PROTOCOLO DE TRANSPLANTE HEPÁTICO PARA METÁSTASE COLORRETAL IRRESSECÁVEL

RESUMO - RACIONAL:

O câncer colorretal é a terceira neoplasia mais frequente e metade dos pacientes desenvolvem metástase hepática. O melhor fator prognóstico na metástase hepática de câncer colorretal (MHCCR) é a possibilidade de ressecção com margens livres, porém a maioria permanece irressecável. O racional em realizar transplante hepático (TH) em pacientes portadores de MHCCR está na ampliação do número de pacientes ressecáveis através de uma hepatectomia total.

OBJETIVO:

Apresentar protocolo brasileiro para realização de transplante hepático em pacientes com MHCCR irressecável.

MÉTODO:

O protocolo foi realizado por duas instituições com grande volume de ressecções e transplantes hepáticos no Brasil, baseado no trabalho realizado pela Universidade de Oslo. A elaboração foi dividida em 4 etapas.

RESULTADO:

É apresentada proposta de protocolo para esta doença a ser validada na aplicação clínica.

CONCLUSÃO:

Foi possível elaborar protocolo de transplante hepático para MHCCR irressecável a fim de uniformizar o tratamento e melhor avaliar os resultados cirúrgicos.

DESCRITORES:
Transplante; Transplante de Fígado; Neoplasias Colorretais; Metástase.

ABSTRACT - BACKGROUND:

Colorectal cancer (CRC) is the third most common neoplasm, and half of the patients with CRC develop liver metastasis. The best prognostic factor for colorectal liver metastasis (CRLM) is the possibility of performing a resection with free margins; however, most of them remain unresectable. The justification for performing liver transplantation (LT) in patients with CRLM regards an increase in the number of resectable patients by performing total hepatectomy.

AIM:

The aim of this study was to provide a Brazilian protocol for LT in patients with unresectable CRLM.

METHOD:

The protocol was carried out by two Brazilian institutions, which perform a large volume of resections and LTs, based on the study carried out at the University of Oslo. The elaboration of the protocol was conducted in four stages.

RESULT:

A protocol proposal for this disease is presented, which needs to be validated for clinical use.

CONCLUSION:

The development of an LT protocol for unresectable CRLM aims to standardize the treatment and to enable a better evaluation of surgical results.

HEADINGS:
Transplantation; Liver Transplantation; Colorectal Neoplasms; Neoplasm Metastasis

INTRODUÇÃO

O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia mais frequente em ambos os gêneros. No momento do seu diagnóstico, cerca de 25% dos pacientes apresentam metástase e o fígado é o órgão mais acometido (80% dos casos). Estima-se que metade dos doentes desenvolverão metástase hepática no curso de sua doença^13,14.

Atualmente, o tratamento do CCR metastático (estádio IV) se baseia em uma abordagem multidisciplinar e multimodal^13,18. O melhor fator prognóstico nos portadores de metástase hepática (MHCCR) é a possibilidade de ressecção cirúrgica com margens livres¹⁴. Neste contexto, a hepatectomia se tornou o principal pilar no tratamento da MHCCR, possibilitando sobrevida global entre 30-55% em cinco anos e 20-25% em 10 anos^1,7,14,18. Várias estratégias têm sido utilizadas para ampliar a possibilidade de ressecção com remanescente hepático adequado, tais como técnicas de preservação do parênquima, embolização da veia porta, ressecção hepática em dois tempose o ALLPS (“Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy”). No entanto, mesmo utilizando estas estratégias, a maioria dos pacientes portadores de MHCCR permanecem irressecáveis do ponto de vista funcional ou anatômico²⁰.

O racional em realizar transplante hepático (TH) em pacientes portadores de MHCCR está na ampliação do número de pacientes ressecáveis através de hepatectomia total. No entanto, o TH para MHCCR foi considerado contraindicação absoluta pelos resultados inaceitáveis obtidos antes de 1995. A experiência inicial foi relatada pelo European Liver Transplant Registry (ELTR), com taxas de sobrevida de 62% em 1 ano e 18% em 5 anos⁵. Vale ressaltar que, no final da década de 80 e início da década de 90, tanto os resultados perioperatórios do TH quanto os quimioterápicos disponíveis para tratamento do CCR justificam esses resultados negativos. Os resultados ruins em panorama de escassez de órgãos culminaram no abandono do TH para MHCCR^8,12. Baseado nos dados existentes, a atual recomendação da ILTS (International Liver Transplant Society) é realizar o transplante para MHCCR desde que exista protocolo específico¹¹.

O objetivo deste estudo foi apresentar proposta de protocolo para guiar o uso clínico do TH na MHCCR. Essa proposta necessita ser validada em estudos posteriores.

MÉTODOS

O protocolo foi realizado por dois centros com grande volume de ressecções e transplantes hepáticos no Brasil - Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) e Hospital Adventista Silvestre/Hospital São Lucas. A elaboração foi dividida em quatro etapas.

Na primeira etapa foi realizado levantamento dos principais estudos sobre TH em MHCCR até o presente momento. Na segunda, um esboço do protocolo foi realizado pelos dois primeiros autores e pelo último autor baseado no trabalho realizado na Universidade de Oslo^4,9. Na terceira, 10 especialistas elaboraram a versão final adaptada à realidade brasileira. Na última etapa do processo foi enviado o trabalho final para aprovação do Sistema Nacional de Transplantes (SNT), vinculado ao Ministério da Saúde.

