Lacaziose (doença de Jorge Lobo): revisão e atualização

Lacaziosis (Jorge Lobo’s disease): review and update

ARTIGO DE REVISÃO

Lacaziose (doença de Jorge Lobo): revisão e atualização^*

Lacaziosis (Jorge Lobo’s disease): review and update

Arival Cardoso de Brito^I; Juarez Antonio Simões Quaresma^II

^IDoutor e livre-docente em Dermatologia da Universidade Federal do Pará (UFPA); professor do Programa de Pós-Graduação em Doenças Tropicais (Instituto de Medicina Tropical da UFPA); professor do Programa de Pós-Graduação em Biologia dos Agentes Infecciosos e Parasitários do Instituto de Ciências Biológicas da UFPA; chefe do Serviço de Dermatologia da UFPA – Belém (PA), Brasil

^IIDoutor em Patologia da Universidade de São Paulo (USP); professor do Programa de Pós-Graduação em Doenças Tropicais do Núcleo de Medicina Tropical da Universidade Federal do Pará (UFPA); professor do Programa de Pós-Graduação em Biologia dos Agentes Infecciosos e Parasitários do Instituto de Ciências Biológicas da UFPA – Belém (PA), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Lacaziose ou doença de Jorge Lobo é micose crônica, granulomatosa, causada por implantação traumática do fungo Lacazia loboi – patógeno não cultivável até o presente – nos tecidos cutâneo e subcutâneo, manifestando-se clinicamente por lesões nodulares queloidianas predominantes, envolvendo sobretudo pavilhões auriculares, face, membros superiores e inferiores, e não comprometendo as mucosas.

A maioria dos casos humanos está registrada em países da América do Sul. Entretanto, a enfermidade apresenta aspectos epidemiológicos destacados, como o aparecimento em tribo Caiabi, no Brasil Central e em mamíferos não humanos, golfinhos de duas espécies (Tursiops truncatus e Sotalia guianensis) capturados na costa da Flórida (EUA), na foz do rio Suriname, na costa de Santa Catarina (Brasil), no golfo de Gasconha (baía de Biscaia-Europa), com manifestações cutâneas e achados histopatológicos muito similares às encontradas no homem.

O artigo objetiva abordar características do fungo e sua taxonomia, e aspectos históricos, ecoepidemiológicos, clínicos, imuno-histoquímicos, histopatológicos, ultra-estruturais e terapêuticos.

Palavras-chave: Doença granulomatosa crônica; Micoses; Quelóide

ABSTRACT

Lacaziosis, also known as Jorge Lobo’s disease, lobomycosis and keloidal blastomycosis, is a chronic cutaneous and subcutaneous fungal granulomatous disease, caused by Lacazia loboi – an uncultivated fungal pathogen – characterized by the development of nodular keloidal lesions, particularly on the pinnae, face, upper and lower limbs, and with no involvement of mucous membranes.

Most cases in humans were reported in South America, including the Caiabi Indians, in Central Brazil. The disease was described in non-human mammals, such as two species of dolphins (Tursiops truncatus and Sotalia guianensis) inhabiting the coasts of Florida (USA), South America (Suriname River estuary, Santa Catarina-Brazil coast) and Gulf of Gascony (Biscaya Bay, in Europe). The histopathological findings in dolphins were very similar to those observed in humans.

The aspects related to the history, etiology, epidemiology and ecology, clinical manifestations, differential diagnosis, immunohistochemistry, pathology, ultrastructural, laboratory diagnosis and therapy of lacaziosis, are presented.

Keywords: Granulomatous disease, chronic; Keloid; Mycosis

INTRODUÇÃO

Lacaziose ou doença de Jorge Lobo é infecção fúngica profunda, crônica, granulomatosa, causada pela implantação traumática do fungo Lacazia loboi (ou Paracoccidioides loboi et Loboa loboi) nos tecidos cutâneo e subcutâneo, com aparecimento de lesões nodulares isoladas e coalescentes, em geral de aspecto queloidiano, localizadas principalmente no pavilhão auricular e nos membros dos pacientes, não havendo registro de lesões mucosas.

Freqüente nas Américas do Sul e Central, estendendo-se da Bolívia ao México (Yucatán), predominando em países da região amazônica, sendo exceções os casos da Europa, Estados Unidos e Canadá.

A enfermidade tem ampla sinonímia: doença ou micose de Jorge Lobo, blastomicose queloidiana, blastomicose tipo Jorge Lobo, granulomatose blastomicóide, blastomicose amazônica, miraip ou piraip (o que arde, em tupi), lepra-dos-caiabi, falsa-lepra e, recentemente, lacaziose.

