de 1995 a Abril 2004	≥ 6 meses pos- TF	RAT independente do fator de risco para perda tardia enxerto (HR=1.99, p<0.001) e morte (HR=1.98, p=0.001)	MMF com TAC e ST diminuem o risco de RAT.

Estudos	Regime de imunossupressão	Terapêutica no epísódio de RAT
Ramji, A. et al. 2002⁶	32 pacientes (33%) estavam diminuidno ST nas 8 semanas anteriores, 15 pacientes (16%) não estavam com ST, 48 (50%) teve a dose de prednisona 5 mg por dia ou menos. 17 pacientes (18%) tinham níveis sub terapêuticos de CSA ou TAC pelo menos uma vez durante as últimas oito semanas: quatro no TAC (≤5 ng / mL) e 13 no grupo CsA (nível ≤100 ng / mL)	73% de episódios RAT foram tratados com pulso intravenoso de ST. Os episódios de rejeição restantes foram tratados com um aumento da prednisona oral ou mudança de agente inibidor da calcineurina (CsA a TAC). 6% de episódios RAT foram ST resistentes e necessária OKT3. RAT tratados com manutenção de ciclosporina, em comparação com o tacrolimus, 28% vs 14%, respectivamente (p = 0,006).
Junge, G. et al. 2005³	N/A	Terapia com bolus de corticóide foi prescrita em 39 pacientes (81%). De todos os doentes com grau de rejeições 0,5, 28% (n = 7) recebeu uma modificação da sua imunossupressão. RA superior ao grau 1, foi tratada com ST terapia em bolus (11%) ou uma modificação da sua imunossupressão (30%).
Florman, S. et al. 2004²	Níveis alvo CsA (ng/dL) foram rotineiramente mantidas pós-TF entre 300 e 400 do primeiro mês, 250 e 350 do segundo e terceiro mês, 200 e 300 entre 3 e 12 meses, e 100 e 200 depois de 1 ano. Níveis alvo TAC (ng/dL) foram rotineiramente mantidas pós-TF entre 15 e 20 no primeiro mês, 10 e 15 entre a segunda e terceira semanas, aproximadamente 10 entre 3 e 12 meses, e entre 5 e 10 depois de 1 ano.	Bolus intravenoso de ST ± reciclagem de ST intravenosa; Durante cinco dias (50 mg, 40 mg, 30 mg, 20 mg, e em seguida, depois mudada para 20 mg por dia por via oral) OKT3 em alguns casos.
Uemura, T. et al. 2008⁹	TAC ou CsA com ST. A disfunção renal ou outra toxicidade a calcineurina receberam azatioprina a 1-2 mg/kg/d (1984-1994) ou MMF em 0,5-2 g/d (1995-2004). ST diminuição foi utilizado em todos os pacientes. Terapia de indução com OKT3 usada somente em doentes com insuficiência renal pré-existente no momento do TF. Níveis alvo CsA (ng/mL) foram rotineiramente mantidas pós-TF entre 250 e 350 no primeiro mês e afunilada para baixo a 100 e 200 depois de 1 ano.	Bolus intravenoso de 1g de metilprednisolona diariamente durante dois dias seguidos por reciclagens de prednisolona. Se a evidência clínica e histológica de rejeição aguda persistente permaneceu, OKT3 ou timoglobulina foi administrada por via intravenosa por um total de sete a 14 dias, seguida por uma biópsia do fígado.
Thurairajah, P.H. et al. 2013⁷	24 pacientes (24%) estavam em monoterapia com um inibidor da calcineurina (21 no TAC e 3 em CsA), 56 pacientes (57%) estavam em dois imunossupressores, com a combinação mais comum que consiste em um antimetabólito e uma CNI (19 azatioprina e TAC, 16 TAC e MMF), 9 pacientes em prednisolona e TAC e 18 pacientes (18%) em um regime triplo-terapia da CNI, antimetabolitos, e corticosteróides.	Pulsos com doses elevadas de corticosteróides prednisolona 200 mg/dia, durante três dias.
Akamatsu, N. et al. 2006¹	ST e TAC estritamente controlados com monitorização terapêutica. Mais de 6 meses depois do LDLT, TAC e CsA foram mantidas a 5 a 10 μg/L e de 100 a 150 μg/L, respectivamente.	Altas doses de metilprednisolona (20 mg/kg por dia), seguido por reciclagem. Os pacientes com rejeição celular esteróide-resistente foram tratados com MMF e OKT3

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