Serão selecionados centros brasileiros para inclusão no projeto de pesquisa multicêntrico. Um total de 30 pacientes serão incluídos no protocolo de pesquisa, encaminhados via SNT. Os dados pré-operatórios, intra-operatórios e pós-operatórios serão armazenados prospectivamente na plataforma REDCap¹⁰. Os dados demográficos e pré-operatórios incluírão idade, sexo, IMC, performance clínica, comorbidades, exames laboratoriais, exames de estadiamento, tamanho e número de tumores, realização de quimioterapia prévia, resposta à quimioterapia, anatomopatológico do tumor primário, tempo entre diagnóstico do CRC e o TH e tipo de TH (cadavérico ou intervivo). Serão analisados também o número de pacientes encaminhados para avaliação da indicação de TH, número de pacientes efetivamente listados (critérios preenchidos) e pacientes excluídos pré-transplante (perda de critério). Nos pacientes transplantados será analisado: sobrevida livre de doença e sobrevida global após 1, 3 e 5 anos; protocolo de imunossupressão; episódios de rejeição e necessidade de retransplante.

RESULTADOS

A Figura 1 mostra o manuseio proposto pelos autores através da criação de um protocolo do TH para MHCCR (Figura 1). A Figura 2 mostra o documento do SNT a ser preenchido para solicitação de situação especial para metástase colorretal irressecável (Figura 2).

Figura 1 -
Protocolo criado pelos autores para uso em transplantes hepáticos no tratamento da metástase hepática colorretal irressecável

Figura 2 -
Documento do Sistema Nacional de Transplantes (SNT) a ser preenchido para solicitação de situação especial para metástase colorretal irressecável

DISCUSSÃO

Nas últimas duas décadas houve progresso na sobrevida após TH em 20-30%, melhorias nos exames de imagem e introdução de imunossupressores com ação antineoplásica (inibidores do mTOR)^15,17. Esta evolução técnica aliada ao peculiar panorama de transplantes na Noruega, onde há mais doadores de órgãos do que receptores em lista, proporcionou o cenário ideal para retomar a utilização do TH nas MHCCR. No estudo SECA I, entre 2006 e 2011 na Universidade de Oslo, 21 pacientes foram submetidos a TH para MHCCR; os principais critérios de inclusão na época foram: boa performance clínica (ECOG 0 ou 1), ressecção completa do tumor primário e o mínimo de seis semanas de quimioterapia. Os autores obtiveram sobrevida global de 60% em cinco anos e identificaram quatro variáveis clínicas associadas a pior prognóstico (critérios de Oslo): diâmetro do tumor >5.5 cm, CEA >80 ng/ml, intervalo entre ressecção e TH <2 anos e progressão da doença em vigência de quimioterapia⁹.

O mesmo grupo de Oslo deu continuidade à investigação do TH na MHCCR com o estudo SECA II. Entre 2012 e 2016, 15 pacientes foram transplantados com critérios restritivos a fim de se obter resultado semelhante às outras causas de TH. Uma série de critérios foram incluídos para a realização do TH como os critérios de Oslo, irressecabilidade por hepatectomia parcial, resposta radiológica dos tumores após quimioterapia. Os autores obtiveram sobrevida global de 100% em um ano, 83% em três anos e 83% em cinco anos. A sobrevida livre de doença obtida em um ano foi de 53%, em dois anos de 44% e em três anos de 35%. O principal sítio de recidiva foi pulmonar, sendo a maioria passível de ressecção; portanto, apesar das altas taxas de recorrência, pouca influência teve na sobrevida dos pacientes⁴.

Esses dois estudos noruegueses são marcantes e importantes pilares no chamado “Transplant Oncology”, termo utilizado para denominar o TH como método de tratamento para neoplasias hepatobiliopancreáticas. Recentemente, múltiplos centros na Europa e EUA iniciaram TH para MHCCR^11,19. Fernandes et al. realizaram, de forma pioneira, o primeiro TH com doador vivo na América Latina em paciente portador de MHCCR, dentro dos critérios de Oslo⁶.

A exclusão do transplante nos casos de tumor de cólon direito e/ou presença de BRAF positivo é um tema a ser discutido. BRAF positivo (mutado) é considerado um fator de risco e com pior resultado após o transplante. Os tumores de cólon direito também apresentam pior prognóstico, justamente por apresentarem maior frequência de BRAF positivo¹⁶. Os atuais estudos clínicos em andamento são heterogêneos quanto a estes itens e, portanto, optamos por manter em nosso protocolo até maiores evidências. Na Noruega (NCT01479608, NCT02215889, NCT03494946) e na Alemanha (NCT03488953), os estudos não adotam estes critérios para exclusão; na França (NCT02597348), Canadá (NCT02864485) e Itália (NCT03803436), BRAF positivo é um critério de exclusão^3,11.

O protocolo ora apresentado está em processo de regulamentação pelo SNT para vigência em todo o território nacional².

CONCLUSÃO

Foi elaborado protocolo de transplante hepático para metástase colorretal irressecável a fim de uniformizar o tratamento e melhor avaliar os resultados cirúrgicos, de sobrevida livre de doença e da sobrevida global desses pacientes.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem de modo especial a Eduardo Fernandes e Pål-Dag Line, os quais foram a base para realização deste trabalho.

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  Como citar esse artigo: Ernani L, Fernandes ESM, Martino RB, Coelho FF, Mello FPT, Andrade R, Pimentel LS, Haddad LBP, Herman P, Andraus W, D’Albuquerque LAC. Protocolo de transplante hepático para metástase colorretal irressecável. ABCD Arq Bras Cir Dig. 2021;34(4):e1625. https://doi.org//10.1590/0102-672020210002e1625

• Financiamento: Não

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Jan 2022
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  20 Dez 2020
• Aceito
  25 Abr 2021