ASPECTOS HISTÓRICOS

Em 1931, em Recife (PE), Brasil, o dermatologista Jorge Lobo¹ descreveu o primeiro caso da micose, publicando-o na Revista Médica de Pernambuco sob o título "Um caso de blastomicose, produzido por uma espécie nova, encontrada em Recife". O paciente do sexo masculino (JB.) de 52 anos exercia atividades extrativistas nos seringais da Amazônia e apresentava havia cerca de 19 anos nódulos coalescentes, nas regiões lombossacral e glútea. Os exames direto e anatomopatológico evidenciaram corpúsculos parasitários, similares ao Paracoccidioides brasiliensis, sendo encaminhados ao Instituto Oswaldo Cruz, e internado o paciente no Hospital Carlos Chagas, no Rio de Janeiro (RJ), para novos exames.²

Após essa original descrição de Jorge Lobo¹ outros casos foram registrados. Os 34 primeiros, por ordem de aparecimento: Amadeu Fialho (1938),³ em homem procedente da Amazônia, com nódulos auriculares, evoluindo há 12 anos; Rocha, Drolhe & Rutowitsch (1942);⁴ Fonseca Filho (1943);^5,6 Livino Pinheiro (1948);⁷ Cerruti & Zamith (1949);⁸ Azevedo (1949),⁹ dois casos; Nery-Guimarães & Macedo (1950);¹⁰ Carneiro (1952);¹⁰ Trejos e Romero (1953, Costa Rica),¹¹ primeiro caso fora do Brasil; Leite (1954),¹² três casos; Lacaz, Sterman, Monteiro & Pinto (1955);¹³ Herrera (1955),¹⁴ primeiro caso do Panamá; Silva & Azevedo (1956);¹⁵ Azulay, Miranda, Azulay (1957);¹⁶ Campo-Aasen (1958),¹⁷ dois casos, os primeiros da Venezuela; Pelayo Correa (1958);¹⁸ Francisco Fialho (1958),¹⁹ dois casos; Fontan (1960),²⁰ primeiro caso da Guiana Francesa; Teixeira (1961),²¹ dois casos; Moraes (1962),²² seis casos em Manaus (AM); Moraes & Oliveira (1962),²³ dois casos no Amazonas, totalizando nove casos no estado. Outros registros serão abordados na epidemiologia.

Marco na história natural da doença é o registro em não humanos, pela primeira vez, em 1971, na costa da Flórida, por Migaki et al.,²⁴ em golfinhos (Tursiops truncatus, Montagu, 1821) com lesões nódulo-ulceradas.

ETIOLOGIA

Denomina-se atualmente Lacazia loboi²⁵ o agente etiológico da lacaziose. O parasito recebeu vários nomes: Glenosporella loboi,^5,6 Blastomyces brasiliensis,^26,27 Glenosporopsis amazonica,²⁸ Blastomyces loboi,^26,27 Loboa loboi,²⁹ Paracoccidioides loboi (Fonseca Filho & Arêa Leão, 1940)^30-32 e Lobomyces loboi.^33,34

Em 1999 Taborda, Taborda & McGinnis²⁵ propuseram colocar o fungoemnovo gênero, Lacazia, criando a espécie Lacazia loboi, adotada neste trabalho.

Os estudos de biologia molecular procedidos por Herr et al.,³⁵ com a análise filogenética de Lacazia loboi – utilizando a amplificação da subunidade 18S do DNA ribossomal (SSU rDNA) e 600 p.b. do gene da quitina sintetase-2 (CHS-2) do DNA genômico das células leveduriformes –, colocam esse agente entre os patógenos fúngicos dimórficos sistêmicos, na ordem Onygenales, em que estão Blastomyces dermatitidis, Chrysosporium parvum e Histoplasma capsulatum – tanto a variável capsulatum como a duboisii. Os autores ressaltam que a nova espécie L. loboi e o fungo P. brasiliensis apresentam, entre suas características individuais, algumas comuns.

À microscopia L. loboi é globóide, com espessas paredes de duplo contorno, refringentes, medindo 5 a 6 x 12 a 14µm e reproduzindo por gemulação simples. São freqüentes aspectos em rosário ou catenulados, em cadeias ramificadas ou não, de três, cinco, oito ou mais células, e formas em halteres, unidas por túbulo conector. Abundância de fungos nos exames a fresco e nas preparações histológicas. L.loboi pode ser realçado pelos métodos do ácido periódico de Schiff (PAS) e prata-metenamina (Grocott-Gomori).

Taborda et al.³⁶ com a técnica de Fontana- Masson identificaram melanina constitutiva na parede de L.loboi, não observando o pigmento em P. brasiliensis e ascomicetos filogeneticamente relacionados da família Onygenaceae.

