AS ALTERAÇÕES EPITELIAIS INTESTINAIS PROMOVIDAS PELO BYPASS EM Y-DE-ROUX PODEM EXPLICAR MAIOR TENDÊNCIA A DOENÇAS COLÔNICAS EM PACIENTES BARIÁTRICOS?

RESUMO

Racional:

As derivações intestinais revolucionaram o tratamento da obesidade mórbida pela sua viabilidade e resposta sustentada. Porém, estudos experimentais sugerem, após estas derivações, risco maior de câncer de cólon.

Objetivo:

Analisar as alterações histológicas e imunoistológicas que a derivação jejunojejunal possa produzir no jejuno, íleo e cólon ascendente.

Método:

Foram utilizados 24 ratos Wistar machos randomicamente divididos em dois grupos, controle (n=12) e experimento (n=12) e subdivididos em grupos de quatro. Nove semanas após a derivação jejunojejunal procedeu-se a ressecção segmentar do jejuno excluso, íleo terminal e cólon ascendente. Análise histológica focou na espessura da mucosa, altura dos vilos, profundidade das criptas e a imunoistoquímica na expressão do Ki-67 e p53.

Resultados:

Foram encontradas diferenças significativas entre os grupos experimento e controle em relação à espessura da mucosa no jejuno (p=0,011), no íleo (p<0,001) e no cólon (p=0,027). Também houve diferença significativa em relação à altura dos vilos no íleo (p<0,001) e profundidade das criptas no jejuno (p<0,001). Os resultados indicaram que existe diferença significativa entre os grupos em relação à expressão do Ki-67 no cólon (p<0,001). Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos em relação à expressão do Ki-67 no jejuno e no íleo. Na avaliação do P53, foi encontrada coloração nuclear negativa em todos os casos.

Conclusão:

O desvio realizado na derivação gastrojejunal em Y-de-Roux, predispõem efeitos proliferativos epiteliais, causando aumento da espessura da mucosa, altura dos vilos e profundidade das criptas do jejuno, íleo e cólon ascendente.

DESCRITORES:
Bypass jejunoileal; Proteína supressora de tumor p53; Antígeno Ki-67; Obesidade

ABSTRACT

Background:

Intestinal diversions have revolutionized the treatment of morbid obesity due to its viability and sustained response. However, experimental studies suggest, after these derivations, a higher risk of colon cancer.

Aim:

To analyze the histological and immunohistological changes that the jejunojejunal shunt can produce in the jejunum, ileum and ascending colon.

Method:

Twenty-four male Wistar rats were randomly divided into two groups, control (n=12) and experiment (n=12) and subdivided into groups of four. Nine weeks after the jejunojejunal shunt, segmental resection of the excluded jejunum, terminal ileum and ascending colon was performed. Histological analysis focused on the thickness of the mucosa, height of the villi, depth of the crypts and immunohistochemistry in the expression of Ki-67 and p53.

Results:

Significant differences were found between the experiment and control groups in relation to the thickness of the mucosa in the jejunum (p=0.011), in the ileum (p<0.001) and in the colon (p=0.027). There was also a significant difference in relation to the height of the villus in the ileum (p<0.001) and the depth of the crypts in the jejunum (p0.001). The results indicated that there is a significant difference between the groups regarding the expression of Ki-67 in the colon (p<0.001). No significant differences were found between the groups regarding the expression of Ki-67 in the jejunum and ileum. In the P53 evaluation, negative nuclear staining was found in all cases.

Conclusion:

The jejunojejunal deviation performed in the Roux-in-Y gastrojejunal bypass, predispose epithelial proliferative effects, causing an increase in the thickness of the mucosa, height of the villi and depth of the crypts of the jejunum, ileum and ascending colon.

