Granuloma anular: distribuição tecidual dos dendrócitos dérmicos fator XIIIa+, das células dérmicas trombomodulina+ e de macrófagos CD68+

Granuloma annulare: tissue distribution of factor XIIIa+ dermal dendrocytes, thrombomodulin+ dermal cells and CD68+ macrophages

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

Granuloma Anular: distribuição tecidual dos dendrócitos dérmicos fator XIIIa⁺, das células dérmicas trombomodulina⁺ e de macrófagos CD68+^*

Granuloma Annulare: tissue distribution of factor XIIIa⁺ dermal dendrocytes, thrombomodulin⁺ dermal cells and CD68⁺ macrophages^*

Claudia Regina Wanderley Soub^I; Mayra Carrijo Rochael^II; Tullia Cuzzi^III

^IMestre em Dermatologia, Departamento de Dermatologia da Universidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, Brasil

^IIProfessora Adjunta do Departamento de Patologia da Universidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, Brasil

^IIIPesquisadora Associada do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro; Professora Adjunta do Departamento de Patologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: Um subgrupo de células dérmicas relacionado a macrófagos expressa o fator pró-coagulante XIIIa enquanto outro subgrupo expressa o co-fator anticoagulante trombomodulina. Esses tipos celulares podem estar envolvidos em eventos de inflamação e reparo tecidual.

OBJETIVOS: Investigar a participação de células dérmicas fator XIIIa⁺ e de células dérmicas trombomodulina⁺ (TM) no quadro histopatológico do granuloma anular que se caracteriza por necrobiose do colágeno e presença de infiltrado de macrófagos.

MATERIAIS E MÉTODOS: O quadro histopatológico do granuloma anular observado em 23 fragmentos da pele obtida pela biópsia foi classificado de acordo com a presença de degeneração completa ou incompleta do colágeno e distribuição do infiltrado inflamatório. Dendrócitos dérmicos fator XIIIa⁺ e células dérmicas trombomodulina⁺ foram reconhecidos por meio de anticorpos próprios aplicados em protocolos de imuno-histoquímica; um marcador para macrófagos (CD68) também foi utilizado. Observou-se a distribuição dos subtipos celulares distintos, bem como realizou-se análise semiquantitativa.

RESULTADOS: Dendrócitos fator XIIIa⁺ foram escassamente detectados, enquanto células trombomodulina⁺ e CD68⁺ representaram considerável proporção do infiltrado celular, observadas na posição periférica (arranjo em paliçada), entre fibras colágenas degeneradas ou mesmo difusamente distribuídas. Houve tendência de associação da semiquantificação alta de células trombomodulina⁺ com a semiquantificação baixa de dendrócitos fator XIIIa⁺ e com o tipo histológico II. Hiperplasia de dendrócitos dérmicos ao redor da lesão foi observada.

CONCLUSÃO: A diferente distribuição tecidual de células fator XIIIa⁺ e TM⁺ pode refletir suas participações distintas e complementares no reparo do tecido dérmico e no processo evolutivo da lesão no granuloma anular.

Palavras-chave: fator XIIIa; granuloma anular; trombomodulina.

SUMMARY

BACKGROUND: A subgroup of macrophage related dermal cells expresses the pro-coagulation factor XIIIa, while others express the anti-coagulation cofactor thrombomodulin. These cells can be involved in inflammatory and reparative tissue events.

OBJETIVES: We investigated the participation of factor XIIIa⁺ dermal cells and thrombomodulin⁺ (TM⁺) dermal cells in the histopathological picture of granuloma annulare which is characterized by collagen necrobiosis and macrophagic infiltrate.

METHODS: The histopathological picture of granuloma annulare observed in 23 skin biopsies was classified according to presence of complete or incomplete collagen degeneration and distribution of dermal infiltrate. Factor XIIIa⁺ dermal dendrocytes and thrombomodulin⁺ dermal cells were recognized by specific antibodies applied in immunohistochemical protocols; a macrophage marker (CD68) was also used. Distribution of distinct cell subsets were observed and semiquantitative analysis performed.