Estudos por microscopia eletrônica foram efetuados por Furtado et al.,³⁷ Abreu et al.,³⁸ Woodard,³⁹ em golfinho T. truncatus, Grimaud et al.,²⁶ Bhawan et al.,⁴⁰ Sesso e Baruzzi,⁴¹ Sesso et al.,⁴² Brito et al.,⁴³ Diniz et al.⁴⁴ Análises ultra-estruturais revelaram membrana celular espessa, trilaminar e parasitos não seccionados, com superfície serreada.³⁸ Sesso & Baruzzi,^41,42 observaram macrófagos repletos de parasitos em cujo citoplasma havia mitocôndrias, ribossomas, retículo endoplasmático granular e vacúolos. Citados "formas ïnvolutivas" vazias, parasitos fagocitados com parede espessada e projeções lameliformes radiadas, e fragmentos da cápsula parasitária em vacúolos dos macrófagos.

L. loboi é patógeno não cultivado até o momento. Tem sido inoculado material em diferentes animais, membrana cório-alantóide de ovos embrionados de galinha e no próprio homem.

A inoculação em camundongos – via cutânea, peritoneal, nasal e testicular – e em outros animais, efetuada por Campo-Assen,¹⁷ foi negativa.

Inoculação em voluntário humano por Borelli⁴⁵ causou lesão nodular após quatro anos. Nery- Guimarães⁴⁶ obteve nódulo em testículo de hamster. Azulay et al.^47-50 praticaram inóculo no homem e em animais de laboratório, sem êxito.

Leite,⁵¹ em monografia, relata auto-inoculação via intradérmica, por patologista, para estudo clínicoevolutivo da doença e obtenção de material para culturas e experimentos em animais. Após 19 meses surgiu lesão papulonodular que, acompanhada durante 22 anos, apresentou involução, atribuída ao uso prolongado de cloridrato de prazosina.

Sampaio e Dias⁵² inocularam na bolsa jugal de 22 hamsters (M. auratus), produzindo nódulos com resposta histiociticogigantocitária e numerosos fungos, também em tatu (E. sexcinctus),⁵³ em quelônios, ⁵⁴ e tentativas de cultura do patógeno,⁵⁵ sem sucesso. Experimentações em animais de laboratório foram também efetuadas por Opromolla et al.^56,57 e Madeira et al.⁵⁸

EPIDEMIOLOGIA

A lacaziose tem distribuição geográfica quase exclusiva na zona intertropical, com exceções dos casos de Symmers,⁵⁹ Burns et al.,⁶⁰ e Elsayed et al.⁶¹ Na Amazônia brasileira e em países limítrofes há características geidrográficas e climatológicas favorecedoras da micose, que Borelli⁶² denominou reservária, representadas por floresta tropical, clima equatorial quente, ú mido, temperatura entre 19°C e 34°C – média anual de 24°C –, opulência hidrográfica e pluviosidade entre 1.000 e 2.500mm/ano.

A doença atinge qualquer grupo populacional humano, com prevalência no gênero masculino. As mulheres são pouco atingidas talvez por desenvolver atividades domiciliares e sofrer menos exposição a fatores de risco. A exceção é observada na tribo Caiabi, em que o gênero feminino representa 32%.^26,27,63-66 A faixa etária mais atingida é a de 20 a 40 anos de idade, apesar de o diagnóstico da doença ter sido estabelecido muitas vezes em pacientes acima de 50 anos. Há relatos de ocorrência em indígena caiabi de cinco anos de idade, por Machado⁶⁷ e Niemel,⁶⁸ e em paciente com 83 anos, por Brun.⁶⁹ Cerca de 90% dos casos incidem em pessoas com atividades na floresta (seringueiros, agricultores, garimpeiros, caçadores, mateiros).

Não há como estabelecer o número exato de portadores da enfermidade, que não é de notificação compulsória. Existe a possibilidade de os doentes procurarem diferentes serviços médicos, contribuindo para dados estatísticos incorretos, posto que computados mais de uma vez.