HEADINGS:
Jejunoileal bypass; Tumor suppressor protein p53; Ki-67 antigen; Obesity

Ki-67 no cólon ascendente: A) experimento e B) controle

INTRODUÇÃO

As derivações intestinais revolucionaram o tratamento da obesidade mórbida pela sua viabilidade e resposta sustentada. Porém, estudos experimentais sugerem, após estas derivações, risco maior de câncer de cólon. A redução cirúrgica na área absortiva intestinal produz hiperplasia compensatória do intestino remanescente, a qual é proporcional à extensão do segmento removido. Os eventos subjacentes à esta resposta têm sido, em sua maioria, estudados no intestino de ratos, nos quais a enterectomia parcial aumenta a carcinogênese colorretal. Contudo, diferentemente, fenômenos da adaptação intestinal ocorrem no homem^6,14,15. Procedimentos disabsortivos permitem que quantidade maior de secreção biliopancreática - normalmente absorvida pelo intestino delgado - atinja o intestino grosso^17,30 possibilitando situações anômalas. Os efeitos dos ácidos biliares sobre a carcinogênese no intestino grosso incluem diversos fatores^16,21,26. Contudo, ação importante concentra-se nos ácidos biliares por induzirem a proliferação celular, a qual desempenha papel crítico na carcinogênese dos cólons. Dietas enriquecidas com sais biliares e gordura influenciam positivamente na taxa de expressão do antígeno nuclear de proliferação celular - PCNA, refletindo efeito estimulatório direto sobre os colonócitos⁵. A taxa de proliferação de células crípticas colônicas encontra-se aumentada em pacientes submetidos à derivação jejunoileal para o tratamento de obesidade^2,3,4. A demonstração de que o aumento na concentração fecal de sais biliares pode aumentar a proliferação dos colonócitos é ainda controversa, como também o é, qual a magnitude da alteração metabólica destas células após operações disabsortivas. Ratos Sprague-Dawley submetidos à essa derivação demonstraram 33% de aumento na profundidade das criptas no terço médio dos cólons e no distal, 25%. Após a derivação, as células criptais no terço médio do intestino grosso dobraram, enquanto que no distal triplicaram. Dados existentes demonstram aumento sustentável e substancial na taxa de proliferação celular e adaptação do intestino grosso após a derivação jejunoileal^1,24.

Estudo em modelo animal sugere, após derivações jejunoileais, aumento do risco de câncer de cólon. Ele deve ocorrer devido ao aumento da inibição da apoptose, hiperproliferação das células criptais e hiperplasia das criptas^8,12. Como a hiperplasia colônica decorre deste conjunto de procedimentos, grande número de pacientes jovens e de meia-idade podem estar em risco de desenvolvimento de câncer do intestino grosso. Estes achados podem, no futuro, influenciar diretamente a prática cirúrgica contemporânea.

Após derivação jejunojejunal experimental, o presente estudo tem como objetivos apresentar as alterações histológicas e imunistoquímicas que ocorrem no jejuno, íleo e cólon ascendente.

MÉTODO

O estudo foi realizado no Programa de Pós-Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, Curitiba, PR, Brasil e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição obedecendo-se os princípios éticos em experimentação animal preconizados na Lei Federal 11794 de 08/10/2008.

Foram utilizados 24 ratos Wistar (Rattus novergicus albinus, rodentia mamalia) machos, com peso médio de 347 g divididos em dois grupos de 12 animais: controle e experimento. Ambos os grupos foram subdivididos em três subgrupos de quatro. O ciclo claro-escuro foi mantido artificialmente com períodos de 12 h, a temperatura entre 18-23º C e a umidade relativa do ar foi a própria do ambiente. Os animais receberam água e ração (Nuvilab CR1® Nuvital, Colombo, PR) ad libitum.

Anestesia foi realizada em todos os animais com o uso de cloridrato de quetamina (50-75 mg/kg) e xilazina (5-10 mg/kg) pela via subcutânea. Após tricotomia do abdome foi realizada incisão abdominal mediana com aproximadamente 3 cm de extensão. O intestino delgado foi exposto e medido na sua totalidade. Realizou-se derivação jejunojejunal através da anastomose laterolateral entre o intestino à 10 cm do ângulo duodenojejunal e o segmento do jejuno localizado à 60 cm da válvula ileocecal (Figura 1). As suturas intestinais foram realizadas com fios cirúrgicos de polipropileno 5-0 em plano único. Após, as alças intestinais foram re-introduzidas e a cavidade fechada por planos. Os ratos do grupo controle não foram submetidos à anastomose, mas somente à laparotomia e manipulação da cavidade.