RESULTS: Factor XIIIa⁺ dendrocytes were rarely detected in the lesion while thrombomodulin⁺ and CD68⁺ cells represented a considerable part of cell infiltrate. They were seen at its periphery (palisade arrangement), among degenerated collagen or diffusely distributed. A tendency was noted for association between higher semiquantification of thrombomodulin⁺ cells and both lower semiquantification of FXIIIa⁺ dendrocytes and histological type II. Dermal dendrocyte hyperplasia around the lesion was detected.

CONCLUSION: The different tissue distribution of the FXIIIa⁺ cells and TM⁺ cells could reflect their distinct and complementary roles in the recovery of dermal tissue and in the lesion evolutive process in granuloma annulare.

Keywords: factor XIIIa; granuloma annulare; thrombomodulin.

INTRODUÇÃO

O granuloma anular constitui um distúrbio inflamatório da pele de etiologia desconhecida, caracterizado por um número variado de pápulas não pruríticas que freqüentemente coalescem de forma anular. O quadro histológico é caracterizado pela presença de necrobiose completa ou incompleta do colágeno associada a um infiltrado inflamatório particularmente representado por macrófagos que se colocam entre e ao redor de fibras colágenas degeneradas.

Os eventos fisiopatológicos que levam à formação do granuloma necrobiótico são desconhecidos.¹ Existem diversas teorias quanto aos processos semelhantes à vasculite mediados por imunocomplexos,^1,2 reação de hipersensibilidade a um antígeno desconhecido³ e nível funcional de neutrófilos e monócitos^.4,5 Em 1994, Ahmed et al.⁶ relataram um estudo sobre biópsias de lesões granulomatosas, sugerindo a participação ativa da interleucina (IL-6) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) na continuação dos granulomas.

Foi reconhecido que a derme humana normal apresenta diversos subconjuntos de células que se distinguem por seu imunofenótipo e que são histogeneticamente relacionadas aos macrófagos. Um subgrupo dessas células é chamado de dendrócitos dérmicos e expressa o fator de pró-coagulação XIIIa (FXIIIa).^7,8 Essas células apresentam morfologia dendrítica, são localizadas na derme papilar e ao redor dos vasos⁸ e têm participação na apresentação antigênica,^7,8 na fagocitose,⁷ na regulação da síntese de colágeno⁹ e na hemostasia dérmica.¹⁰ Por outro lado, as células dérmicas que expressam o co-fator anticoagulação trombomodulina (TM) foram descritas na pele humana normal e psoriática.¹¹ Na pele normal, as células dérmicas TM⁺ estão presentes em pequena quantidade e localizadas principalmente ao redor dos vasos;¹¹ o co-fator também é detectado em células endoteliais, nas quais o antígeno foi inicialmente descrito,^12,13 e nos queratinócitos suprabasais. O papel funcional da molécula de TM na pele ainda não foi totalmente estabelecido; entretanto, é sabido que as vias de coagulação e anticoagulação estão relacionadas com os eventos inflamatórios.

Este estudo teve por objetivo avaliar a participação de três subtipos diferentes de células dérmicas no infiltrado celular que compõe o quadro histopatológico do granuloma anular. Seu foco principal concentrou-se nas células caracterizadas pela expressão de um fator pró-coagulação (células FXIIIa⁺) e nas células caracterizadas pela expressão de uma molécula anticoagulante (células TM⁺). Um marcador para macrófagos, o anticorpo CD68, também foi aplicado nas amostras histológicas.

MATERIAIS E MÉTODOS

Biópsias - Vinte e três biópsias de pele com diagnóstico histológico de granuloma anular foram estudadas. As amostras, obtidas do Departamento de Patologia da Universidade Federal Fluminense, foram fixadas em formalina a 10%, embebidas em parafina e processadas pelos métodos histológicos de rotina. A classificação histológica sugerida por Sánchez, Barea & Contreras¹⁴ foi aplicada de modo que três casos (13%) corresponderam ao tipo I (degeneração colágena completa em amplo foco central circundado por macrófagos e outras células periféricas em paliçada); 14 casos (60,9%) corresponderam ao tipo II (pequenos focos de degeneração colágena incompleta associados a um infiltrado intersticial de macrófagos); e seis casos (26,1%) foram classificados como tipo III (características histológicas mistas).