Além dos referidos, optamos por citar os registros da doença conforme constam em publicações no Brasil e no exterior. Almeida & Lacaz;^30-32 Silva;⁷⁰ Betancourt Osório & Correa Galindo;⁷¹ Reyes et al.; ⁷² Pelayo Correa;¹⁸ Silva;⁷³ Convit & Escuder;⁷⁴ Silva et al.;⁷⁵ Silverie et al.;⁷⁶ Michalany & Lagonegro;⁷⁷ Destombes & Ravisse;⁷⁸ Wiersema & Niemel;⁷⁹ Battistini et al.;⁸⁰ Silva;⁸¹ Barbosa & Doles;⁸² Robledo Villegas;⁸³ Peña;⁸⁴ Leite;⁸⁵ Londoño;⁸⁶ Pradinaud et al.;^87,88 Dias et al.;⁸⁹ Loureiro et al.;⁹⁰ Rivas;⁹¹ Dujeu et al.;⁹² Moriya et al.;⁹³ Vargas Montiel;⁹⁴ Pecher;⁹⁵ Bhawan et al.;⁴⁰ Roche et al.;⁹⁶ Jaramillo et al.;⁹⁷ Azulay et al.;⁹⁸ Zavala-Velásquez & Perez⁹⁹ (México, caso ú nico); Tapia et al.;¹⁰⁰ Talhari et al.;¹⁰¹ Talhari et al.;¹⁰² Rose & Hay;¹⁰³ Recacoechea & Vargas;¹⁰⁴ Mogollon;¹⁰⁵ Symmers;⁵⁹ Pradinaud;¹⁰⁶ Talhari et al.;¹⁰⁷ Avila Mayor et al.;¹⁰⁸ Arrese Estrada et al.;¹⁰⁹ Rodríguez Toro;¹¹⁰ Fuchs et al.;¹¹¹ Cáceres & Rodríguez Toro;¹¹² Rodríguez Toro;¹¹³ Nalovic & Pradinaud;¹¹⁴ Opromolla et al.;¹¹⁵ Burns et al.;⁶⁰ Elsayed et al.⁶¹ (o primeiro caso no Canadá, em mulher, 2004).

Na história da lacaziose são relevantes as pesquisas na tribo Caiabi, por Souza;^26,64,65 Pereira Filho;^26,65 Nery-Guimarães;²⁶ Machado;⁶⁷ Baruzzi et al.^26,63-66

"Em 1966 Machado et al. ⁶⁷ relataram 12 casos entre os Caiabis ressaltando o fato de existirem à é poca, apenas 34 casos registrados. Baruzzi et al. ⁶³ assinalaram 38 casos, sendo 29 brasileiros. Vinte e dois novos casos na tribo Caiabi foram apresentados por Baruzzi et al. ,⁶⁵ elevando para 50 doentes, sendo 34 homens (68%) e 16 mulheres (32%)". Os indígenas foram transferidos para o Parque Indígena do Xingu (PIX) entre 1950 e 1970, e nenhum apresentou a micose na nova localidade.^26,63-66

Destaca-se o caso de Symmers,⁵⁹ único registro descrito na Europa até o momento, pois houve possível inoculação do parasito em humano. A micose manifestou-se por nódulos no dorso da mão, associados a linfonodopatia epitroclear, três meses após traumatismo com animal portando lesões nódulo-ulceradas, capturado na baía de Biscaia. O histopatológico das lesões do paciente e do golfinho demonstrou parasitos com morfologia idêntica aos da lacaziose.

Quanto à casuística há um número crescente de casos nas publicações.

Em 1962 Moraes & Oliveira²³ mostravam casuística mundial de 31 casos; Lobo,¹¹⁶ 34 casos; Azulay et al.,^48-50 75 casos até 1968, com 46 no Brasil; Silva,¹¹⁷ 98 casos de J. Lobo, dos quais 77 eram do Brasil. Estatística de 125 casos, sendo 78 brasileiros, foi relatada por Nazaré.¹¹⁸ De acordo com Pradinaud,⁶⁸ até maio de 1976 havia 163 casos. Rodriguez Toro¹¹⁰ relata 25 doentes na Colômbia, 135 no Brasil e o total de 235 na América Latina. Esse autor assinala na Colômbia prevalência de 8,5% na tribo amorua, e o total de 304 casos, sendo 175 brasileiros. Silva & Neves¹¹⁹ citam 252 no Brasil e 385 casos no mundo. Segundo Pradinaud & Talhari¹²⁰ em 1996 a estatística mundial era de 418 doentes, mantida inalterada até 1998, com 255 assinalados no Brasil.¹²¹

Novos registros por Opromolla et al.,¹¹⁵ que em 1999 estudaram 40 casos no Estado do Acre (BR), totalizavam 295 doentes no Brasil. De acordo com Lacaz et al.,²⁷ a casuística da doença até 2000 foi de 465 casos, com 295 casos brasileiros (61 em meio aos Caiabi).

No Serviço de Dermatologia da UFPA (SDUFPA), de 1955 a 2005, foram registrados 109 pacientes de lacaziose, comprovados por histopatológico e/ou micológico, e 23 casos novos de 1996 a 2005. A atualização estatística no Brasil e no mundo está no quadro 1.

Lacaziose em não humanos

A doença foi identificada em golfinhos com lesões nodulares, úlcero-crostosas nas regiões cefálica e dorsocaudal, e é uma das excepcionais infecções fúngicas de acometimento humano e não humano. Nos oito relatos da doença em cetáceos há sete deles em T.truncatus e apenas uma vez na espécie S. guianensis, por Van Beneden, em 1862.