FIGURA 1
Derivação jejunojejunal através da anastomose laterolateral à 10 cm da flexura duodenojejunal (Treitz) até à anastomose laterolateral à 60 cm da válvula ileocecal

No pós-operatório, a analgesia foi realizada com aplicação intramuscular de buprenorfina na dose 0,01 a 0,05 mg/kg. A morte foi realizada em nove semanas por inalação de dióxido de carbono12 e, após, o animal colocado em decúbito dorsal com fixação das patas por meio de elástico. Procedeu-se re-laparotomia mediana com exposição das alças intestinais. O jejuno excluso, o íleo terminal e o cólon ascendente foram preparados através de irrigação de sua luz com solução fisiológica para remoção dos resíduos fecais. Em seguida, foi instilada por cateter flexível solução fixadora de formalina a 10%. Após este preparo, procedeu-se ressecção segmentar do jejuno excluso, íleo terminal e cólon ascendente. No grupo controle realizou-se laparotomia com identificação dos segmentos intestinais e preparação idêntica ao grupo experimento para, depois, ser efetuada ressecção segmentar do jejuno proximal, íleo terminal e cólon ascendente.

No estudo histológico, os cortes para análise morfométrica foram corados por H&E analisando-se a espessura da mucosa, altura dos vilos e profundidade das criptas. A medição foi realizada através do software Dino-Capture 2.0 previamente calibrado e, de cada caso, foram medidas três áreas representativas. Cortes para imunoistoquímica foram submetidos aos seguintes anticorpos: p53 - clone SP-5 (Cell Marque, Rocklin, EUA), pré-diluído, incubado por 1 h e Ki-67 - clone SP-6 (BioSB, Santa Barbara, EUA), diluição 1:500, incubado por 1 h. A detecção foi realizada com sistema MACH4 (Biocare, Concord, EUA) com cromógeno DAB e contracoloração com hematoxilina. Controles externos positivos e negativos foram realizados em conjunto. Para análise das reações ao p53, foi considerada positiva coloração nuclear. As lâminas foram escaneadas em objetiva panorâmina (40x) e, em caso de negatividade, em 10 campos de 400x. Para as reações do Ki-67, foram contadas 200 células epiteliais da mucosa por toda a sua espessura e registrado o percentual de células positivas.

Análise estatística

Os resultados obtidos no estudo foram descritos por médias, medianas, valores mínimos, valores máximos e desvios-padrão das três medidas efetuadas em cada unidade de observação. Para a comparação entre os grupos experimento e controle, foi considerado o teste não-paramétrico de Mann- Whitney. Valores de p<0,05 indicaram significância estatística. Os dados foram analisados com o programa Statistica v.8.0. 40. Na avaliação do p53, foi encontrada coloração nuclear negativa em todos os casos. Assim, não foi efetuada análise estatística para esta variável.

RESULTADOS

Espessura da mucosa, altura dos vilos e profundidade das criptas

Para cada uma das variáveis histológicas testou-se a hipótese nula de que a média no grupo experimento era igual à do grupo controle vs. a hipótese alternativa de médias diferentes.

Na espessura da mucosa verificaram-se diferenças significativas; observou-se que, nos três locais, a média do grupo experimento era maior que a do controle com relação ao jejuno (p=0,011), íleo (p=0,001) e cólon (p=0,027, Tabela 1).

TABELA 1
Avaliação da espessura da mucosa do jejuno, íleo e cólon nos grupos experimento e controle

Variável Espessura da mucosa	Grupo	n	Média	Mediana	Mínimo	Máximo	Desvio-padrão	p
Jejuno	Controle	12	477,9	470,3	424,0	588,7	43,0	0,011
	Experimento	12	590,4	506,3	436,0	777,0	126,2
Íleo	Controle	12	417,5	398,8	378,0	515,7	42,3	<0,001
	Experimento	12	528,1	522,7	420,0	53,9,0	52,0
Cólon	Controle	12	212,5	205,7	182,7	274,7	26,7	0,027
	Experimento	12	240,9	241,0	158,7	279,7	31,8

Com relação à altura dos vilos, verificou-se diferença significativa quando comparados o íleo ao grupo controle (p<0,001), com média do grupo experimento maior que a do controle (Tabela 2).