Anticorpos primários - Anticorpos contra FXIIIa (Calbiochem Novabiochem Co, 1/200 v/v dilution), TM (DAKO, 1/50 v/v dilution) e CD68 (DAKO, 1/50 v/v dilution) foram utilizados, e todos eles reagiram com os cortes histológicos a 4°C overnight.

Coloração imuno-histoquímica - Os cortes de tecido (4mm de espessura) foram montados em lâminas histológicas de vidro cobertas com silano, desparafinizados em xilol e re-hidratados por soluções graduadas de etanol. Para a coloração do anticorpo CD68, os cortes de tecido foram tratados em um forno de microondas (720W) por cinco minutos, e as lâminas de vidro foram cobertas com solução tampão de citrato - pH 6. Para as reações de anticorpos antiTM e CD68, a peroxidase endógena foi bloqueada com uma solução de peróxido de hidrogênio/metanol a 1% previamente à inibição das ligações inespecíficas de imunoglobulinas com o uso de soro normal ou albumina bovina, respectivamente. Após a incubação com os anticorpos primários, os cortes foram submetidos à reação com anticorpo anticamundongo biotinilado de cavalo e com o complexo avidina-biotina-peroxidase, por 30 minutos cada (Vector Laboratory). Ainda em relação a esses dois anticorpos, a atividade peroxidase foi revelada por diaminobenzidina (Sigma Chemical Co). Para a coloração com anticorpo anti-FXIIIa, os cortes foram incubados a 37°C por 10 minutos em solução de tripsina (Sigma Chemical Co). Após inibição com soro normal de cabra por 40 minutos, os cortes foram sobrepostos com o anticorpo primário e subseqüentemente com anticorpo biotinilado de cabra anti-coelho e com conjugado avidina-biotina-fosfatase alcalina, 40 minutos cada (Vector Laboratory). A atividade enzimática foi revelada por corante vermelho fast red TR/naftol (Sigma). Foram executadas diluições de soro normal, anticorpos biotinilados e complexos avidina-biotina-peroxidase ou fosfatase alcalina de acordo com as instruções do fabricante. Foi utilizada uma solução salina tamponada em fosfato (20mM, pH 7,0) para diluir os anticorpos antiTM e antiFXIIIa e para lavar os cortes sempre que necessário. O anticorpo CD68 foi diluído em albumina bovina a 1%. Todas as etapas foram executadas em temperatura ambiente, salvo como acima especificado. Os cortes histológicos foram submetidos à contracoloração com hematoxilina de Mayer.

Um controle interno positivo para as reações foi fornecido pela coloração positiva detectada em células dérmicas, adjacentes à área lesional. Também foi observada a reação positiva para a coloração de TM, na epiderme e nas células endoteliais.

Análise das células para FXIIIa⁺, TM⁺ e CD68⁺ - Uma análise semiquantitativa dos três subconjuntos distintos de células dérmicas na lesão foi executada e classificada como (-) ausência de células positivas; (+) presença de poucas células positivas (uma a três células) vistas principalmente com a objetiva de alta ou média resolução; (++) células positivas presentes em focos no infiltrado inflamatório, compreendendo até 20% do infiltrado celular; (+++) diversas células positivas (até 50%) presentes no infiltrado inflamatório; e (++++) numerosas células positivas, representando a maior parte do infiltrado celular (mais de 50% das células). A hiperplasia de células FXIIIa⁺ ao redor da lesão em comparação com o número observado na derme distante não comprometida foi relatada como (P) presente ou (A) ausente.

A análise dos resultados foi executada por todas as autoras, sem que houvesse desacordo sobre a questão.

Análise estatística - A fim de comparar os resultados da análise semiquantitativa para células TM⁺, células FXIIIa⁺ e resultados (P) ou (A) (comparação de proporções), foi utilizada a análise da distribuição normal bilateral com correção de continuidade.