Migaki et al.,²⁴ em 1971, descreveram pela primeira vez a doença em golfinho T. truncatus, procedente de Sarasota, costa da Florida. Caldwell et al.¹²² discutem alguns aspectos desse caso. Woodard³⁹ observou lesões em golfinho apreendido em Marineland (EUA) e analisou o material por microscopia ó ptica e eletrônica. Identificados nódulos por De Vries & Laarman¹²³ em S. guianensis capturado no estuário do rio Suriname. Lesões em T. truncatus na ilha de San Marco (Flórida), em 1974, relatadas por Poelma et al.¹²⁴ Em Vero Beach (Flórida) Caldwell et al.,¹²² em 1975, observaram T. truncatus com lesões dorsais. Symmers,⁵⁹ em 1983, relatou o primeiro golfinho T. truncatus encontrado na Europa. Em Fort Lauderdale (Flórida), Bossart,¹²⁵ em 1984, observou T. truncatus com lesões nódulo-ulceradas. Simões Lopes et al.¹²⁶ registraram, em 1993, a enfermidade em T. truncatus pela primeira vez no Brasil, na costa de Santa Catarina.

Em 1999 Miller & Owens,¹²⁷ ao estudarem doença sistêmica em primatas Aotus sp, no Peru, observaram infecção por fungo leveduriforme ainda não classificado, com período de incubação de meses a anos, sintomatologia inespecífica, evolução lenta, cujas culturas foram negativas. O estudo de órgãos do primata por microscopia óptica e eletrônica revelou células leveduriformes em macrófagos, livres no tecido e grande similaridade com L. loboi. Esse achado inusitado é mais um desafio ao estudo da lacaziose.

PATOGENIA

Diante de doença cujo agente etiológico não foi cultivado em laboratório, e não tendo experimentos em animais mostrado resultados consistentes, compreende-se que sua patogenia ainda é obscura. É provável que o microorganismo se mantenha viável em vegetais, solo e água, tendo em vista a infecção no homem e em outros mamíferos.

Admite-se que a implantação traumática do fungo na pele seja a via pela qual o homem adquire a infecção.

O período de incubação não está bem-estabelecido, havendo evidências clínicas e laboratoriais de que ocorra entre um e dois anos.^{26,45,47-51,64-66} Há relatos de três meses, caso de Symmers,⁵⁹ e outro de sete anos, no paciente de Burns.⁶⁰ Este último registro sugere ser a água um hábitat do fungo.

"Especula-se a possibilidade de lacaziose infecção sem manifestações clinicas, similarmente ao que ocorre com a forma de paracoccidioidomicose infecção, mas com o diferencial de que nesta última há o recurso da diagnose pela reação intradérmica de paracoccidioidina positiva".

Mecanismos propostos para lesões disseminadas: contigüidade, via linfática (quando se trata de comprometimento de membros inferiores) e autoinoculação. ^{110,112,113,128}

Ausência de transmissão inter-humana mesmo em situações de longo convívio ^63,64,115 e em membros da mesma família.89

ASPECTOS HISTOPATOLÓGICOS

Os cortes histológicos de biópsias de lacaziose são corados de rotina pela hematoxilina-eosina (HE), eficaz para o diagnóstico. Técnicas histoquímicas são empregadas para demonstração de peculiaridades do parasito, composição do granuloma, do conjuntivo e outras estruturas teciduais, utilizando ácido periódico de Schiff (PAS), Gridley para fungos, prata-metenamina (PM), tricrômico de Gomori.

A epiderme apresenta aspecto normal, atrófico, hiperplásico ou ulcerado, tanto na mesma como em diferentes lesões. Hiperplasia irregular, às vezes pseudo- epiteliomatosa, é comum nas lesões vegetante-verrucosas e em bordas de úlceras. No estrato córneo observa-se, por mecanismo de eliminação transepidérmica, presença de L. loboi entre as escamas e escamocrostas traduzida por pontos negros na pele que recobre as lesões do tipo exúlcero-crostoso, como as de aspecto liso (Figura 1). Esse achado histopatológico tem sido registrado na cromoblastomicose^129-131 e em lesões hiperceratósicas/verrucosas na lacaziose.^121,132-134

As alterações dérmicas são patognomônicas da doença, sem dificuldade para o diagnóstico.^3,12,133,135 Uma faixa clara (Grenz), de espessura variável separa a epiderme do infiltrado; outras vezes, a reação produtiva contata a epiderme. O infiltrado inflamatório é granulomatoso, nodular e difuso, constituído por macrófagos e numerosas células multinucleadas, tipo Langhans e de corpo estranho, repletas de parasitos. ¹³³ A reação exsudativa, não freqüente, é representada por agregados pontuais de linfócitos e plasmócitos entre as células fagocitárias ou em posição perivascular. Neutrófilos, quando presentes, ocupam a derme superior nas lesões ulceradas. Necrose quase sempre ausente nas preparações. Opromolla et al.,¹³⁴ utilizando a proteína S-100, demonstraram integridade das estruturas nervosas nos granulomas.¹³⁴ O estroma é fibroplásico, mais bem evidenciado pelo tricrômico de Gomori (Figura 2).