TABELA 2
Avaliação da altura dos vilos do jejuno e do íleo nos grupos experimento e controle

Variável Altura dos vilos	Grupo	n	Média	Mediana	Mínimo	Máximo	Desvio-padrão	p
Jejuno	Controle	12	316,8	303,7	275,7	372,3	35,2	0,145
	Experimento	12	351,3	356,8	256,0	444,7	69,9
Íleo	Controle	12	221,1	219,0	185,0	278,0	32,8	<0,001
	Experimento	12	314,8	309,7	240,3	372,3	37,8

Com relação à profundidade das criptas, verificou-se diferença significativa quando comparados o jejuno ao grupo controle (p<0,001), com média do grupo experimento maior que a do controle (Tabela 3).

TABELA 3
Avaliação da profundidade das criptas do jejuno e do íleo nos grupos experimento e controle

Variável Profundidade das criptas	Grupo	n	Média	Mediana	Mínimo	Máximo	Desvio-padrão	p
Jejuno	Controle	12	134,4	125,0	96,3	215,3	30,6	<0,001
	Experimento	12	239,1	232,7	152,3	347,3	59,8
Íleo	Controle	12	196,6	198,0	117,7	251,7	39,1	0,280
	Experimento	12	213,2	219,8	150,0	266,7	34,0

Considerando-se a expressão do Ki-67 em cada local de avaliação e as diferenças entre os locais, testou-se a hipótese nula de que as médias eram iguais para os dois grupos, vs. a hipótese alternativa de médias diferentes (Tabela 4, Figura 2). Os resultados indicaram que existe diferença significativa entre os grupos em relação à expressão do Ki-67 no cólon (p<0,001) com expressão média maior do grupo controle do que no grupo experimento (médias 49,67 e 40,92, respectivamente). Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos em relação à expressão de Ki-67 no jejuno e no íleo.

TABELA 4
Expressão do Ki-67 do jejuno, do íleo e do cólon nos grupos experimento e controle

Variável	Grupo	n	Média	Mediana	Mínimo	Máximo	Desvio-padrão	p
Jejuno	Controle	12	40,92	39,50	35,00	52,00	4,93	<0,001
	Experimento	12	49,67	49,50	47,00	52,00	1,72
Íleo	Controle	12	83,50	84,50	75,00	89,00	4,64	0,307
	Experimento	12	58,00	85,00	82,00	87,00	1,54
Cólon	Controle	12	87,00	86,00	78,00	94,00	4,31	0,142
	Experimento	12	84,92	85,00	83,00	89,00	1,73

FIGURA 2
Marcação comparada pela imunoistoquímica com Ki-67, com letras na figura representando respectivamente grupo experimento e controle: A e D) jejuno excluso; B e E) íleo terminal; C e F) cólon ascendente

Na avaliação do p53, foi encontrada coloração nuclear negativa em todos os casos. Sendo assim, não foi efetuada análise estatística para esta variável.

DISCUSSÃO

A derivação jejunoileal é modalidade de operação disabsortiva que apresenta baixa complexidade em sua realização em ratos. Scudamore, C.H. e Freeman, H.J.²⁸ realizaram a anastomose da derivação jejunoileal em 35 ratos Wistar à 35 cm da válvula ileocecal; entretanto, o local da secção do jejuno foi à 5 cm da flexura duodenojejunal para resultar em disabsorção de 50%. Na presente pesquisa a anastomose jejunojejunal foi realizada com o jejuno à 10 cm da flexura duodenojejunal e com o jejuno à 60 cm da válvula ileocecal, para avaliar as alterações histológicas após realização dessa anastomose, que também é utilizada na derivação gastrojejunal em Y-de-Roux em seres humanos. A diferença da distância no local da secção jejunal referida nos trabalhos provavelmente deve-se à diferença de peso dos animais; os ratos utilizados por Scudamore, C.H.e Freeman, H.J.²⁸ pesavam entre 140-160 g e neste estudo foi, em média, de 347 g.