O teste exato de Fischer foi utilizado para avaliar a associação dos resultados semiquantitativos das células TM⁺ com os resultados semiquantitativos das células FXIIIa⁺; a associação desses com os tipos histológicos; e também a associação das células FXIIIa⁺ com o resultado (P).

O nível de significância foi estabelecido em 5%, ou seja, foi considerada a significância estatística quando p<0,05.

RESULTADOS

Dentrócitos dérmicos fator XIIIa⁺ foram raramente detectados entre as células inflamatórias presentes na área de lesão na maioria dos casos estudados. A análise semiquantitativa relacionada a essas células foi interpretada como (-) ou (+) em 86,4% dos casos e como (++) ou (+++) nos demais (p<0,001). Nenhum caso foi classificado como (++++), e não foram observadas células positivas em 15 casos (68,2%). Um caso foi considerado impróprio para avaliação, uma vez que a lesão não era representada após cortes sucessivos.

Células dérmicas trombomodulina⁺ foram detectadas em todas as amostras estudadas e representaram uma parte considerável do infiltrado celular no ponto da lesão. A análise semiquantitativa relacionada a essas células foi interpretada como (+++) ou (++++) em 73,9% dos casos e como (+) ou (++) nos restantes (p = 0,018). Nenhum caso foi considerado (-). Essas células foram vistas principalmente na periferia da lesão de granuloma anular (Figura 1 A e B). Algumas foram observadas isoladas entre fibras colágenas degeneradas, em especial nos casos em que elas não eram numerosas.

Os macrófagos CD68⁺ eram numerosos, foram detectados em todas as amostras estudadas e representaram a maior parte do infiltrado celular no ponto da lesão. A análise semiquantitativa relacionada a essas células foi interpretada como (++++) em todos os 19 casos estudados. As células encontravam-se difusamente distribuídas por toda a lesão ou dispostas em paliçada (Figura 2 A e B). Células gigantes multinucleadas positivas também foram observadas. Quatro amostras foram consideradas impróprias por não representar a lesão histologicamente após cortes sucessivos.

A uniformidade da semiquantificação de células CD68⁺ (++++ para todas as amostras) não permitiram uma análise estatística relacionada à associação desses resultados com aqueles obtidos para os demais anticorpos e com a classificação histológica (tipos I, II ou III) aplicada às amostras. A análise estatística da associação dos resultados em relação à semiquantificação de células TM⁺ e FXIIIa⁺ considerou os grupos de casos TM (+ e ++) versus (+++ e ++++) e os grupos de casos FXIIIa (- e +) versus (++ e +++) (Tabela 1). Houve uma tendência de associação entre a semiquantificação mais alta de células TM⁺ (casos +++ e ++++) e a semiquantificação mais baixa de células FXIIIa⁺ (casos - e +), mas nenhuma associação significativa foi observada entre esses dois marcadores (p = 0,17). Para a análise estatística da associação dos resultados relacionados aos tipos histológicos de granuloma anular e semiquantificação de células TM⁺, mais uma vez foram considerados os grupos de casos TM (+ e ++) versus (+++ e ++++) (Tabela 2). Nenhuma associação estatisticamente significativa foi observada entre os diversos tipos histológicos (II e III) e a quantidade de células TM⁺ (p = 0,13), apesar de haver uma tendência de associação entre o tipo histológico II e a semiquantificação mais alta de células TM⁺ (casos +++ e ++++). O pequeno número de casos tipo I, bem como o pequeno número de casos FXIIIa⁺ (++) ou (+++), não permitiu a análise estatística de sua associação. Deve ser destacado que as células TM⁺ foram semiquantificadas como ++, +++ e ++++ nas três amostras de tipo histológico I, respectivamente.

As células FXIIIa⁺ foram consideradas ausentes ou escassas na maior parte das amostras. No entanto, em 14/22 casos (63,6%) elas eram numerosas na derme papilar e/ou reticular ao redor e adjacente à lesão (Figura 3). Essas células estavam localizadas tanto entre as fibras colágenas como ao redor dos vasos. A hiperplasia de dendrócitos dérmicos foi considerada presente (P) em 63,6% dos casos, sem significância estatística (p = 0,26) quando comparada àquelas nas quais ela estava ausente (A). Além disso, não houve correlação estatística entre (P) ou (A) e a semiquantificação de células FXIIIa⁺ no ponto da lesão (p = 0,24) (Tabela 3).