A micromorfologia do parasito está descrita em etiologia.

A reprodução é por gemulação simples e também por brotamento em dois ou mais pontos distintos da cápsula (Figuras 3A e 3B).

Nota-se importante número de parasitos anucleados, com aspecto de "cápsulas" vazias em macrófagos, gigantócitos e no tecido. Há relato de pseudohifas entre os aspectos morfológicos não habituais.⁸⁹ Agregados nodulares de macrófagos com abundante citoplasma espumoso, similares às células de Gaucher, isolados ou contíguos ao infiltrado granulomatoso, são registrados em diversos estudos.^{3,113,135,136}

Estudos de macrófagos utilizando Sudan III identificaram lipídios nas células do infiltrado inflamatório ³ e nos fungos.⁷² O Sudan negro confirmou presença de lipídios nos parasitos, mas não nos granulomas. ¹³⁴

Na lacaziose e em outras doenças granulomatosas, corpos asteróides são encontrados em células multinucleadas tipo Langhans e de corpo estranho. ^{77,78,137-139} (Figura 4)

Sampaio et al.¹⁴⁰ utilizaram azul tripan contrastado pelo Van Gieson.

A associação do diacetato de fluoresceína ao brometo de etídeo (DF-BE) constitui, segundo os autores, o melhor método para determinar a viabilidade do L. loboi (de 20% a 50%), considerando inviáveis parasitos com aspecto de cápsulas vazias.¹⁴¹ Análise de biópsias cutâneas e de suspensões fúngicas coradas pela PM é conclusiva quanto à viabilidade do fungo e precisão da coloração do patógeno em suspensão, pelo método DF-BE.¹⁴²

A maioria das biópsias não costuma incluir o tecido subcutâneo – exceto nos casos em que a remoção da lesão tem fins terapêuticos e é necessária cautela para conclusão quanto ao grau de comprometimento daquele tecido. Quando a hipoderme está representada, o infiltrado ocupa níveis variáveis do subcutâneo.^22,23,134 Moraes²² e Opromolla¹³⁴ observaram casos de lesões no pavilhão auricular sem comprometimento da cartilagem. Caso insólito foi registrado por Leite,¹² em que o infiltrado se estendeu da derme até o músculo subjacente, dissociando as fibras musculares.

ASPECTOS IMUNO-HISTOQUÍMICOS

São poucos os trabalhos na literatura que caracterizam o padrão de resposta imune tecidual nas lesões e sua relação com a resposta citocínica.¹⁴³ A análise imuno-histoquímica das lesões cutâneas em 25 casos de lacaziose do SD-UFPA revelou positividade para CD68, um marcador de atividade de macrófagos, bem como intensa marcação para TGF-β, citocina com forte efeito supressor de macrófagos, inibindo a expressão do óxido nítrico e IFN-γ, além de induzir fibrogênese e apoptose em algumas linhagens celulares. O padrão de imunomarcação para macrófagos mostrou positividade coincidente com o infiltrado inflamatório granulomatoso ao longo de toda a lesão. Não houve heterogeneidade quanto à intensidade de imunomarcação na extensão da lesão e entre os diversos espécimes examinados. A marcação para TGF-β foi observada em áreas focais do infiltrado inflamatório, não mostrando igualmente heterogeneidade no padrão geral de intensidade de imunomarcação na lesão entre os casos estudados.

Não há estudos que correlacionem a resposta imune da lacaziose a lócus HLA específico, o que reforça a importância da ecologia do fungo e sua relação com a resposta imune in situ nas lesões do hospedeiro. ¹⁴⁴ Na lacaziose, Pecher¹⁴⁵ sugere haver imunodeficiência celular à infecção, apesar da ocorrência de lesões predominantemente constituídas por macrófagos e células gigantes que fagocitam grande quantidade de fungos. Não há relatos de agravamento ou disseminação de lesões em casos associados à imunodeficiência celular grave nem evolução diferenciada das lesões,¹⁴⁶ como ficou demonstrado em paciente HIV/Aids. Apesar desse aspecto histológico que em parte demonstra efetividade de resposta imune mediada por macrófagos, a análise da intensidade de imunomarcação para CD68 mostrou reatividade menor que a esperada em virtude da grande quantidade de células de linhagem macrofágica que compõem a lesão, o que pode traduzir menor atividade metabólica nessas células, uma vez que o CD68 é proteína transmembrana de 110kDa localizada principalmente nos lisossomas de macrófagos. Associada a esse quadro de fraca imunomarcação de macrófagos, há intensa reatividade para TGF-β nas lesões. A atividade imunossupressora do TGF-β tem sido descrita em diversos modelos de doenças infecciosas.¹⁴⁷ Sua capacidade de induzir apoptose de células imunes, bem como de inibir a resposta celular imune, tem associado o TGF-β como marcador determinante de susceptibilidade a infecções crônicas e agudas, como ocorre na hanseníase,¹⁴⁸ em hepatites crônicas e febre amarela.^149,150 Sua intensa imunomarcação observada na lacaziose pode em parte explicar a fraca reatividade para o CD68, pois o TGF-β tem a capacidade de inibir fortemente a atividade de macrófagos, diminuindo sua eficácia microbicida. A ocorrência de extensas áreas colágenas na micose é coerente com a capacidade que tem o TGF-β de induzir fibrose em determinadas doenças infecciosas crônicas, como a hepatite C. A riqueza de faixas colágenas associada à fraca imunomarcação para CD68 em macrófagos tem apontado para efeito concomitante do TGF-β, inibindo macrófagos e induzindo fibrose, e que pode ser responsável pelo aspecto queloidiano que freqüentemente adquirem as lesões.