Xu et al.³⁶ descreveram modelo experimental de derivação gástrica em ratos. Ambos os princípios fisiológicos que fundamentam as operações bariátricas foram utilizados: restrição e disabsorção. É reprodução mais fiel do mais frequente procedimento usado para o tratamento da obesidade em humanos; entretanto, devido à sua complexidade e à indisponibilidade em nosso meio de materiais de grampeamento mecânico para anastomoses, ele não foi utilizado no presente experimento.

Dentre os métodos para estudo das alterações morfológicas da mucosa colônica, quando expostas à maior exposição aos sais biliares, encontram-se: análise histológica simples^7,18,20, contagem da produção de tumores em intestino delgado e grosso submetidos à indução com carcinógeno^6,13,28, e histologia das criptas^6,34. Deve-se ressaltar a relação evidente entre o metabolismo dos sais biliares e a alteração da dinâmica do epitélio colônico. Estudos^{2,6,16,22,28,33,35,37}, já relataram que as operações disabsortivas exercem efeitos proliferativos sobre a mucosa colônica. Outros^13,29,30 já discordam. Neste estudo não foi observado aumento significativo da proliferação celular no cólon ascendente do grupo experimento após derivação jejunojejunal. Já Sainsbury et al.²⁷ estudaram pacientes obesos submetidos ao bypass gástrico em Y-de-Roux e controles normais de IMC. Biópsias retais foram coletadas antes e seis meses após o procedimento. Antes dele os pacientes obesos tinham maior contagem de mitose de células epiteliais retais (aumentada em 73%, p<0,01), maior área de cripta (aumentada em 36%, p<0,01) e a ramificação das criptas era mais do que o dobro da comum em comparação com controles. No entanto, inesperadamente, após bypass gástrico com a significativa perda de peso resultante houve aumento adicional na mitose (75% maior que no pré-operatório, p=0,001) e diminuição na apoptose (p=0,033).

A importância da relação entre a proliferação celular e a carcinogênese é enfatizada^25,33. Ela já foi avaliada em pacientes com história médica prévia de um ou mais tumores colônicos. Tumores de 106 cólons sigmóide e 130 do ascendente de 246 pacientes foram submetidos à análise de marcação pelo Ki-67 para avaliação de proliferação. Os autores relataram que os pacientes com índices de marcação mais altos no terço superior em mucosa aparentemente normal do sigmóide - mas não no ascendente - tiveram com significância estatística mais tumores na colonoscopia de controle realizada dois anos após. Eles concluíram que os altos índices de marcação do Ki-67 no terço médio de mucosa de aparência normal do sigmóide indicam alto risco para o câncer colorretal. Segundo o modelo proposto por Fearon e Volgestein⁹, a carcinogênese colorretal inicia-se a partir de alterações proliferativas, e subsequentemente surgem alterações estruturais da mucosa. O papel desempenhado pela proliferação celular na transformação maligna e no subsequente crescimento dos tumores colorretais é complexa^11,23. Este estudo não pôde afirmar indícios de carcinogênese, pois o p53 utilizado como marcador tumoral foi negativo em todos os casos e a proliferação celular no cólon ascendente foi menor no grupo experimento do que no controle.

A avaliação da proliferação celular é baseada na taxa de produção de células crípticas por vários métodos^2,10,19. Neste estudo utilizou-se o Ki-67 para essa proliferação e observou-se que não houve diferenças significativas entre os grupos em relação à expressão deste marcador no jejuno e no íleo. No cólon houve diferença significativa entre os grupos em relação à expressão do Ki-67. Este resultado sugere que a anastomose jejunojejunal, que é realizada na derivação gastrojejunal em Y-de-Roux mantendo alça comum mais longa, sofre menor agressão dos efeitos proliferativos da bile e menor exposição aos sais biliares do que as derivações jejunoileais que apresentam alça comum mais curtas.