DISCUSSÃO

Os dendrócitos dérmicos fator XIIIa⁺, as células dérmicas TM⁺ e os macrófagos CD68⁺ estão presentes na derme humana normal em pequena quantidade e localizados principalmente na derme papilar e ao redor dos vasos.^7,8,11,15 Esses tipos celulares imunofenotipicamente distintos, mas com morfologia semelhante na coloração de rotina, também estão presentes no infiltrado inflamatório que constitui o quadro histopatológico do granuloma anular com distribuição tissular distinta na lesão. Os macrófagos CD68⁺ predominam sobre as demais células estudadas. Eles são numerosos, distribuídos difusamente ou em paliçada. As células TM⁺ também se mostraram numerosas e foram consideradas (+++) ou (++++) na maioria dos casos. Essas células mostraram tendência particular para a disposição em paliçada, mesmo quando presentes focalmente e apenas em uma pequena porção do infiltrado de células inflamatórias. Sua quantidade não parece estar relacionada ao tipo histológico. As células fator XIIIa⁺ eram ausentes ou escassas. Só em 13,6% dos casos elas estavam presentes de modo difuso no foco da lesão e semiquantificadas como (++) ou (+++), mas não foi observado o arranjo em paliçada. Foi observada a hiperplasia de dendrócitos dérmicos FXIIIa⁺ no tecido dérmico periférico à lesão.

O estudo de Mullans & Helm¹⁶ foi a única referência encontrada relacionada à identificação imunofenotípica dos macrófagos no granuloma anular. Os autores relataram a presença de macrófagos CD68⁺, mas os anticorpos não reagiram com a maioria das células na lesão, o que difere dos achados deste estudo. Ainda que os anticorpos utilizados em ambos fossem os mesmos (DAKO, KP1), não há qualquer menção naquele estudo quanto a um procedimento de recuperação antigênica como o que foi aplicado neste (tampão citrato e microondas) que, segundo o parecer dos autores, aparentemente melhora o desempenho para aquele anticorpo específico.^17,18 Mullans & Helm¹⁶ também investigaram as células FXIIIa⁺, e alguns de seus achados foram semelhantes aos encontrados neste estudo, uma vez que eles relataram a presença de diversos dendrócitos dérmicos FXIIIa⁺ ao redor do infiltrado inflamatório da lesão. Headington⁷ e Rowden¹⁹ também mencionaram resumidamente a existência de hiperplasia de dendrócitos dérmicos no granuloma anular, e Sterry & Boehncke²⁰ apontaram que o aumento de células FXIIIa⁺ pode ocorrer dentro e fora das lesões de vários distúrbios inflamatórios da pele.

Por outro lado, células positivas coradas não foram observadas no foco da lesão em todos os casos estudados por Mullans & Helm¹⁶ No presente relatório, as células FXIIIa⁺ foram consideradas presentes em 13,6% dos casos. Pode-se argumentar que o tratamento prévio do tecido com tripsina, não mencionado no trabalho anterior, pode elevar a positividade para o anticorpo antiFXIIIa,^17,18 mas a duração da lesão também pode interferir com os resultados semiquantitativos, explicando as diferenças observadas entre as amostras em relação à quantidade de células observadas. Isso também se aplica aos resultados de anticorpos antiTM, a despeito de a maioria dos casos ser classificada como (+++) ou (++++). Quanto às células TM⁺, não foram encontrados outros relatos para a comparação de resultados. Uma relação entre a quantidade de células TM⁺ e a quantidade de células FXIIIa⁺ não pôde ser estabelecida, já que a presença de uma não parece interferir com a da outra. Entretanto, foi apontada uma "tendência de associação" entre quantidades maiores de células TM⁺ e quantidades menores de células FXIIIa⁺.