Finalmente, a ausência de granulomas bem-formados suporta a hipótese de que o TGF-β tem papel fundamental na etiopatogênese da infecção pelo L. loboi, seja inibindo a resposta imune celular, principalmente a mediada por macrófagos, seja induzindo fibrose.

ASPECTOS CLÍNICOS

A expressão clínica da enfermidade não é monomorfa, sendo mais comum o polimorfismo lesional, especialmente em casos crônicos: máculas discrômicas, pápulas, nódulos, gomas, placas nodulares,verruciformes, cicatrizes e úlceras, com predominância de nódulos de aspecto queloidiano. Machado¹⁵¹ ressaltou esse polimorfismo nos índios caiabis, detectando aspectos desde maculares até verruciformes, propondo dois grupos polares: hiperérgico (máculas e gomas) e hipoérgico (queloidiforme).

Com base na morfologia lesional foram propostas classificações clínicas: infiltrativa, queloidiforme, gomosa, ulcerada e verruciforme por Silva,¹¹⁷ Silva & Brito,¹⁵² e Brito.^153-155 Segundo Baruzzi et al.⁶⁵ e Lacaz et al.,²⁶ para facilitar a abordagem cirúrgica, lesões foram classificadas quanto à distribuição:1) formas isoladas ou localizadas e 2) formas disseminadas.

As lesões comprometem qualquer sítio anatômico, não sendo visualizadas nas mucosas. Uma de suas características é serem imperceptíveis no início do processo, dificultando o diagnóstico e, após meses/anos, evoluírem para pápulas, placas, nódulos, verruciformes, e lesões satélites, por contigüidade. Nódulos e placas são recobertos por pele íntegra, de cor eritemato-pardacenta, vinhosa, lisa, brilhante, com telangiectasias (Figuras 5-8).

Os membros inferiores são a localização preferencial. A casuística do SD-UFPA não é diferente, com acometimento dessas extremidades em 43 (39,5%) casos. Nessas regiões há freqüentes lesões polimórficas e algumas exulceradas com escamocrostas. A maior incidência nas extremidades justifica-se pelo fato de ficarem mais expostas às injúrias. Lesões verrucosas plantares são incomuns.¹⁰⁶ O segundo local mais comprometido compõe-se dos pavilhões auriculares, com infiltração difusa, nódulos isolados e coalescentes, telangiectasias, podendo ulcerar e causar deformidade da região, representando 26 (23,8%) dos pacientes do SD-UFPA.

Leite¹⁵⁶ relata doentes com 28 anos de evolução e lesões restritas a esse sítio anatômico, sem atingir a face. Outros pacientes, com pouco tempo de doença, desenvolvem lesões satélites ou a distância. Especulase sobre o hábito de as pessoas transportarem cargas nos ombros, fator traumático favorecedor da inoculação do fungo.²²

Nos índios do PIX foram observados todos os tipos lesionais, mais freqüentes nas pernas, coxas e regiões glúteas. Nas áreas cicatriciais foram identificados parasitos à microscopia, apesar do aspecto morfológico involutivo.²⁶

O estado geral do paciente é bom, e os sintomas locais são de distensão, prurido e sensação dolorosa à palpação.

Não há registro de invasão da mucosa, mesmo quando a lesão é no lábio,⁹⁰ nem foi detectada regressão espontânea de lesões maculares nos pacientes do SD-UFPA, ao contrário do que referiu Machado¹⁵⁷ em seus doentes. Ausência de relato de lesão no couro cabeludo é detalhe anotado por Pradinaud.¹⁰⁶ Comprometimento de órgão interno é citado por Rodriguez Toro¹¹³ e Pradinaud¹²¹ como o primeiro caso da Costa Rica, em homem com lesões na perna esquerda há mais de 47 anos, associadas a linfangite e tumoração testícular. A histopatologia da peça cirúrgica da orquidectomia mostrou granuloma com abundantes L. loboi, evidenciando possibilidade da via hematogênica na disseminação da doença.