Sylvan et al.³⁰ avaliaram o risco de câncer colorretal após derivação jejunoileal em 30 mulheres operadas entre 11 e 17 anos antes. As biópsias foram retiradas do ceco, cólon ascendente, transverso, descendente, sigmóide e reto. Estas amostras foram submetidas à avaliação histológica e à análise de 49 anormalidades no DNA por citometria de fluxo. Os resultados não demonstraram aumento da atividade proliferativa da mucosa colônica do grupo submetido à operação. Nos trabalhos com animais, os períodos entre o procedimento cirúrgico e o sacrifício variaram amplamente: 32 semanas¹³, 30 semanas⁶ e apenas seis semanas²⁸. Apesar da diversidade de tempo, Kozoni et al.¹⁶ consideraram quatro semanas como o período correspondente aos estágios iniciais da carcinogênese. Diferentemente do estudo de Teixeira³¹, estes autores avaliaram a proliferação e apoptose das células epiteliais colônicas após instilação retal de ácido litocólico; relataram aumento do comprimento das criptas comparadas com as do grupo controle. Aqui neste estudo o período de nove semanas entre o procedimento cirúrgico e a morte dos animais foi escolhido por ter sido demonstrado através de referências que ele é suficiente para avaliar a presença de alterações histológicas relacionadas ao procedimento.

O lado direito dos cólons (ceco e cólon ascendente) é o mais suscetível aos efeitos proliferativos da bile por estar mais exposto aos sais biliares^32,34. Com base na resistência do ceco à indução de câncer, quando comparado aos outros segmentos colônicos, levantou-se a hipótese da analogia dele com o apêndice humano. Por estes motivos, em outro estudo³¹ o segmento escolhido para a análise da atividade proliferativa foi o cólon ascendente, o que também motivou sua aplicação nesta pesquisa.

Marcadores teciduais precisos possibilitam correlação com suscetibilidade da neoplasia a terapêuticos adjuvantes, fato ainda não estabelecidos.

A limitação deste estudo é que, na realidade, inexiste marcador tumoral sérico ou tecidual ideal. A identificação de marcadores tumorais eficientes possibilitará o estabelecimento de aperfeiçoado patamar no tratamento dos pacientes portadores de neoplasias malignas colorretais. Enquanto marcadores mais específicos não existirem e a esperança é que venham a surgir em futuro próximo, o entendimento e a racional utilização dos marcadores disponíveis atualmente podem possibilitar alcançar resultados superiores na terapêutica dos tumores de cólon e de reto.

CONCLUSÕES

O desvio jejunojejunal realizado na derivação gastrojejunal em Y-de-Roux, predispõem efeitos proliferativos causando aumento da espessura da mucosa, altura dos vilos e profundidade das criptas do jejuno, íleo e cólon ascendente

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• Financiamento:

  Este estudo foi financiado em parte pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.

• Mensagem central

  A gastroplastia em Y-de-Roux como opção para tratamento cirúrgico da obesidade predispõe ao surgimento de doenças colônicas.

• Perspectivas

  Estudo experimental em ratos submetidos à derivação gastrojejunal em Y-de-Roux tiveram comprovadas alterações epiteliais do jejuno, íleo e cólon ascendente. Foram efeitos proliferativos causando aumento da espessura da mucosa, altura dos vilos e profundidade das criptas do jejuno, íleo e cólon ascendente. Os procedimentos de má absorção causam redução significativa da absorção intestinal e permitem que a secreção pancreática e sais biliares, que normalmente seriam absorvidos pelo intestino delgado, atinjam o intestino grosso. Estes sais são considerados co-fatores na carcinogênese do cólon, e outro efeito importante é a indução da proliferação celular, que desempenha papel conhecido no fenômeno carcinogênico

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Mar 2021
• Data do Fascículo
  2020

Histórico

• Recebido
  17 Jul 2020
• Aceito
  22 Set 2020