Os dendrócitos dérmicos fator XIIIa⁺ e as células TM⁺, cada um expressando moléculas com funções distintas no processo de hemostase, apresentaram distribuição quase oposta no granuloma anular, dentro e fora da lesão tissular. Os processos de coagulação e anticoagulação estão ligados aos eventos inflamatórios. As duas moléculas mencionadas também parecem exercer uma função nas reações inflamatórias. As células fator XIIIa⁺ estão envolvidas no mecanismo de reparo tissular, onde funcionam como moduladores da síntese de colágeno⁹ Ao mesmo tempo, a hiperplasia celular constitui uma resposta importante do tecido conjuntivo no processo de cura, como a proliferação de fibroblastos e células endoteliais. A hiperplasia de dendrócitos dérmicos fator XIIIa⁺ na periferia da lesão de granuloma anular pode indicar um período inicial ou precoce do processo de reparo tissular, já que tais células estariam diminuídas na fase de organização das fibras colágenas, que é subseqüente à etapa fibroproliferativa.²¹

A função e a regulação das moléculas de TM nos processos inflamatórios não são bastante conhecidos. As citocinas parecem causar sua diminuição, enquanto o dano vascular aumenta seus níveis circulatórios. A presença de numerosas células TM⁺ no infiltrado inflamatório do granuloma anular, principalmente após a consideração de que elas são escassas na derme normal, sugere sua participação na patogênese da lesão ou que os eventos inflamatórios que estão ocorrendo fazem com que a trombomodulina seja expressa por células que normalmente não o fariam. Poder-se-ia especular que a expressão mais alta de TM observada seria mediada pelas citocinas, mas esse argumento não pode ser sustentado já que existem pouquíssimos estudos relatando tanto o efeito modelador das citocinas na expressão de TM quanto o perfil dessas substâncias no granuloma anular. Seja qual for o caso, se houver moduladores diferentes para a expressão de TM no contexto da lesão tissular do granuloma anular, o balanço total seria para uma elevação.

A síntese de trombomodulina está fortemente ligada a eventos vasculares. O dano vascular é evitado pelo efeito antiinflamatório da proteína C, que é liberada após a formação do complexo trombina-TM¹² Da mesma forma, a TM tissular (como a expressa nas células dérmicas) pode ter uma função no processo inflamatório, limitando os danos secundários à inflamação.²² A ação anticoagulante e antiinflamatória da proteína C ativada pela TM^12,23 daria suporte a essa hipótese. Além disso, a expressão TM é potencializada em vários distúrbios inflamatórios.^11,22 A resposta inflamatória está por sua vez fortemente ligada ao processo de cura. Assim, podem ser levantadas duas suposições relacionadas. A primeira é a de que a TM das células dérmicas que formam o infiltrado celular no granuloma anular, por um efeito antiinflamatório, limitam o dano tissular dérmico. Isso pode ser apoiado pela tendência observada de associação entre o tipo histológico II (que apresenta menos necrobiose colágena) e a semiquantificação mais alta de células TM⁺. A segunda suposição é a de que o efeito antiinflamatório da TM não só limita o dano ao tecido dérmico, como também interfere ou modula o processo de cura da derme. Isso está de acordo com a tendência observada de associação entre a semiquantificação mais alta das células TM⁺ e a semiquantificação mais baixa das células FXIIIa⁺, com função nos processos iniciais de recuperação. Tais suposições teriam validade estatística com a análise de um número maior de casos, o que não foi possível até este momento.

CONCLUSÃO

A distribuição distinta de células FXIIIa⁺ e de células TM⁺ na histologia do granuloma anular pode ser um reflexo das funções diferentes, mas complementares que elas apresentam, como previamente sugerido:¹¹ enquanto as células que expressam a TM na área necrobiótica agiriam no processo evolutivo da lesão, os dendrócitos dérmicos FXIIIa⁺ na periferia estariam ligados à recuperação do tecido dérmico.

Recebido em 09.11.2001.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 05.12.2002.

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Trabalho realizado no Serviço de Anatomia Patológica do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas/Fundação Oswaldo Cruz - RJ

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Jun 2003

Histórico

• Recebido
  09 Nov 2001
• Aceito
  05 Dez 2002