Comprometimento de linfonodos parece não ser comum, ou não tem sido bem investigado, considerando os poucos relatos na literatura: Brito et al.,⁴³ Silverie et al.,⁷⁶ Baruzzi et al.,⁶³ Destombes et al.,⁷⁸ Dias et al.,⁸⁹ Wiersema,¹³⁵ Leite et al.,¹⁵⁶ Azulay⁹⁸ e Opromolla et al.¹⁵⁸

DIAGNOSE DIFERENCIAL

As características clínicas da lacaziose permitem o diagnóstico da doença, mesmo ao não especialista. Há entidades clínicas que se expressam com igual morfologia – daí a diagnose diferencial com: hanseníase (todas as formas); leishmaniose tegumentar, em especial a forma cutânea difusa anérgica; paracoccidioidomicose; cromoblastomicose; feohifomicose; esporotricose; tuberculose cutânea; pioderma blastomicose-like; micetomas; histoplasmose; sarcoma de Kaposi; sarcoidose; histiocitoses não- Langerhans; melanoma; câncer de pele não-melanoma; dermatofibrossarcoma; neoplasias benignas de expressão nodular e metástases cutâneas.

COMPLICAÇÕES

Ulceração está quase sempre presente, como conseqüência de traumatismo, associada à infecção bacteriana.

Em dois caiabis com lacaziose há cerca de 40 anos, Baruzzi et al.¹⁵⁹ diagnosticaram carcinoma espinocelular (CEC) sobre lesão preexistente. Um deles após a cirurgia e recidiva foi a óbito com metástase pulmonar. O outro, com CEC na perna esquerda sofreu amputação após recidiva do tumor. Rodrigues Toro¹¹⁰ registrou indígena colombiano com CEC após dois anos de evolução da micose, sem recidiva póscirúrgica.

CO-INFECÇÕES

Na evolução da lacaziose podem surgir coinfecções registradas na literatura médica, em que se incluem: hanseníase tuberculóide,¹⁶⁰ cromoblastomicose, ²⁶ paracoccidioidomicose,¹⁶¹ dermatofitose,¹¹⁰ tinea imbricata¹⁶² tuberculose ganglionar.^26,27 Recentemente Xavier et al.¹⁴⁶ relataram o primeiro caso na literatura de co-infecção HIV-lacaziose em paciente com lesões disseminadas, sem outros sinais de infecções oportunísticas classicamente associadas à Aids.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

É realizado através dos exames micológico direto e histopatológico.

A pesquisa direta é feita em material obtido de lesões cutâneas por escarificação, raspagem, curetagem ou uso da fita gomada.¹⁶³ L. loboi é observado em grande número com a micromorfologia descrita em etiologia (Figura 9).

TERAPÊUTICA

A cirurgia representa, até o momento, a melhor conduta terapêutica, principalmente em lesões isoladas, circunscritas, na fase inicial.^{26,27,106,121,164,165} O emprego da criocirurgia é também relatado com bons resultados. ^112,113

Drogas utilizadas com sucesso em micoses profundas mostraram resultados insatisfatórios na lacaziose^68,120,121: sulfadimetoxina,⁷² anfotericina B,⁸⁶ sulfametoxazol-trimetoprim,¹²¹ 5-fluorocitosina.¹²⁰ A clofazimina foi usada pela primeira vez por Silva¹⁶⁶ em três doentes, com melhora das lesões. Baruzzi et al.^26,64-66 empregaram clofazimina em 12 índios caiabis, com recidiva. O cetoconazol foi pouco eficaz em tentativas terapêuticas.^{26,27,104,167,168} Associação de clofazimina e itraconazol durante um ano promoveu remissão clínica e histopatológica, segundo Fisher et al.¹⁶⁹

Bustamante¹⁷⁰ utilizou posaconazol durante 75 semanas em lacaziose com redução da lesão.

Recidivas são freqüentes, mesmo com tratamento cirúrgico, possivelmente por ressecção insuficiente. Moraes^22,23 refere recidiva em lesões auriculares pela extensão do infiltrado granulomatoso até a cartilagem, embora sem a invadir, sugerindo a retirada de todo ou de parte do pavilhão atingido, a fim de impedir novo processo patológico.

A dificuldade terapêutica da micose reside nas formas disseminadas, ainda sem fármaco eficaz que, além da eficiência, apresente mínimos efeitos colaterais e baixo custo, salientando-se este último aspecto, já que a enfermidade prevalece nas camadas pobres da população.

Aprovado pelo Conselho editorial para publicação em 20.07.2007

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Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Pará (UFPA) – Belém (PA), Brasil

Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Abr 2008
• Data do Fascículo
  Out 2007